DE3031161C2 - - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft den Gegenstand der Patent ansprüche, darunter das (20S)-3α-[(Aminoacetyl)-amino]- 5α-pregnan-20-ol und seine Additionssalze mit organischen oder Mineralsäuren.The present invention relates to the subject matter of the patent claims, including the (20S) -3 α - [(aminoacetyl) amino] - 5 α -pregnan-20-ol and its addition salts with organic or mineral acids.
Unter Additionssalzen mit Säuren kann man die Salze nennen, die gebildet werden mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasser stoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefel säure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronen säure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, Alkansul fonsäuren, wie die Methansulfonsäure, und Arylsulfonsäuren, wie die Benzolsulfonsäure.Addition salts with acids can be called the salts which are formed with hydrochloric acid, bromine water Substance acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfur acid, phosphoric acid, acetic acid, formic acid, benzoic acid, Maleic acid, fumaric acid, succinic acid, tartaric acid, lemons acid, oxalic acid, glyoxylic acid, aspartic acid, alkane sul fonic acids, such as methanesulfonic acid, and arylsulfonic acids, like the benzenesulfonic acid.
Das (20S)-3α-[(Aminoacetyl)-amino]-5α-pregnan-20-ol ist ein Produkt, das bisher nicht beschrieben worden ist. Das (20S)-3α-[(Aminoacetyl)-amino]-5a-pregnan-20-ol sowie dessen Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren be sitzen interessante pharmakologische Eigenschaften, wie es die Ergebnisse der nachstehend in dem experimentellen Teil angegebenen Tests zeigen; sie stimulieren insbesondere die Abwehrkräfte des Organismus, wobei sie vor allem die Bil dung von IgE (Immunoglobuline E) potenzieren.The (20S) -3 α - [(aminoacetyl) amino] -5 α -pregnan-20-ol is a product that has not previously been described. The (20S) -3 α - [(aminoacetyl) amino] -5 a -pregnan-20-ol and its addition salts with pharmaceutically acceptable acids have interesting pharmacological properties, as shown by the results of the tests given below in the experimental section ; They particularly stimulate the body's defenses, and above all they potentiate the formation of IgE (Immunoglobuline E).
Das (20S)-3α-[(Aminoacetyl)-amino]-5α-pregnan-20-ol sowie dessen Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren können somit für die Behandlung von autoimmunen Krankheiten verwendet werden, die von einem Mangel an bestimmten Lympho cyten herrühren, ob es sich um nicht-spezifische Krankheiten des Bindegewebes eines gegebenen Organs handelt, wie z. B. die rheumatische Arthritis oder der systemische ery thematöse Lupus, oder ob es sich um spezifische Krankheiten eines Organs handelt, wie die Thyreoiditis, der Pymphygus oder die hämolytische Anämie.The (20S) -3 α - [(aminoacetyl) amino] -5 α -pregnan-20-ol and its addition salts with pharmaceutically acceptable acids can thus be used for the treatment of autoimmune diseases caused by a deficiency in certain lymphocytes stem from whether there are non-specific diseases of the connective tissue of a given organ, such as. B. rheumatoid arthritis or systemic ery thematic lupus, or whether it is specific diseases of an organ, such as thyroiditis, pymphygus or hemolytic anemia.
Die erfindungsgemäßen Produkte können somit als Behandlungs adjuvans bei der antikanzerösen Antibiotherapie und Chemo therapie verwendet werden.The products according to the invention can thus be used as a treatment adjuvant in anti-cancer antibiotherapy and chemo therapy can be used.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten erfindungs gemäß das (20S)-3α-[(Aminoacetyl)-amino]-5α-pregnan-20-ol sowie dessen Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.According to the invention, the pharmaceutical compositions contain the (20S) -3 α - [(aminoacetyl) amino] -5 α -pregnan-20-ol and its addition salts with pharmaceutically acceptable acids.
Diese Zusammensetzungen können insbesondere auf bukkalem, rektalem und parenteralem Weg verabreicht werden.These compositions can be used in particular on buccal, rectal and parenteral route.
Sie können fest oder flüssig sein und in üblicher Weise in der Humanmedizin verwendeten pharmazeutischen Formen vorlie gen, wie z. B. einfachen oder dragierten Tabletten, Gel kapseln, Granulaten, Suppositorien und injizierbaren Präpara ten. Sie werden nach üblichen Methoden hergestellt.They can be solid or liquid and in the usual way the pharmaceutical forms used in human medicine conditions such. B. simple or coated tablets, gel capsules, granules, suppositories and injectables They are manufactured using standard methods.
