CH646182A5 - DERIVATIVE OF 5-PREGNAN-20-OL AND ITS SALTS WITH ACIDS, THEIR PREPARATION AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM. - Google Patents
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Description
La présente invention concerne un nouveau dérivé du 5a-pregnan-20-ol et ses sels avec lec acides, leur préparation et les médicaments et compositions les renfermant, io L'invention a pour objet le (20S) 3a-[(aminoacétyl)ami-no]5a-pregnan-20-ol, et ses sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. The present invention relates to a new derivative of 5a-pregnan-20-ol and its salts with acids, their preparation and the medicaments and compositions containing them, the subject of the invention is the (20S) 3a - [(aminoacetyl) friend -no] 5a-pregnan-20-ol, and its addition salts with organic or mineral acids.
Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, 15 iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tar-trique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane-sulfoniques, tels que l'acide méthane sulfonique, et aryl-sulfoniques, tels que l'acide benzène sulfonique. 20 Le (20S) 3œ[(aminoacétyl)amino] 5a-pregnan-20-ol est un produit qui n'a jamais été décrit jusqu'ici. Le (20S) 3a--[(aminoacétyl)amino] 5a-pregnan-20-ol, ansi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques 25 comme le montrent les résultats des tests donnés ci-après dans la partie expérimentale; ils stimulent en particulier les défenses de l'organisme en potentialisant notamment la production d'IgE (immunoglobulines E). Among the addition salts with acids, mention may be made of the salts formed with hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric, phosphoric, acetic, formic, benzoic, maleic, fumaric, succinic, tarric, citric acids. oxalic, glyoxylic, aspartic, alkane-sulfonic, such as methane sulfonic acid, and aryl-sulfonic, such as benzene sulfonic acid. (20S) 3œ [(aminoacetyl) amino] 5a-pregnan-20-ol is a product which has never been described so far. (20S) 3a - [(aminoacetyl) amino] 5a-pregnan-20-ol, so that its addition salts with pharmaceutically acceptable acids have interesting pharmacological properties as shown by the results of the tests given below. after in the experimental part; in particular, they stimulate the body's defenses by potentiating in particular the production of IgE (immunoglobulins E).
Le (20S) 3 «- [(aminoacétyl)amino] 5œ-pregnan-20-ol ainsi 30 que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent donc être utilisés pour le traitement des maladies autoimmunes résultant d'une déficience en certains lymphocytes, qu'il s'agisse de maladies du tissu conjonctif non spécifiques d'un organe donné comme, par exemple, 35 l'arthrite rhumatoïde ou le lupus érythémateux systémique, ou qu'il s'agisse de maladies spécifiques d'un organe comme la thyroïdite, le pemphigus ou l'anémie hémolytique. The (20S) 3 "- [(aminoacetyl) amino] 5œ-pregnan-20-ol as well as its addition salts with pharmaceutically acceptable acids can therefore be used for the treatment of autoimmune diseases resulting from a deficiency in certain lymphocytes, whether these are diseases of the connective tissue not specific to a given organ, such as, for example, rheumatoid arthritis or systemic lupus erythematosus, or whether they are specific diseases of an organ such as thyroiditis, pemphigus or hemolytic anemia.
Les produits de l'invention peuvent être ainsi utilités comme traitement adjuvant de l'antibiothérapie et de la 40 chimiothérapie anti-cancéreuse. The products of the invention can thus be used as an adjuvant treatment for antibiotic therapy and anti-cancer chemotherapy.
L'invention a donc également pour objet, à titre de médicament, le (20S) 3œ-[(aminoacétyl)amino] 5a-pregnan-20-ol ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. L'invention s'étend aux compositions 45 pharmaceutiques renfermant, comme principe actif, un médicament défini ci-dessus. A subject of the invention is therefore also, as a medicament, (20S) 3œ - [(aminoacetyl) amino] 5a-pregnan-20-ol as well as its addition salts with pharmaceutically acceptable acids. The invention extends to pharmaceutical compositions containing, as active ingredient, a medicament defined above.
Ces compositions peuvent être administrées notamment par voie buccale, rectale et parentérale. These compositions can be administered in particular by the oral, rectal and parenteral route.
Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous 50 les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme, par exemple, le comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. They can be solid or liquid and come in the pharmaceutical forms commonly used in human medicine, such as, for example, simple or coated tablets, capsules, granules, suppositories, injectable preparations; they are prepared according to the usual methods.
55 Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomihe arabique, le 'lactose, l'amidon; le stéarate de magnésium; le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine 60 animale'öu végétale, les dérivés pàrâffiniquës; Tes glycols, lès divers' agents mouillants, dispersants ou émulsifiant; les conservateurs. * ' ' '• • - 55 The active ingredient (s) can be incorporated therein into excipients usually used in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch; magnesium stearate; cocoa butter, aqueous or non-aqueous vehicles, fatty substances of animal or vegetable origin, paffinic derivatives; Your glycols, the various wetting, dispersing or emulsifying agents; conservatives. * '' '• • -
La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit con-65 sidéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 1 et 100 mg par jour, par voie orale chez l'adulte. The dose administered is variable depending on the condition treated, the subject in question, the route of administration and the product in question. It can be, for example, between 1 and 100 mg per day, orally in adults.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés définis-précédemment, caractérisé en The invention also relates to a process for the preparation of the compounds defined above, characterized in
3 3
646182 646182
ce que l'on soumet la funtumidine ou (20S) 3a-amino 5 a--pregnan-20-ol, à l'action d'un amino acide de formule II: what we subject the funtumidine or (20S) 3a-amino 5a - pregnan-20-ol, to the action of an amino acid of formula II:
O O
II- II-
HO—C—CH2NHR (II) HO — C — CH2NHR (II)
dans laquelle R représente un groupement protecteur facilement clivable, notamment par hydrogénolyse, pour obtenir un composé de formule III: in which R represents an easily cleavable protective group, in particular by hydrogenolysis, to obtain a compound of formula III:
que l'on soumet à l'action d'un agent de clivage du groupement R, pour obtenir le composé recherché de formule I: which is subjected to the action of a cleavage agent of the group R, in order to obtain the desired compound of formula I:
HN HN
que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pour en former le sel. which is subjected, if desired, to the action of an acid to form its salt.
Comme groupement R, ou peut utiliser, par exemple, le groupement carbobenzyloxy ou le groupement carboterbutyl-oxy. As group R, or may use, for example, the carbobenzyloxy group or the carboterbutyl-oxy group.
L'invention a notamment pour objet un procédé caractérisé en ce que le groupement protecteur R est le radical carbobenzyloxy. The invention particularly relates to a process characterized in that the protective group R is the carbobenzyloxy radical.
L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé de préparation caractérisée en ce que la réaction entre le (20S) 3a-amino 5«-pregnan-20-ol et l'amino acide de formule II a lieu en présence d'un agent de condensation. A more particular subject of the invention is a preparation process characterized in that the reaction between the (20S) 3a-amino 5 "-pregnan-20-ol and the amino acid of formula II takes place in the presence of an agent of condensation.
L'agent de condensation a naturellement pour but d'activer la fonction acide de l'amino acide de formule II: The purpose of the condensing agent is naturally to activate the acid function of the amino acid of formula II:
'O 'O
[i [i
HO—C—-CH2NHR II HO — C —- CH2NHR II
Comme agent de condensation, on peut utiliser un carbodiimide de formule: As a condensing agent, a carbodiimide of formula:
Rj—:N=C=N—R2 Rj—: N = C = N — R2
dans laquelle Rt et R2 identiques ou différents, représentent un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement porteurs d'un radical dialcoylamino, ou R! et R2 représentent un radical cycloalcoyle. in which Rt and R2, which are identical or different, represent an alkyl radical containing from 1 to 8 carbon atoms, optionally carrying a dialkoylamino radical, or R! and R2 represent a cycloalkyl radical.
Parmi ces derniers on peut citer, par exemple, le dicyclo-hexylcarbodiimide ou le 1-éthyl 3-(3-diméthylaminopropyle) carbodiimide. Among the latter, there may be mentioned, for example, dicyclohexylcarbodiimide or 1-ethyl 3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide.
On peut aussi utiliser un chloroformiate d'alcoyle comme, par exemple, le chloroformiate de méthyle ou d'éthyle. One can also use an alkyl chloroformate such as, for example, methyl or ethyl chloroformate.
