CH646182A5 - Derive du 5-pregnan-20-ol et ses sels avec les acides, leur preparation et medicaments les renfermant. - Google Patents
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Description
La présente invention concerne un nouveau dérivé du 5a-pregnan-20-ol et ses sels avec lec acides, leur préparation et les médicaments et compositions les renfermant, io L'invention a pour objet le (20S) 3a-[(aminoacétyl)ami-no]5a-pregnan-20-ol, et ses sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux.
Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, 15 iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tar-trique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane-sulfoniques, tels que l'acide méthane sulfonique, et aryl-sulfoniques, tels que l'acide benzène sulfonique. 20 Le (20S) 3œ[(aminoacétyl)amino] 5a-pregnan-20-ol est un produit qui n'a jamais été décrit jusqu'ici. Le (20S) 3a--[(aminoacétyl)amino] 5a-pregnan-20-ol, ansi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques 25 comme le montrent les résultats des tests donnés ci-après dans la partie expérimentale; ils stimulent en particulier les défenses de l'organisme en potentialisant notamment la production d'IgE (immunoglobulines E).
Le (20S) 3 «- [(aminoacétyl)amino] 5œ-pregnan-20-ol ainsi 30 que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent donc être utilisés pour le traitement des maladies autoimmunes résultant d'une déficience en certains lymphocytes, qu'il s'agisse de maladies du tissu conjonctif non spécifiques d'un organe donné comme, par exemple, 35 l'arthrite rhumatoïde ou le lupus érythémateux systémique, ou qu'il s'agisse de maladies spécifiques d'un organe comme la thyroïdite, le pemphigus ou l'anémie hémolytique.
Les produits de l'invention peuvent être ainsi utilités comme traitement adjuvant de l'antibiothérapie et de la 40 chimiothérapie anti-cancéreuse.
L'invention a donc également pour objet, à titre de médicament, le (20S) 3œ-[(aminoacétyl)amino] 5a-pregnan-20-ol ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. L'invention s'étend aux compositions 45 pharmaceutiques renfermant, comme principe actif, un médicament défini ci-dessus.
Ces compositions peuvent être administrées notamment par voie buccale, rectale et parentérale.
Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous 50 les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme, par exemple, le comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles.
55 Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomihe arabique, le 'lactose, l'amidon; le stéarate de magnésium; le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine 60 animale'öu végétale, les dérivés pàrâffiniquës; Tes glycols, lès divers' agents mouillants, dispersants ou émulsifiant; les conservateurs. * ' ' '• • -
La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit con-65 sidéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 1 et 100 mg par jour, par voie orale chez l'adulte.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés définis-précédemment, caractérisé en
3
646182
ce que l'on soumet la funtumidine ou (20S) 3a-amino 5 a--pregnan-20-ol, à l'action d'un amino acide de formule II:
O
II-
HO—C—CH2NHR (II)
dans laquelle R représente un groupement protecteur facilement clivable, notamment par hydrogénolyse, pour obtenir un composé de formule III:
que l'on soumet à l'action d'un agent de clivage du groupement R, pour obtenir le composé recherché de formule I:
HN
que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pour en former le sel.
Comme groupement R, ou peut utiliser, par exemple, le groupement carbobenzyloxy ou le groupement carboterbutyl-oxy.
L'invention a notamment pour objet un procédé caractérisé en ce que le groupement protecteur R est le radical carbobenzyloxy.
L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé de préparation caractérisée en ce que la réaction entre le (20S) 3a-amino 5«-pregnan-20-ol et l'amino acide de formule II a lieu en présence d'un agent de condensation.
L'agent de condensation a naturellement pour but d'activer la fonction acide de l'amino acide de formule II:
'O
[i
HO—C—-CH2NHR II
Comme agent de condensation, on peut utiliser un carbodiimide de formule:
Rj—:N=C=N—R2
dans laquelle Rt et R2 identiques ou différents, représentent un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement porteurs d'un radical dialcoylamino, ou R! et R2 représentent un radical cycloalcoyle.
