NL8004600A - NEW DERIVATIVE OF 5-ALFA-PREGNANOL-20 AND ITS SALTS WITH ACIDS, PREPARATION AND USE AS MEDICINES OF THESES SUBSTANCES, AND THEIR PREPARATIONS CONTAINING THEM. - Google Patents
NEW DERIVATIVE OF 5-ALFA-PREGNANOL-20 AND ITS SALTS WITH ACIDS, PREPARATION AND USE AS MEDICINES OF THESES SUBSTANCES, AND THEIR PREPARATIONS CONTAINING THEM. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8004600A NL8004600A NL8004600A NL8004600A NL8004600A NL 8004600 A NL8004600 A NL 8004600A NL 8004600 A NL8004600 A NL 8004600A NL 8004600 A NL8004600 A NL 8004600A NL 8004600 A NL8004600 A NL 8004600A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- pregnanol
- amino
- acid
- formula
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
* 3* 3
Nieuw derivaat van 5a-pregnanol-20 en zijn zouten met zuren, bereiding en toepassing als geneesmiddelen van deze stoffen en preparaten, die ze bevatten.New derivative of 5a-pregnanol-20 and its salts with acids, preparation and use as medicines of these substances and preparations containing them.
De uitvinding heeft betrekking op een nieuw derivaat van 5a-pregnanol-20 en zijn zouten met zuren, de bereiding en de toepassing als geneesmiddelen van deze stoffen en op preparaten, die ze bevatten.The invention relates to a new derivative of 5a-pregnanol-20 and its salts with acids, the preparation and use as medicaments of these substances and to preparations containing them.
5 De uitvinding heeft met name betrekking op (20S) 3a-/(aminoacetyl)amino/5<x-pregnanol-20 en zijn zuuradditie-zouten met organische of anorganische zuren.The invention particularly relates to (20S) 3a - / (aminoacetyl) amino / 5 <x-pregnanol-20 and its acid addition salts with organic or inorganic acids.
Zuuradditiezouten zijn bijvoorbeeld de zouten gevormd met zoutzuur, broomwaterstofzuur, joodwaterstofzuur, salpe-10 terzuur, zwavelzuur, fosforzuur, azijnzuur, mierezuur, benzoëzuur, malexnezuur, fumaarzuur, barnsteenzuur, wijnsteenzuur, citroenzuur, oxaalzuur, glyoxylzuur, asparginezuur, alkaansulfonzuren als methaansulfonzuur en arylsulfonzuren als benzeensulfonzuur.Acid addition salts are, for example, the salts formed with hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, formic acid, benzoic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, tartaric acid, citric sulfonic acid, aspartyl sulfonic acid, aspartic sulfonic acid, benzenesulfonic acid.
(20S) 3a-/7aminoacetyl)amino7 5a-pregnanol-20 is 15 tot dusver niet beschreven. (20S) 3a-/Iaminoacetyl)amino/ 5a-preg-nanol-20 heeft evenals zijn farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten, belangwekkende farmacologische eigenschappen en zoals uit onderstaande proefresultaten blijkt stimuleren zij in het bijzonder de verdediging van het organisme, waarbij zij met name de 20 produktie van IgE (immunoglobulinen E) potentialiseren.(20S) 3a- / 7-aminoacetyl) amino7 5a-pregnanol-20 has not been described so far. (20S) 3a- / aminoacetyl) amino / 5a-pregnanol-20 has, like its pharmaceutically acceptable acid addition salts, interesting pharmacological properties and as shown in the test results below, they particularly stimulate the defense of the organism, in particular potentialize production of IgE (immunoglobulins E).
(20S) 3a-/(aminoacetyl)amino7 5a-pregnanol-20 kan evenals zijn farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten worden gebruikt voor de behandeling van autoimmuunziekten, die het gevolg zijn van een gebrek aan bepaalde lymfocyten, of het nu gaat om 25 niet specifieke ziekten van bindweefsel van een bepaald orgaan als bijvoorbeeld rheumatoïde arthritis of systemische erythemateuze 8004600 2 lupus, of om specifieke ziekten van een orgaan als de schildklier of de pymphygus of hemolytische anemie.(20S) 3a - / (aminoacetyl) amino7 5a-pregnanol-20, like its pharmaceutically acceptable acid addition salts, can be used for the treatment of autoimmune diseases, which are due to a lack of certain lymphocytes, whether they are nonspecific diseases of connective tissue of a certain organ such as rheumatoid arthritis or systemic erythematous 8004600 2 lupus, or for specific diseases of an organ such as thyroid or pymphygus or hemolytic anemia.