Der oder die Wirkstoffe können hierbei üblicherweise in der artigen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Ex zipienten einverleibt werden, wie Talk, Gummiarabikum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nicht-wäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschie dene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservie rungsmittel.The active ingredient (s) can usually be used in the like pharmaceutical compositions used Ex recipients are incorporated, such as talc, gum arabic, Lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous or non-aqueous vehicles, animal fat or of vegetable origin, paraffin derivatives, glycols, various wetting, dispersing or emulsifying agents and preserves resources.
Die Verabreichungsdosis variiert entsprechend der zu behan delnden Erkrankung, dem jeweiligen Patienten, dem Verab reichungsweg und dem in Betracht gezogenen Produkt. Sie kann z. B. zwischen 1 und 100 mg/Tag bei oraler Verabreichung an den Erwachsenen betragen. The dose of administration varies according to the treatment delenden disease, the respective patient, the administration route and the product under consideration. she can e.g. B. between 1 and 100 mg / day with oral administration on adults.
Als Gruppe R in dem anspruchsgemäßen Herstellungsverfahren kann man z. B. die Carbobenzyloxygruppe oder die Carbo-tert.-butyloxygruppe verwenden. Die Erfindung be trifft insbesondere ein Verfahren, das dadurch gekennzeich net ist, daß die Schutzgruppe R der Carbobenzyloxyrest ist.As group R in the sophisticated manufacturing process can you e.g. B. the carbobenzyloxy group or use the carbo-tert-butyloxy group. The invention be particularly meets a method characterized by net is that the protective group R is the carbobenzyloxy radical.
Das anspruchsgemäße Herstellungsverfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung zwischen dem (20S)-3α-Amino-5α-pregnan-20-ol und der Aminosäure der Formel II in Gegenwart eines Kondensationsmittels statt findet.The manufacturing process according to the claims is characterized in that the reaction between the (20S) -3 α- amino-5 α- pregnan-20-ol and the amino acid of the formula II takes place in the presence of a condensing agent.
Das Kondensationsmittel hat natürlich den Zweck, die Säure funktion der Aminosäure der Formel IIThe condensing agent, of course, has the purpose of acid function of the amino acid of formula II
zu aktivieren. Als Kondensationsmittel kann man ein Carbo diimid der Formelto activate. A carbo can be used as the condensing agent diimide of the formula
R₁ - N = C = N - R₂R₁ - N = C = N - R₂
verwenden, worin R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls Träger eines Dialkylaminorestes, darstellen, oder R₁ und R₂ einen Cycloalkylrest bedeuten. use wherein R₁ and R₂ are the same or different can be an alkyl radical with 1 to 8 carbon atoms, optionally represent a dialkylamino radical, or R₁ and R₂ represent a cycloalkyl radical.
Unter diesen letzteren kann man z. B. das Dicyclohexyl carbodiimid oder das 1-Äthyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbo diimid nennen.Among the latter, one can e.g. B. dicyclohexyl carbodiimide or the 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbo call diimid.
Man kann auch ein Alkylchlorformiat, wie z. B. das Methyl- oder Äthylchlorformiat, verwenden. Man kann auch ein Alkyl pyrophosphit, wie z. B. das Äthylpyrophosphit, einsetzen.An alkyl chloroformate, such as. B. the methyl or ethyl chloroformate. You can also use an alkyl pyrophosphite, e.g. B. use the ethyl pyrophosphite.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren, das da durch gekennzeichnet ist, daß man als Kondensationsmittel das 1-Äthyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid verwendet.The invention particularly relates to a method that is characterized by that as a condensing agent the 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide used.
Als Mittel für die Abspaltung verwendet man vorzugsweise Wasserstoff in Gegenwart von Palladium.As a means for the cleavage is preferably used Hydrogen in the presence of palladium.
Die Salzbildung findet nach klassischen Verfahren, z. B. durch Zugabe von Säuren, statt.Salt formation takes place according to classic methods, e.g. B. by Adding acids instead.
Das verwendete Ausgangsprodukt, nämlich das (20S)-3α-Amino- 5a-pregnan-20-ol, ist ein bekanntes Produkt (siehe Merck Index, 9. Ausgabe, Rubrik 4144).The starting product used, namely (20S) -3 α -Amino- 5 a -pregnan-20-ol, is a known product (see Merck Index, 9th edition, heading 4144).