Parmi ces derniers on peut citer, par exemple, le dicyclo-hexylcarbodiimide ou le 1-éthyl 3-(3-diméthylaminopropyle) carbodiimide.
On peut aussi utiliser un chloroformiate d'alcoyle comme, par exemple, le chloroformiate de méthyle ou d'éthyle.
On peut aussi utiliser un pyrophosphite d'alcoyle, comme per exemple le pyrophosphite d'éthyle.
L'invention a plus spécialement pour objet un procédé caractérisé en ce que l'on utilise comme agent de condensation le 1-éthyl 3-(3-diméthylamino propyle) carbodiimide.
Comme agent de clivage, on utilise de préférence l'hydrogène en présence de palladium.
La formation de sels a lieu selon les procédés classiques, par exemple, par addition d'acides.
Le produit de départ utilisé, à savoir le (20S) 3a-amino 5a-prégnan-20-ol, est un produit connu (voir à ce sujet Merck Index 9e édition, rubrique 4144).
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Exemple 1
(20S) 3a-[(aminoacétyl)amino] 5<x,-pregnan-20-ol (chlorhydrate et base)
STADE A: (20S) 3a,-[(benzyloxy carbonylamino-acêtyl)-amino] 5tx-pregnan-20-ol.
On dissout 5,2 g de (20S) 3-a-amino 5a-pregnan-20-ol et 5,2 g de N-carbobenzyloxyglycine dans 150 cm3 de chloroforme et 15 cm3 de pyridine. On agite la solution au bain de glace sous azote et ajoute 3,9 g de chlorhydrate de 1-éthyl 3-(3-diméthylaminopropyl) carbodiimide. Au bout d'une heure, on ajoute à nouveau 310 mg de chlorhydrate de 1-éthyl 3-(3-diméthylaminopropyl) carbodiimide, maintient l'agitation pendant une demi-heure au bain de glace et dilue ensuite avec une solution saturée de carbonate acide de sodium. On filtre l'insoluble, le lave à part avec une solution de carbonate acide de sodium, à l'eau, à l'acide chlorhy-drique normal et à l'eau, puis le sèche à 50 °C. On obtient ainsi 5,1 g d'insoluble. La phase chloroformique est séparée du filtrat puis lavée à l'eau, à l'acide chlorhydrique normal, à l'eau, séchée et distillée à sec. On obtient 4,6 g de résidu semi cristallisé. L'insoluble (5,1 g) et l'extrait sec (4,6 g) sont joints et empâtés au reflux de 25 cm3 de méthanol. On glace, essore, lave au méthanol et sèche à 50°C. On obtient ainsi 7,05 g du produit recherché fondant à 250-252°C, que l'on utilise tel quel dans le stade suivant. L'échantillon analytique F = 254°C est obtenu par recristallisation dans l'acide acétique.
STADE B: chlorhydrate de (20S) 3a-[(aminoacétyl)-amino] 5a-pregnan-20-ol.
On dissout, à chaud, 7 g du produit obtenu au stade A dans 150 cm3 d'acide acétique. On agite la solution obtenue sous barbotage d'azote, laisse refroidir vers 45° et ajoute 700 mg de palladium sur charbon à 10%. On remplace le barbotage d'azote par un léger barbotage d'hydrogène. Au bout d'une heure, on substitue un courant d'azote au courant d'hydrogène et poursuit le barbotage pendant 15 minutes. On filtre alors le catalyseur et le rince à l'acide acétique. On évapore à sec le filtrat. On dissout le produit cristallisé dans 50 cm3 de méthanol. Par addition de 4 cm3 d'une solution 5,5 N d'acide chlorhydrique dans l'éthanol, le produit recherché précipite.