On peut aussi utiliser un pyrophosphite d'alcoyle, comme per exemple le pyrophosphite d'éthyle. One can also use an alkyl pyrophosphite, such as for example ethyl pyrophosphite.
L'invention a plus spécialement pour objet un procédé caractérisé en ce que l'on utilise comme agent de condensation le 1-éthyl 3-(3-diméthylamino propyle) carbodiimide. A more particular subject of the invention is a process characterized in that 1-ethyl 3- (3-dimethylamino propyl) carbodiimide is used as the condensing agent.
Comme agent de clivage, on utilise de préférence l'hydrogène en présence de palladium. As the cleavage agent, hydrogen is preferably used in the presence of palladium.
La formation de sels a lieu selon les procédés classiques, par exemple, par addition d'acides. Salt formation takes place according to conventional methods, for example, by addition of acids.
Le produit de départ utilisé, à savoir le (20S) 3a-amino 5a-prégnan-20-ol, est un produit connu (voir à ce sujet Merck Index 9e édition, rubrique 4144). The starting material used, namely (20S) 3a-amino 5a-pregnan-20-ol, is a known product (see on this subject Merck Index 9th edition, section 4144).
Les exemples suivants illustrent l'invention. The following examples illustrate the invention.
Exemple 1 Example 1
(20S) 3a-[(aminoacétyl)amino] 5<x,-pregnan-20-ol (chlorhydrate et base) (20S) 3a - [(aminoacetyl) amino] 5 <x, -pregnan-20-ol (hydrochloride and base)
STADE A: (20S) 3a,-[(benzyloxy carbonylamino-acêtyl)-amino] 5tx-pregnan-20-ol. STAGE A: (20S) 3a, - [(benzyloxy carbonylamino-acetyl) -amino] 5tx-pregnan-20-ol.
On dissout 5,2 g de (20S) 3-a-amino 5a-pregnan-20-ol et 5,2 g de N-carbobenzyloxyglycine dans 150 cm3 de chloroforme et 15 cm3 de pyridine. On agite la solution au bain de glace sous azote et ajoute 3,9 g de chlorhydrate de 1-éthyl 3-(3-diméthylaminopropyl) carbodiimide. Au bout d'une heure, on ajoute à nouveau 310 mg de chlorhydrate de 1-éthyl 3-(3-diméthylaminopropyl) carbodiimide, maintient l'agitation pendant une demi-heure au bain de glace et dilue ensuite avec une solution saturée de carbonate acide de sodium. On filtre l'insoluble, le lave à part avec une solution de carbonate acide de sodium, à l'eau, à l'acide chlorhy-drique normal et à l'eau, puis le sèche à 50 °C. On obtient ainsi 5,1 g d'insoluble. La phase chloroformique est séparée du filtrat puis lavée à l'eau, à l'acide chlorhydrique normal, à l'eau, séchée et distillée à sec. On obtient 4,6 g de résidu semi cristallisé. L'insoluble (5,1 g) et l'extrait sec (4,6 g) sont joints et empâtés au reflux de 25 cm3 de méthanol. On glace, essore, lave au méthanol et sèche à 50°C. On obtient ainsi 7,05 g du produit recherché fondant à 250-252°C, que l'on utilise tel quel dans le stade suivant. L'échantillon analytique F = 254°C est obtenu par recristallisation dans l'acide acétique. 5.2 g of (20S) 3-a-amino 5a-pregnan-20-ol and 5.2 g of N-carbobenzyloxyglycine are dissolved in 150 cm3 of chloroform and 15 cm3 of pyridine. The solution is stirred in an ice bath under nitrogen and 3.9 g of 1-ethyl 3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride are added. After one hour, 310 mg of 1-ethyl 3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride are again added, stirring is continued for half an hour in an ice bath and then diluted with a saturated carbonate solution. sodium acid. The insoluble material is filtered, washed separately with a solution of sodium hydrogen carbonate, with water, with normal hydrochloric acid and with water, then dried at 50 ° C. 5.1 g of insoluble material are thus obtained. The chloroform phase is separated from the filtrate and then washed with water, with normal hydrochloric acid, with water, dried and distilled to dryness. 4.6 g of semi-crystalline residue are obtained. The insoluble material (5.1 g) and the dry extract (4.6 g) are joined and pasted at reflux of 25 cm 3 of methanol. Ice is ice-filtered, washed with methanol and dried at 50 ° C. 7.05 g of the desired product are thus obtained, melting at 250-252 ° C., which is used as it is in the following stage. The analytical sample F = 254 ° C is obtained by recrystallization from acetic acid.