De produkten van de uitvinding kunnen ook worden gebruikt voor nevenbehandeling bij antibiotherapie en bij kanker-5 bestrijdende chemotherapie.The products of the invention can also be used for side treatment in antibiotherapy and in cancer-fighting chemotherapy.
De uitvinding heeft ook betrekking op (20S) 3a-/(ami-noacetyl)amino/ 5a-pregnanol-20 en zijn farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten als geneesmiddel. Daarbij strekt de uitvinding zich uit over farmaceutische preparaten, die als actief be-10 standdeel tenminste één bovengenoemd geneesmiddel bevatten.The invention also relates to (20S) 3a - / (amino-acetyl) amino / 5a-pregnanol-20 and its pharmaceutically acceptable acid addition salts as a medicament. The invention also extends to pharmaceutical preparations which contain at least one above-mentioned medicament as the active ingredient.
Deze preparaten kunnen oraal, rectaal en parente-raal worden toegediend.These preparations can be administered orally, rectally and parenterally.
Zij kunnen vast of vloeibaar zijn en verkeren in de medisch gebruikelijke farmaceutische vormen, bijvoorbeeld een-15 voudige tabletten of dragees, zuigtabletten, korrels, suppositoria of injecteerbare preparaten, die men op de gebruikelijke wijzen bereidt.They can be solid or liquid and are in the medically customary pharmaceutical forms, for example simple tablets or dragees, lozenges, granules, suppositories or injectable preparations prepared in the usual ways.
Het of de actieve bestanddelen kunnen in de preparaten worden verwerkt met de gebruikelijke excipiënten als talk, 20 arabische gom, lactose, zetmeel, magnesiumstearaat, cacaoboter, al of geen waterige dragers, dierlijke of plantaardige vetten, paraffinederivaten, glycolen, verschillende weekmakers, disper-geermiddelen of emulgatoren en conserveermiddelen.The active ingredients can be incorporated in the preparations with the usual excipients such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous or non-aqueous carriers, animal or vegetable fats, paraffin derivatives, glycols, various plasticizers, dispersions. gelling agents or emulsifiers and preservatives.
De toegediende dosis wisselt met de behandelde 25 aandoening, de betrokken persoon, de toedieningsweg en het betrokken produkt. Deze dosis kan bijvoorbeeld 1 tot 100 mg daags oraal bij een volwassene bedragen.The administered dose varies with the treated condition, the subject, the route of administration and the product concerned. For example, this dose may be 1 to 100 mg daily orally in an adult.
De uitvinding heeft ook betrekking op een werkwijze voor het bereiden van bovengenoemde verbindingen, waarbij men 30 funtumidine of (20S) 3a-amino 5a-pregnanol-20 laat reageren met een aminozuur met de formule 2, waarin R een gemakkelijk, in het bijzonder door hydrogenolyse afsplitsbare groep voorstelt, onder verkrijging van een verbinding met de formule 3, die men laat reageren met een middel, dat groep R afsplitst, onder verkrijging 35 van de gezochte verbinding met de formule 1, die men desgewenst ter vorming van een zout laat reageren met een zuur.The invention also relates to a process for the preparation of the above-mentioned compounds, wherein funtumidine or (20S) 3a-amino 5a-pregnanol-20 is reacted with an amino acid of the formula 2, wherein R is an easy, in particular by represents a hydrogenolysis cleavable group to give a compound of the formula III which is reacted with an agent which cleaves group R to give the compound of the formula I sought which is optionally reacted to form a salt with an acid.
8004600 Λ * 38004600 Λ * 3
Als groep R kan men bijvoorbeeld een carbobenzyl-oxy of carboterbutyloxygroep gebruiken. Bij voorkeur is groep R een carbobenzyloxygroep.As group R, one can use, for example, a carbobenzyl oxy or carboterbutyloxy group. Preferably group R is a carbobenzyloxy group.
Bij voorkeur voert men de reactie tussen (20S) 5 3ct-amino 5a-pregnanol-20 en het aminozuur met de formule 2 uit in aanwezigheid van een condenseermiddel.Preferably, the reaction between (20S) 5 3ct-amino 5a-pregnanol-20 and the amino acid of the formula 2 is carried out in the presence of a condensing agent.
Dit condenseermiddel heeft natuurlijk ten doel de zure functie van het aminozuur met de formule 2 te activeren.The purpose of this condensing agent is, of course, to activate the acidic function of the amino acid of the formula II.