On dilue la suspension avec 50 cm3 d'éthanol absolu, la concentre de moitié et l'abandonne une nuit vers + 5°C. On essore, lave à I'étanol et sèche. On obtient 4,43 g du produit recherché.
Le filtrat additionné de 0,5 cm3 d'une solution 5,5N d'acide chlorhydrique dans l'éthanol et concentré à petit volume fournit un deuxième jet de 0,35 g de produit recherché. On obtient le produit recherché pur fondant à 271 °C après recristallisation dans l'éthanol à 80%.
[a]D20 = +19°5 + 1° (1%, pyridine à 10% d'eau).
5
10
15
20
25
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35
40
45
50
55
60
65
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STADE C: préparation de la base
On a utilisé le chlorhydrate brut obtenu au stade B. Le chlorhydrate brut est dissous dans l'eau chaude. Par addition d'un excès de soude 2N, la base précipite. On l'essore, la lave à l'eau, la sèche et la recristallise dans du méthanol.
On obtient ainsi le produit recherché pur fondant à 269°C.
[a]D20 = +25° + 1° (1%, pyridine à 10% d'eau).
Etude pharmacologique du produit de l'exemple 1, sous la forme de son chlorhydrate dénommé ci-après produit A, effectué en comparaison avec le LEVAMISOLE.
Le LEV AMISOLE est un produit bien connu (Merck Index 9e édition rubrique 8949) qui présente des propriétés immunorégulatrices, voir Cancer. Research 35 927 (1975) ou New England Journal of Medicine 289 (21) 1148 (1973).
A - Potentialisation de la production d'IgE
Des souris femelles, pesant 28 à 30 g, sont immunisées par voie sous-cutanée avec de l'ovalbumine mélangée à de l'alumine aux jours 0 et 14 et leur sérum est prélevé au jour 21 pour dosage des anticorps IgE formés. Les quantités respectives de l'antigène (ovalbumine) et de l'adjuvant (alumine) injectées sont choisies de façon à ce que la production d'anticorps soit minimum.
Les produits étudiés sont administrés par voie sous-cu-tanée 3 heures avant la première immunisation.
Le dosage des IgE est effectué au moyen du test d'ana-phylaxie cutanée passive. Ce test consiste à provoquer chez un animal par administration intra-veineuse de l'antigène une réaction antigène-anticorps dans un site cutané où ont été injectés préalablement des anticorps préparés chez un autre animal avec le même antigène. Cette réaction est visualisée grâce à un colorant injecté en même temps que l'antigène: il y a apparition au point d'injection des anticorps d'une tache colorée, témoin de l'éclatament des cellules sensibilisées et de l'augmentation de la perméabilité capillaire en résultant. On recherche la plus grande dilution du sérum qui donne une tache d'un diamètre de 11 à 13 mm chez tous les animaux. La diluition adéquate du sérum est injectée par voie intradermique sous un volume de 0,1 ml à des rats mâles, pesant en moyenne 250 g, dans la région du dos. Quarante-huit heures, plus tard, les animaux reçoivent par voie veineuse 0,5 ml d'une solution à 0,5 % d'ovalbumine et 1 % de bleu Evans dans le soluté isotonique de chlorure de sodium. Trente minutes après cette injection ils sont sacrifiés par exsanguination et le diamètre de la tache bleue est mesuré sur la peau retournée.
Les résultats obtenus sont les suivants:
Produit A 0,5 mg/kg par voie sous-cutanée
Levamisole 20 mg/kg par voie sous-cutanée Conclusion: sur ce test le produit A est beaucoup plus im-munostimulant que le Levamisole.
B - Arthrite chronique à l'adjuvant
L'injection d'adjuvant type Freund (Mycobacterium bu-tyricum à 6 nag/ml dans Bayol 55) dans une patte postérieure provoque chez le rat une lésion inflammatoire primaire, puis après un temps de latence de 13 à 15 jours, le déclenchement d'inflammations secondaires effectant la patte postérieure non injectée ainsi que les pattes antérieures, la queue et les oreilles.