Wie sich durch Versuche zeigen läßt, besitzen anspruchsgemäße Verbindungen eine überraschende überlegene Wirkung gegenüber dem 3α-N-(2-Aminoethanoyl)-amino-5α-pregnan-20-on ("LH 1") dessen immunostimulierende Wirkung in Chem. Abstract 89, 105731e, beschrieben ist.As can be shown by tests, compounds according to the invention have a surprisingly superior activity compared to the 3 α -N- (2-aminoethanoyl) -amino-5 α -pregnan-20-one ("LH 1"), its immunostimulating effect in Chem. Abstract 89, 105731e.
In den nachstehend beschriebenen Versuchen stellt das Pro dukt A die in der vorliegenden Anmeldung beschriebene Ver bindung (20S)-3α-[(Aminoacetyl)-amino]-5α-pregnan-20-ol dar. Das Produkt X ist das in Chem. Abstract 89, 105731e beschriebene 3a-N-(2-Aminoethanoyl)-amino-5α-pregnan-20-on.In the experiments described below, product A represents the compound (20S) -3 α - [(aminoacetyl) amino] -5 α -pregnan-20-ol described in the present application. Product X is the one described in Chem Abstract 89, 105731e describes 3 a -N- (2-aminoethanoyl) -amino-5 α -pregnan-20-one.
Dieser Test ist beispielsweise in der DE-OS 31 46 117 (der gleichen Anmelderin) auf Seite 31 beschrieben. Dabei wurden folgende Ergebnisse erhalten:This test is for example in DE-OS 31 46 117 (the same applicant) on page 31. In doing so get the following results:
ProduktDosis je Tier in mg/kg p. o.Product dose per animal in mg / kg p. O.
A2 Xinaktiv bei 5A2 Inactive at 5
Dieser Test wird in derselben DE-OS 31 46 117, Seite 30/31 beschrieben. Dabei erhält man folgende Ergebnisse:This test is in the same DE-OS 31 46 117, page 30/31 described. The following results are obtained:
ProduktDosis je Tier in mg/kgProduct dose per animal in mg / kg
A0,5 Xinaktiv bei 5A0.5 Inactive at 5
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.The following examples illustrate the invention.
Man löst 5,2 g (20S)-3α-Amino-5a-pregnan-20-ol und 5,2 g N-Carbobenzyloxyglycin in 150 cm³ Chloroform und 15 cm³ Pyridin. Man rührt die Lösung in einem Eisbad unter Stick stoff und gibt 3,9 g 1-Äthyl-3-(3-dimethylaminopropyl)- carbodiimid-hydrochlorid zu. Nach 1 h gibt man erneut 310 mg 1-Äthyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid-hydrochlorid zu, beläßt 1/2 h unter Rühren in dem Eisbad und verdünnt darauf mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung. Man filtriert Unlöslichkeiten ab, filtriert getrennt mit einer Natriumcarbonatlösung, mit Wasser, mit normaler Chlor wasserstoffsäure und mit Wasser und trocknet anschließend bei 50°C. Man erhält so 5,1 g unlösliches Material. Die Chloroformphase wird vom Filtrat abgetrennt, dann mit Wasser, mit normaler Chlorwasserstoffsäure und mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene destilliert. Man erhält 4,6 g eines zur Hälfte kristallisierten Rückstands. Die Unlös lichkeiten (5,1 g) und der trockene Extrakt (4,6 g) werden vereinigt und unter Rückfluß von 25 cm³ Methanol angeteigt. Man kühlt, saugt ab, wäscht mit Methanol und trocknet bei 50°C. Man erhält so 7,05 g des gewünschten Produktes, Fp.= 250 bis 252°C, das man als solches bei der folgenden Stufe verwendet. Eine analytische Probe, Fp.=254°C, wird durch Umkristallisieren in Essigsäure erhalten5.2 g of (20S) -3 α- amino-5 a -pregnan-20-ol and 5.2 g of N-carbobenzyloxyglycine are dissolved in 150 cm³ of chloroform and 15 cm³ of pyridine. The solution is stirred in an ice bath under nitrogen and 3.9 g of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride are added. After 1 h, another 310 mg of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride are added, the mixture is left stirring in the ice bath for 1/2 h and then diluted with a saturated sodium bicarbonate solution. Insolubles are filtered off, filtered separately with a sodium carbonate solution, with water, with normal hydrochloric acid and with water and then dried at 50.degree. 5.1 g of insoluble material are thus obtained. The chloroform phase is separated from the filtrate, then washed with water, with normal hydrochloric acid and with water, dried and distilled to dryness. 4.6 g of a half-crystallized residue are obtained. The insolubles (5.1 g) and the dry extract (4.6 g) are combined and pasted under reflux of 25 cm³ of methanol. It is cooled, suction filtered, washed with methanol and dried at 50 ° C. This gives 7.05 g of the desired product, mp = 250 to 252 ° C., which is used as such in the following step. An analytical sample, mp = 254 ° C., is obtained by recrystallization from acetic acid