Als condenseermiddel kan men een carbodiïmide 10 gebruiken met de formule 4, waarin Rj en R2 hetzelfde of verschillend zijn en een alkylradicaal met 1 tot 8 koolstofatomen voorstellen, dat eventueel een dialkylaminoradicaal kan dragen, of waarin Rj en R2 samen een cycloalkylradicaal voorstellen.As the condensing agent, one can use a carbodiimide of the formula IV, wherein R 1 and R 2 are the same or different and represent an alkyl radical of 1 to 8 carbon atoms, which may optionally carry a dialkylamino radical, or wherein R 1 and R 2 together represent a cycloalkyl radical.
Voorbeelden van verbindingen met de formule 3, 15 die onder dit laatste geval vallen, zijn dicyclohexylcarbodiïmide en 1-ethyl 3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiïmide.Examples of compounds of the formula III which fall under the latter case are dicyclohexylcarbodiimide and 1-ethyl 3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide.
Men kan ook een alkylchloorformiaat gebruiken, bijvoorbeeld methyl- of ethylchloorformiaat. Men kan ook een alky Ipyrofosfiet gebruiken, bijvoorbeeld ethylpyrofsfiet.An alkyl chloroformate can also be used, for example methyl or ethyl chloroformate. An alkyl pyrophosphite can also be used, for example ethyl pyrophosphite.
20 Bij voorkeur gebruikt men bij de werkwijze van de uitvinding als condenseermiddel 1-ethyl 3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiïmide.Preferably 1-ethyl 3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide is used as the condensing agent in the process of the invention.
Als afsplitsmiddel gebruikt men bij voorkeur waterstof in aanwezigheid van palladium.As the cleaving agent, hydrogen is preferably used in the presence of palladium.
25 De zoutvorming heeft op de klassieke wijzen plaats, bijvoorbeeld door toevoeging van zuren.The salt formation takes place in the classical ways, for example by adding acids.
De gébruikte uitgangsstof, te weten (20S) 3a-amino 5a-pregnanol-20 is een bekende stof (zie hiertoe Merck deThe starting material used, namely (20S) 3a-amino 5a-pregnanol-20 is a known substance (see for this Merck the
Index, 9 editie, rubriek 4144).Index, 9 edition, section 4144).
30 De volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe.The following examples illustrate the invention.
Voorbeeld IExample I
(20S) 3a-/(aminoacetyl)amino? 5a-pregnanol-20 (hydrochloride en base).(20S) 3a - / (aminoacetyl) amino? 5a-pregnanol-20 (hydrochloride and base).
Trap A: (20S) 3α-/(benzyloxycarbonylaminoacetyl)-35 amino/ 5a-pregnanol-20.Step A: (20S) 3α - / (benzyloxycarbonylaminoacetyl) -35 amino / 5a-pregnanol-20.
Men lost 5,2 g (20S) 3a-amino 5a-pregnanol-20 en 8004600 4 5,2 g N-carbobenzyloxyglycine op in 150 ml chloroform en 15 ml pyridine. Men roert de oplossing op een ijsbad onder stikstof en voegt 9,3 g hydrochloride van 1-ethyl 3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiïmide toe. Na een uur voegt men opnieuw 310 mg hydrochlo-5 ride van l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiïmide toe, zet het roeren nog een half uur op het ijsbad voort en verdunt daarna met een verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing. Men filtreert de onoplosbare stof af, wast deze achtereenvolgens uit met een natriumwaterstofcarbonaatoplossing, water, IN zoutzuur en 10 water en droogt de stof bij 50°C. Aldus verkrijgt men 5,1 g onoplosbare stof. De chloroformfase wordt van het filtraat afgescheiden en daarna gewassen met water, IN zoutzuur en met water, gedroogd en afgedestilleerd tot droog. Men verkrijgt aldus 4,6 g halfkristallijn residu. De onoplosbare stof (5,1 g) en het droge 15 extract (4,6 g) worden verenigd en onder verwarming aan een terugvloeikoeler met 25 ml methanol tot pasta vermengd. Men koelt af in ijs, zuigt af, wast met methanol en droogt bij 50°C. Aldus verkrijgt men 7,05 g gezocht produkt met smeltpunt 250-252°C, dat men als zodanig bij de volgende trap gebruikt. Een analytisch 20 monster met smeltpunt 254°C wordt verkregen door herkristallisa-tie uit azijnzuur.5.2 g (20S) 3a-amino 5a-pregnanol-20 and 8004600 4 5.2 g N-carbobenzyloxyglycine are dissolved in 150 ml chloroform and 15 ml pyridine. The solution is stirred on an ice bath under nitrogen and 9.3 g of hydrochloride of 1-ethyl 3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide are added. After one hour, 310 mg of hydrochloric acid of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide are again added, stirring is continued for another half hour on the ice bath and then diluted with saturated sodium hydrogen carbonate solution. The insoluble matter is filtered off, washed successively with sodium hydrogen carbonate solution, water, 1N hydrochloric acid and water, and the substance is dried at 50 ° C. 5.1 g of insoluble matter are thus obtained. The chloroform phase is separated from the filtrate and then washed with water, 1N hydrochloric acid and with water, dried and distilled to dryness. 4.6 g of semicrystalline residue are thus obtained. The insoluble matter (5.1 g) and the dry extract (4.6 g) are combined and mixed with paste with 25 ml of methanol to form a paste under reflux. It is cooled in ice, suction filtered, washed with methanol and dried at 50 ° C. There is thus obtained 7.05 g of the desired product, melting point 250-252 ° C, which is used as such in the next step. An analytical sample with melting point 254 ° C is obtained by recrystallization from acetic acid.