STADE B: chlorhydrate de (20S) 3a-[(aminoacétyl)-amino] 5a-pregnan-20-ol. STAGE B: (20S) 3a - [(aminoacetyl) -amino] hydrochloride 5a-pregnan-20-ol.
On dissout, à chaud, 7 g du produit obtenu au stade A dans 150 cm3 d'acide acétique. On agite la solution obtenue sous barbotage d'azote, laisse refroidir vers 45° et ajoute 700 mg de palladium sur charbon à 10%. On remplace le barbotage d'azote par un léger barbotage d'hydrogène. Au bout d'une heure, on substitue un courant d'azote au courant d'hydrogène et poursuit le barbotage pendant 15 minutes. On filtre alors le catalyseur et le rince à l'acide acétique. On évapore à sec le filtrat. On dissout le produit cristallisé dans 50 cm3 de méthanol. Par addition de 4 cm3 d'une solution 5,5 N d'acide chlorhydrique dans l'éthanol, le produit recherché précipite. 7 g of the product obtained in Stage A are dissolved, while hot, in 150 cm 3 of acetic acid. The solution obtained is stirred with bubbling nitrogen, allowed to cool to 45 ° and 700 mg of palladium on carbon at 10% are added. The nitrogen bubbling is replaced by a slight hydrogen bubbling. After one hour, a stream of nitrogen is substituted for the stream of hydrogen and the bubbling continues for 15 minutes. The catalyst is then filtered and rinsed with acetic acid. The filtrate is evaporated to dryness. The crystallized product is dissolved in 50 cm3 of methanol. By adding 4 cm3 of a 5.5 N solution of hydrochloric acid in ethanol, the desired product precipitates.
On dilue la suspension avec 50 cm3 d'éthanol absolu, la concentre de moitié et l'abandonne une nuit vers + 5°C. On essore, lave à I'étanol et sèche. On obtient 4,43 g du produit recherché. The suspension is diluted with 50 cm3 of absolute ethanol, concentrated by half and left overnight at + 5 ° C. It is filtered, washed with etanol and dried. 4.43 g of the desired product are obtained.
Le filtrat additionné de 0,5 cm3 d'une solution 5,5N d'acide chlorhydrique dans l'éthanol et concentré à petit volume fournit un deuxième jet de 0,35 g de produit recherché. On obtient le produit recherché pur fondant à 271 °C après recristallisation dans l'éthanol à 80%. The filtrate supplemented with 0.5 cm3 of a 5.5N solution of hydrochloric acid in ethanol and concentrated to small volume provides a second jet of 0.35 g of sought product. The desired pure product is obtained, melting at 271 ° C. after recrystallization from 80% ethanol.
[a]D20 = +19°5 + 1° (1%, pyridine à 10% d'eau). [a] D20 = + 19 ° 5 + 1 ° (1%, pyridine at 10% water).
5 5
10 10
15 15
20 20
25 25
30 30
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
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STADE C: préparation de la base STAGE C: preparation of the base
On a utilisé le chlorhydrate brut obtenu au stade B. Le chlorhydrate brut est dissous dans l'eau chaude. Par addition d'un excès de soude 2N, la base précipite. On l'essore, la lave à l'eau, la sèche et la recristallise dans du méthanol. The crude hydrochloride obtained in stage B was used. The crude hydrochloride is dissolved in hot water. By adding an excess of 2N sodium hydroxide, the base precipitates. It is wrung, washed with water, dried and recrystallized from methanol.
On obtient ainsi le produit recherché pur fondant à 269°C. This gives the desired pure product, melting at 269 ° C.
[a]D20 = +25° + 1° (1%, pyridine à 10% d'eau). [a] D20 = + 25 ° + 1 ° (1%, pyridine at 10% water).
Etude pharmacologique du produit de l'exemple 1, sous la forme de son chlorhydrate dénommé ci-après produit A, effectué en comparaison avec le LEVAMISOLE. Pharmacological study of the product of Example 1, in the form of its hydrochloride, hereinafter called product A, carried out in comparison with LEVAMISOLE.