Man löst in der Wärme 7 g des in Stufe A erhaltenen Produkts in 150 cm³ Essigsäure. Man rührt die erhaltene Lösung unter Einleiten von Stickstoff, läßt auf 45°C abkühlen und gibt 700 mg Palladium in einer Menge von 10% auf Aktivkohle zu. Man ersetzt das Einleiten von Stickstoff durch ein schwaches Einleiten von Wasserstoff. Nach 1 h ersetzt man den Wasser stoffstrom durch einen Stickstoffstrom und setzt das Ein leiten 15 min fort. Man filtriert dann den Katalysator ab und spült mit Essigsäure. Man dampft das Filtrat zur Trockene ein. Man löst das kristallisierte Produkt in 50 cm³ Methanol. Durch Zugabe von 4 cm³ einer 5,5N Chlorwasserstoffsäurelösung in Äthanol fällt das gewünschte Produkt aus. 7 g of the product obtained in stage A are dissolved in the heat in 150 cm³ of acetic acid. The solution obtained is stirred in Introducing nitrogen, allowed to cool to 45 ° C and gives 700 mg of palladium in an amount of 10% to activated carbon. The introduction of nitrogen is replaced by a weak one Introduce hydrogen. After 1 hour, the water is replaced material flow through a nitrogen flow and sets on forward 15 min. The catalyst is then filtered off and rinses with acetic acid. The filtrate is evaporated to dryness a. The crystallized product is dissolved in 50 cm³ of methanol. By adding 4 cm³ of a 5.5N hydrochloric acid solution the desired product precipitates in ethanol.
Man verdünnt die Suspension mit 50 cm³ absolutem Äthanol, engt zur Hälfte ein und beläßt eine Nacht bei +5°C. Man saugt ab, wäscht mit Äthanol und trocknet. Man erhält 4,43 g des gewünschten Produkts.The suspension is diluted with 50 cm³ of absolute ethanol, concentrated in half and left overnight at + 5 ° C. Man sucks off, washes with ethanol and dries. You get 4.43 g of the desired product.
Das mit 0,5 cm³ einer 5,5N Chlorwasserstoffsäurelösung in Äthanol versetzte und auf ein geringes Volumen eingeengte Filtrat ergibt eine zweite Fraktion von 0,35 g an gewünschtem Produkt. Man erhält das gewünschte Produkt in reiner Form, Fp.=271°C nach Umkristallisieren in 80%igem Äthanol; [α] = +19,5°±1° (1%, Pyridin in 10% Wasser).The filtrate mixed with 0.5 cm³ of a 5.5N hydrochloric acid solution in ethanol and concentrated to a small volume gives a second fraction of 0.35 g of the desired product. The desired product is obtained in pure form, mp = 271 ° C. after recrystallization in 80% ethanol; [ α ] = + 19.5 ° ± 1 ° (1%, pyridine in 10% water).
Man verwendet das in Stufe B erhaltene, rohe Hydrochlorid. Das rohe Hydrochlorid wird in warmem Wasser gelöst. Durch Zugabe eines Überschusses an 2N Natronlauge fällt die Base aus. Man saugt sie ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie und kristallisiert sie in Methanol um.The crude hydrochloride obtained in stage B is used. The crude hydrochloride is dissolved in warm water. By Adding an excess of 2N sodium hydroxide solution causes the base to fall out. You vacuum it, wash it with water, dry it and recrystallizes them in methanol.
Man erhält das gewünschte Produkt in reiner Form, Fp.=296°C; [α] = +25°±1° (1%, Pyridin in 10% Wasser).The desired product is obtained in pure form, mp = 296 ° C .; [ α ] = + 25 ° ± 1 ° (1%, pyridine in 10% water).
Das Levamisol ist ein gut bekanntes Produkt (Merck Index, 9. Ausgabe, Rubrik 8949), das immunoregulatorische Eigen schaften besitzt [vgl. Cancer. Research 35, 927 (1975) oder New England Journal of Medicine 289, 1148 (1973)].Levamisol is a well-known product (Merck Index, 9th edition, heading 8949), the immunoregulatory property possesses [cf. Cancer. Research 35, 927 (1975) or New England Journal of Medicine 289, 1148 (1973)].