Trap_B: Hydrochloride van (20S) 3o-/(aminoacetyl)-ami.no/ 5a-pregnanol-20.Step_B: Hydrochloride of (20S) 30- / (aminoacetyl) -ami.no/ 5a-pregnanol-20.
25 Men lost 7 g bij trap A verkregen produkt in de warmte op in 150 ml azijnzuur. Men roert de verkregen oplossing, terwijl men stikstof laat doorborrelen, laat haar tot 45°C afkoelen en voegt 700 mg 10 % palladium op kool toe. Men vervangt de doorborrelende stikstof door licht doorborrelende waterstof. Na 30 een uur vervangt men de waterstofstroom door een stikstofstroom en laat nog 15 minuten doorborrelen. Daarna filtreert men de katalysator af en spoelt hem uit met azijnzuur. Men dampt het filtraat droog. Men lost het kristallijne produkt op in 50 ml methanol. Door toevoeging van 4 ml 5,5N zoutzuur in ethanol precipi-35 teert het gezochte produkt.7 g of the product obtained in step A are dissolved in heat in 150 ml of acetic acid. The resulting solution is stirred while nitrogen is bubbled through, allowed to cool to 45 ° C and 700 mg of 10% palladium on charcoal is added. The bubbling nitrogen is replaced by slightly bubbling hydrogen. After 30 hours, the hydrogen stream is replaced with a nitrogen stream and bubbled for another 15 minutes. The catalyst is then filtered and rinsed with acetic acid. The filtrate is evaporated to dryness. The crystalline product is dissolved in 50 ml of methanol. The desired product precipitates by adding 4 ml of 5.5N hydrochloric acid in ethanol.
Men verdunt de suspensie met 50 ml absolute 8004600 5 ethanol, concentreert haar tot de helft en laat haar een nacht bij +5°C staan. Men zuigt af, wast uit met ethanol en droogt. Men verkrijgt 4,43 g gezocht produkt.The suspension is diluted with 50 ml of absolute 8004600 ethanol, concentrated to half and left at + 5 ° C overnight. It is filtered off, washed with ethanol and dried. 4.43 g of the product sought are obtained.
Men voegt bij het filtraat 0,5 ml 5,5N zoutzuur 5 in ethanol en concentreert tot klein volume, waarbij men een tweede hoeveelheid van 0,35 g gezocht produkt verkrijgt. Men verkrijgt het gezochte produkt zuiver met een smeltpunt van 27iC na her-kristallisatie uit 80 % ethanol.0.5 ml of 5.5N hydrochloric acid 5 in ethanol are added to the filtrate and the mixture is concentrated to a small volume, whereby a second quantity of 0.35 g of the product sought is obtained. The desired product is obtained pure with a melting point of 27 ° C after recrystallization from 80% ethanol.
/ a_7^ = +19,5° + 1° (1 %, pyridine, dat 3 0 % water bevat)./ a_7 ^ = + 19.5 ° + 1 ° (1%, pyridine, containing 30% water).
10 Trap C: Bereiding van de base.10 Step C: Preparation of the base.
Men gebruikt het ruwe, bij trap B verkregen hydrochloride. Men lost het ruwe hydrochloride in warm water op. Door toevoeging van overmaat 2N natriumhydroxyde precipiteert de base uit. Men zuigt af, wast met water, droogt en herkristalliseert 15 uit methanol.The crude hydrochloride obtained in Step B is used. The crude hydrochloride is dissolved in warm water. The base precipitates out by adding excess 2N sodium hydroxide. The mixture is filtered off with suction, washed with water, dried and recrystallized from methanol.