Le LEV AMISOLE est un produit bien connu (Merck Index 9e édition rubrique 8949) qui présente des propriétés immunorégulatrices, voir Cancer. Research 35 927 (1975) ou New England Journal of Medicine 289 (21) 1148 (1973). LEV AMISOLE is a well-known product (Merck Index 9th edition, section 8949) which has immunoregulatory properties, see Cancer. Research 35 927 (1975) or New England Journal of Medicine 289 (21) 1148 (1973).
A - Potentialisation de la production d'IgE A - Potentiating the production of IgE
Des souris femelles, pesant 28 à 30 g, sont immunisées par voie sous-cutanée avec de l'ovalbumine mélangée à de l'alumine aux jours 0 et 14 et leur sérum est prélevé au jour 21 pour dosage des anticorps IgE formés. Les quantités respectives de l'antigène (ovalbumine) et de l'adjuvant (alumine) injectées sont choisies de façon à ce que la production d'anticorps soit minimum. Female mice, weighing 28 to 30 g, are immunized subcutaneously with ovalbumin mixed with alumina on days 0 and 14 and their serum is taken on day 21 for assay of the IgE antibodies formed. The respective amounts of the antigen (ovalbumin) and the adjuvant (alumina) injected are chosen so that the production of antibodies is minimal.
Les produits étudiés sont administrés par voie sous-cu-tanée 3 heures avant la première immunisation. The products studied are administered subcutaneously 3 hours before the first immunization.
Le dosage des IgE est effectué au moyen du test d'ana-phylaxie cutanée passive. Ce test consiste à provoquer chez un animal par administration intra-veineuse de l'antigène une réaction antigène-anticorps dans un site cutané où ont été injectés préalablement des anticorps préparés chez un autre animal avec le même antigène. Cette réaction est visualisée grâce à un colorant injecté en même temps que l'antigène: il y a apparition au point d'injection des anticorps d'une tache colorée, témoin de l'éclatament des cellules sensibilisées et de l'augmentation de la perméabilité capillaire en résultant. On recherche la plus grande dilution du sérum qui donne une tache d'un diamètre de 11 à 13 mm chez tous les animaux. La diluition adéquate du sérum est injectée par voie intradermique sous un volume de 0,1 ml à des rats mâles, pesant en moyenne 250 g, dans la région du dos. Quarante-huit heures, plus tard, les animaux reçoivent par voie veineuse 0,5 ml d'une solution à 0,5 % d'ovalbumine et 1 % de bleu Evans dans le soluté isotonique de chlorure de sodium. Trente minutes après cette injection ils sont sacrifiés par exsanguination et le diamètre de la tache bleue est mesuré sur la peau retournée. The IgE assay is carried out by means of the passive skin anaphylaxis test. This test consists in causing in an animal by intravenous administration of the antigen an antigen-antibody reaction in a cutaneous site into which antibodies prepared in another animal with the same antigen have been previously injected. This reaction is visualized using a dye injected at the same time as the antigen: there is an appearance at the injection site of the antibodies of a colored spot, witnessing the radiance of the sensitized cells and the increase in permeability resulting capillary. We seek the greatest dilution of the serum which gives a spot with a diameter of 11 to 13 mm in all the animals. The adequate dilution of the serum is injected intradermally in a volume of 0.1 ml into male rats, weighing on average 250 g, in the back region. Forty-eight hours later, the animals receive 0.5 ml of a 0.5% solution of ovalbumin and 1% Evans blue in the isotonic sodium chloride solution venously. Thirty minutes after this injection they are sacrificed by exsanguination and the diameter of the blue spot is measured on the upturned skin.
Les résultats obtenus sont les suivants: The results obtained are as follows:
Produit A 0,5 mg/kg par voie sous-cutanée Product A 0.5 mg / kg subcutaneously
Levamisole 20 mg/kg par voie sous-cutanée Conclusion: sur ce test le produit A est beaucoup plus im-munostimulant que le Levamisole. Levamisole 20 mg / kg subcutaneously Conclusion: in this test, product A is much more immunostimulating than Levamisole.