Man immunisiert weibliche Mäuse mit einem Gewicht von 28 bis 30 g auf subkutanem Weg mit mit Aluminiumoxid vermisch tem Ovalbumin an den Tagen 0 und 14 und entnimmt ihnen am Tag 21 Serum für die Bestimmung der gebildeten Antikörper IgE. Die jeweiligen injizierten Mengen an Antigen (Ovalbumin) und Adjuvans (Aluminiumoxid) werden derart ausgewählt, daß die Bildung von Antikörpern minimal ist.Female mice weighing 28 are immunized up to 30 g subcutaneously with aluminum oxide ovalbumin on days 0 and 14 and takes them on Day 21 Serum for the determination of the antibodies formed IgE. The respective injected amounts of antigen (ovalbumin) and adjuvant (alumina) are selected such that the formation of antibodies is minimal.
Die zu untersuchenden Produkte werden auf subkutanem Weg 3 h vor der ersten Immunisierung verabreicht.The products to be examined are subcutaneous Administered 3 h before the first immunization.
Die Dosierung der IgE wird mit Hilfe des Tests der passiven kutanen Anaphylaxie durchgeführt. Dieser Test besteht darin, bei einem Tier durch intravenöse Verabreichung des Antigens eine Antigen-Antikörper-Reaktion an einer kutanen Stelle hervorzurufen, an der zuvor die bei einem anderen Tier mit dem gleichen Antigen hergestellten Antikörper injiziert worden sind. Diese Reaktion wird mit einem gleichzeitig mit dem Antigen injizierten Farbstoff sichtbar gemacht. Es tritt an der Stelle der Injektion der Antikörper ein gefärbter Fleck auf, ein Zeichen für das Bersten sensibilisierter Zellen und die Erhöhung der hieraus resultierenden kapillaren Permeabilität. Man sucht die größte Verdünnung des Serums, die einen Flecken mit einem Durchmesser von 11 bis 13 mm bei sämtlichen Tieren ergibt. Die adäquate Serumverdünnung wird auf intradermischem Weg in einem Volumen von 0,1 ml an männliche Ratten mit einem durchschnittlichen Gewicht von 250 g in den Rückenbereich verabreicht. 48 h später er halten die Tiere auf venösem Wege 0,5 ml einer Lösung von 0,5% Ovalbumin und 1% Evansblau in isotonischer Natriumchlo ridlösung. 30 min nach dieser Injektion werden sie durch Ausblutenlassen getötet und es wird der Durchmesser des blauen Flecks auf der gewendeten Haut gemessen.The dosage of the IgE is determined using the passive test cutaneous anaphylaxis performed. This test is in an animal by intravenous administration of the antigen an antigen-antibody reaction at a cutaneous site to evoke the previous one with another animal antibody produced using the same antigen are. This reaction is with one at the same time as the Antigen injected dye visualized. It takes off a colored spot at the site of the antibody injection on, a sign of the bursting of sensitized cells and increasing the resulting capillaries Permeability. One looks for the greatest dilution of the serum, the one spot with a diameter of 11 to 13 mm in all animals. Adequate serum dilution is administered intradermically in a volume of 0.1 ml male rats of average weight of 250 g administered in the back area. 48 hours later keep the animals venous 0.5 ml of a solution of 0.5% ovalbumin and 1% Evans blue in isotonic sodium chlo rid solution. 30 minutes after this injection they are through Bleeding is killed and it becomes the diameter of the bruise measured on the turned skin.
Die erhaltenen Ergebnisse sind die folgenden:The results obtained are as follows:
Produkt A 0,5 mg/kg auf subkutanem Weg. Levamisol20,0 mg/kg auf subkutanem Weg.Product A 0.5 mg / kg subcutaneously. Levamisole 20.0 mg / kg subcutaneously.
Schlußfolgerung: Bei diesem Test ist das Produkt A wesent lich stärker immunostimulierend als das Levamisol.Conclusion: Product A is essential in this test more immunostimulating than levamisole.