Cette arthrite secondaire peut se comparer à l'arthrite rhumatoïdé humaine car l'on admet l'inteirvention de réactions auto-immunitaires parmi ses facteurs déterminants.
Des rats mâles, âgés de 42 à 50 jours, reçoivent en injection intraplantaire 0,10 ml d'adjuvant de Freund.
Le traitement commence le jour de l'injection de l'adjuvant et dure jusqu'au sacrifice des animaux pratiqué le 17ème jour.
Les critères d'appréciation de l'activité des substances sont en général:
— la croissance pondérale des animaux, toujours freinée assez proportionnellement à l'intensité de l'arthrite;
— les augmentations de volume des pattes postérieures injectées et non injectées par rapport au volume moyen des pattes correspondantes des témoins normaux;
— l'arthrite des pattes antérieures, dont le trop petit volume ne se prête pas à une mesure pléthysmométrique, et donc notée subjectivement de 0 à 3 suivant l'intensité de l'inflammation;
— l'arthrite des oreilles et de la queue, notée 1 ou 0 selon la présence ou l'absence de nodosités.
Dans la présente expérimentation a été surtout observé l'effet sur les inflammations secondaires, c'est-à-dire, sur l'arthrite de la patte postérieure non injectée, les arthrites des pattes antérieures et les inflammations des oreilles et de la queue.
La dose active qui diminue les inflammations secondaires d'au moins 50% a été recherchée.
Les résultats ont été les suivants:
Produit A dose active 1 mg/kg (voie sous-cutanée)
Levamisole dose active 50 mg/kg (voie buccale)
269 °C.
Conclusion: le produit A est donc très actif sur les phénomènes secondaires de l'arthrite à l'adjuvant alors qu'il faut une dose très élevée subtoxique de Levamisole pour constater un effet comparable.
Exemple 2 Exemple de compositions pharmaceutiques
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante:
produit de l'exemple 1 (chlorhydrate) 10 mg excipient (talc, amidon, stéarate de magnésium)
q.s.p. 1 comprimé.
4
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
V
Claims (9)
1. Le (20S) 3a[(aminoacétyl)amino] 5a-pregnan-20-ol et ses sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux.
2. Médicament constitué, à titre de principe actif, par le (20S) 3a-[(aminoacétyI)amino] 5a-pregnan-20-ol ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
2
REVENDICATIONS
3. Médicament selon la revendication 2, sous forme d'une composition pharmaceutique.
4. Procédé de préparation des composées définis à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet la funtu-midine ou (20S) 3a-amino 5a-pregnan-20-ol, à l'action d'un aminoacide de formule:
10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'agent de clivage du groupement R est l'hydrogène en présence de palladium.
O
HO—C—CILNHR
(II)
dans laquelle R représente un groupement protecteur facilement clivable, pour obtenir un composé de formule:
*GH
(III)
CE2NHR
que l'on soumet à l'action d'un agent de clivage du groupement R, pour obtenir le composé recherché de formule:
'OH
a)
KN-
C
c/N,ck2nh2
que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pour en former le sel.
5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le groupement protecteur R est le radical carbobenzyloxy.
6. Procédé selon la revendication 4 ou 5, caractérisé en ce que la réaction entre le (20S) 3a-amino 5œ-pregnan-20-ol et l'aminoacide de formule II a lieu en présence d'un agent de condensation.
7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'agent de condensation est un carbodiimide de formule:
Rj—N = C=N—R2
dans laquelle Rj et R2, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement porteurs d'un radical dialcoylamino, ou R! et R2 représentent un radical cycloalcoyle.
8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le carbodiimide utilisé est le 1-éthyl 3-(3-diméthyIamino propylejcarbodiimide.
9. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le clivage du groupement R est effectué par hydrogéno-lyse.
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| PL | Patent ceased |