B - Arthrite chronique à l'adjuvant B - Chronic adjuvant arthritis
L'injection d'adjuvant type Freund (Mycobacterium bu-tyricum à 6 nag/ml dans Bayol 55) dans une patte postérieure provoque chez le rat une lésion inflammatoire primaire, puis après un temps de latence de 13 à 15 jours, le déclenchement d'inflammations secondaires effectant la patte postérieure non injectée ainsi que les pattes antérieures, la queue et les oreilles. The injection of Freund's adjuvant (Mycobacterium bu-tyricum at 6 nag / ml in Bayol 55) in a hind paw causes in the rat a primary inflammatory lesion, then after a latency period of 13 to 15 days, the triggering of secondary inflammations affecting the uninjected hind leg as well as the forelegs, tail and ears.
Cette arthrite secondaire peut se comparer à l'arthrite rhumatoïdé humaine car l'on admet l'inteirvention de réactions auto-immunitaires parmi ses facteurs déterminants. This secondary arthritis can be compared to human rheumatoid arthritis because we admit the intervention of autoimmune reactions as one of its determining factors.
Des rats mâles, âgés de 42 à 50 jours, reçoivent en injection intraplantaire 0,10 ml d'adjuvant de Freund. Male rats, 42 to 50 days old, receive intravenous injection 0.10 ml of Freund's adjuvant.
Le traitement commence le jour de l'injection de l'adjuvant et dure jusqu'au sacrifice des animaux pratiqué le 17ème jour. The treatment begins on the day of the injection of the adjuvant and lasts until the sacrifice of the animals performed on the 17th day.
Les critères d'appréciation de l'activité des substances sont en général: The criteria for assessing the activity of substances are generally:
— la croissance pondérale des animaux, toujours freinée assez proportionnellement à l'intensité de l'arthrite; - the weight growth of the animals, always slowed down fairly in proportion to the intensity of the arthritis;
— les augmentations de volume des pattes postérieures injectées et non injectées par rapport au volume moyen des pattes correspondantes des témoins normaux; - increases in volume of the hind legs injected and not injected compared to the average volume of the corresponding legs of the normal controls;
— l'arthrite des pattes antérieures, dont le trop petit volume ne se prête pas à une mesure pléthysmométrique, et donc notée subjectivement de 0 à 3 suivant l'intensité de l'inflammation; - arthritis of the forelegs, whose too small volume does not lend itself to a plethysmometric measurement, and therefore subjectively noted from 0 to 3 depending on the intensity of the inflammation;
— l'arthrite des oreilles et de la queue, notée 1 ou 0 selon la présence ou l'absence de nodosités. - arthritis of the ears and tail, rated 1 or 0 depending on the presence or absence of nodules.
Dans la présente expérimentation a été surtout observé l'effet sur les inflammations secondaires, c'est-à-dire, sur l'arthrite de la patte postérieure non injectée, les arthrites des pattes antérieures et les inflammations des oreilles et de la queue. In the present experiment, the effect on the secondary inflammations, that is to say, on the arthritis of the hind paw not injected, the arthritis of the forelegs and the inflammations of the ears and the tail, was especially observed.
La dose active qui diminue les inflammations secondaires d'au moins 50% a été recherchée. The active dose which reduces secondary inflammation by at least 50% has been sought.
Les résultats ont été les suivants: The results were as follows:
Produit A dose active 1 mg/kg (voie sous-cutanée) Product At active dose 1 mg / kg (subcutaneous)
Levamisole dose active 50 mg/kg (voie buccale) Levamisole active dose 50 mg / kg (oral route)
269 °C. 269 ° C.
Conclusion: le produit A est donc très actif sur les phénomènes secondaires de l'arthrite à l'adjuvant alors qu'il faut une dose très élevée subtoxique de Levamisole pour constater un effet comparable. Conclusion: product A is therefore very active on the secondary phenomena of adjuvant arthritis, whereas a very high subtoxic dose of Levamisole is required to observe a comparable effect.
Exemple 2 Exemple de compositions pharmaceutiques Example 2 Example of pharmaceutical compositions
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante: Tablets corresponding to the following formula were prepared:
produit de l'exemple 1 (chlorhydrate) 10 mg excipient (talc, amidon, stéarate de magnésium) product of Example 1 (hydrochloride) 10 mg excipient (talc, starch, magnesium stearate)
q.s.p. 1 comprimé. q.s.p. 1 tablet.
4 4
s s
10 10
15 15
20 20
25 25
30 30
35 35
40 40
45 45
50 50
V V
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