Die Injektion des Adjuvans vom Freund-Typ (Mycobacterium butyricum in einer Menge von 6 mg/ml in Bayol 55) in eine Hinterpfote ruft bei der Ratte eine primäre inflammatorische Läsion hervor und nach einer Latenzdauer von 13 bis 15 Tagen die Auslösung sekundärer Inflammationen, die die nicht injizierte Hinterpfote sowie die Vorderpfoten, den Schwanz und die Ohren betreffen.Injection of Freund's adjuvant (Mycobacterium butyricum in an amount of 6 mg / ml in Bayol 55) in a Hind paw gets a primary inflammatory in the rat Lesion and after a latency period of 13 to 15 days triggering secondary inflammations that they don't injected hind paw as well as the front paws, the tail and affect the ears.
Diese sekundäre Arthritis ist vergleichbar mit einer rheuma tischen Arthritis beim Menschen, wenn man die Intervention von auto-immunitären Reaktionen unter ihren bestimmenden Faktoren berücksichtigt.This secondary arthritis is comparable to rheumatism table arthritis in humans when looking at the intervention of auto-immune reactions among their determinants Factors are taken into account.
Männliche Ratten mit einem Alter von 42 bis 50 Tagen erhalten eine intraplantare Injektion von 0,10 ml Freund-Adjuvans. Die Behandlung beginnt an dem Tag der Injektion des Adjuvans und dauert bis zur Tötung der Tiere am 17. Tag.Male rats aged 42 to 50 days received an intraplantar injection of 0.10 ml Freund's adjuvant. Treatment begins on the day of the adjuvant injection and lasts until the animals are killed on the 17th day.
Die Bewertungskriterien für die Aktivität der Substanzen sind
im allgemeinen:
die Gewichtszunahme der Tiere, die immer ziemlich
proportional zur Intensität der Arthritis gehemmt ist;
die Volumenvergrößerungen der injizierten und nicht
injizierten Hinterpfoten im Verhältnis zum Durchschnittsvolumen
der entsprechenden Pfoten der normalen Vergleichstiere;
die Arthritis der Vorderpfoten, deren äußerst kleines
Volumen sich nicht für eine plethysmometrische Messung
eignet und somit subjektiv von 0 bis 3 entsprechend der In
tensität der Inflammation bewertet wird;
die Arthritis der Ohren und des Schwanzes, mit 1
oder 0 entsprechend der Anwesenheit oder Abwesenheit von
Knötchen bewertet.
The evaluation criteria for the activity of the substances are generally:
the weight gain of the animals, which is always somewhat proportional to the intensity of arthritis;
the volume increases of the injected and non-injected hind paws in relation to the average volume of the corresponding paws of the normal control animals;
the arthritis of the front paws, the extremely small volume of which is not suitable for plethysmometric measurement and is therefore subjectively rated from 0 to 3 according to the intensity of the inflammation;
the arthritis of the ears and tail, rated 1 or 0 according to the presence or absence of nodules.
Bei der vorliegenden Untersuchung wurde vor allem die Wirkung im Hinblick auf sekundäre Inflammationen, d. h. auf die Arthritis der nicht-injizierten Hinterpfote, die Arthriten der Vorderpfoten und die Inflammationen der Ohren und des Schwanzes beobachtet.The main focus of the present study was the effect with regard to secondary inflammations, d. H. on the Arthritis of the non-injected hind paw, the arthrites the front paws and the inflammation of the ears and the Tail observed.
Man suchte die aktive Dosis, die die sekundären Inflammationen zu zumindest 50% vermindert. Die Ergebnisse sind wie folgt:One sought the active dose, which is the secondary inflammation reduced to at least 50%. The results are as follows:
Produkt Aaktive Dosis 1 mg/kg (subkutaner Weg) Levamisolaktive Dosis 50 mg/kg (bukkaler Weg).Product active dose 1 mg / kg (subcutaneous route) Levamisole active dose 50 mg / kg (buccal route).
Schlußfolgerung: Das Produkt A ist somit im Hinblick auf die sekundären Phänomene der Arthritis durch das Adjuvans sehr aktiv, während eine sehr hohe subtoxische Dosis an Levamisol zur Erzielung eines vergleichbaren Effekts erforderlich ist.Conclusion: The product A is therefore with regard to the secondary phenomena of arthritis by the adjuvant very active while taking a very high sub-toxic dose of levamisole is necessary to achieve a comparable effect.
Man stellte Tabletten der folgenden Formulierung her:Tablets of the following formulation were produced:
Produkt von Beispiel 1 (Hydrochlorid)10 mg Exzipient (Talk, Stärke, Magnesiumstearat) quantum satis für1 Tablette.Product of Example 1 (hydrochloride) 10 mg Excipient (talc, starch, magnesium stearate) quantum satis for 1 tablet.
Claims (5)
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