Men verkrijgt aldus het gezochte produkt zuiver met smeltpunt 269°C.The product sought is thus obtained pure with melting point 269 ° C.
/ a = +25° 1° (I %, pyridine, dat 10 % water bevat)./ a = + 25 ° 1 ° (I%, pyridine, containing 10% water).
Voorbeeld IIExample II
20 Farmacologisch onderzoek van het produkt van voorbeeld I in de vorm van zijn hydrochloride, hierna produkt A genoemd, uitgevoerd in vergelijking met Levamisole.Pharmacological examination of the product of Example I in the form of its hydrochloride, hereinafter referred to as product A, carried out in comparison with Levamisole.
cLêcLê
Levamisole is een bekend produkt (Merck Index, 9 editie, rubriek 8949), dat immunoregulerende eigenschappen heeft, 25 zie Cancer Research _35. 927 (1975) of New England Journal of Medicine, 289 (23) 1148 (3973).Levamisole is a known product (Merck Index, 9 edition, section 8949), which has immunoregulatory properties, see Cancer Research 35. 927 (1975) or New England Journal of Medicine, 289 (23) 1148 (3973).
A. Potentiëring van de produktie van IgE. Vrouwelijke muizen van 28 tot 30 g worden op de 30 dagen 0 en 14 subeutaan geïmmuniseerd met met aluminiumoxyde vermeng ei-albumine en op dag 21 neemt men monsters van hun serum ter bepaling van de gevormde dosis IgE antilichamen. De respectievelijk geïnjecteerde hoeveelheden antigeen (ei-albumine) en toevoegsel (aluminiumoxyde) zijn zodanig gekozen, dat de antilichaamproduktie 35 minimaal is.A. Potentiation of IgE production. Female mice of 28 to 30 g are immunized subeutaneously with alumina-admixed egg albumin on 30 days 0 and 14 and samples of their serum are taken on day 21 to determine the dose of IgE antibodies formed. The amounts of antigen (egg albumin) and additive (alumina) injected, respectively, are chosen such that the antibody production is minimal.
De te onderzoeken produkten worden 3 uur na de 800 4 6 00 6 eerste immunisering subcutaan toegediend.The products to be tested are administered subcutaneously 3 hours after the 800 4 6 00 6 first immunization.
De bepaling van IgE geschiedt met de passieve cutane anafylaxieproef. Deze proef bestaat uit het bij een dier door intraveneuze toediening van antigeen opwekken van een anti-5 geen-antilichaam op een cutane plek, waar vooraf antilichamen ge ïnjecteerd zijn, die met hetzelfde antigeen bij een ander dier zijn bereid. Deze reactie wordt zichtbaar gemaakt met een tegelijkertijd met het antigeen geïnjecteerde kleurstof, zodat er op het punt van injectie van de antilichamen een gekleurde plek ont-10 staat, die wijst op het uit elkaar spatten van de gevoelig gemaakte cellen en de daaruit voortvloeiende versterking van de capillaire permeabiliteit. Hen zoekt dan de grootste serumverdunning, die een plek van 11 tot 13 mm oplevert bij alle dieren. De juiste serumver dunning wordt intradermaal in een volume van 0,1 ml aan 15 mannelijke ratten van gemiddeld 250 g in het ruggebied toegediend. 48 uur later ontvangen de dieren langs veneuze weg 0,5 ml van een oplossing van 0,5 % ei-albumine en 1 % Evans blauw in isotone na-triumchloride-oplossing. 30 minuten na deze injectie worden de dieren door uitbloeding gedood en meet men de middellijn van de 20 blauwe vlek op de afgestroopte huid.IgE is determined by the passive cutaneous anaphylaxis test. This test consists of raising an anti-5 no antibody in an animal by intravenous antigen administration at a cutaneous site where previously injected antibodies prepared with the same antigen in another animal. This reaction is visualized with a dye injected simultaneously with the antigen, so that a colored spot develops at the point of injection of the antibodies, indicating the splitting of the sensitized cells and the consequent enhancement of the capillary permeability. They then look for the greatest serum dilution, which gives a spot of 11 to 13 mm in all animals. The appropriate serum dilution is administered intradermally in a volume of 0.1 ml to 15 male rats averaging 250 g in the dorsal area. 48 hours later, the animals received by venous route 0.5 ml of a solution of 0.5% egg albumin and 1% Evans blue in isotonic sodium chloride solution. 30 minutes after this injection, the animals are euthanized and the diameter of the blue spot on the peeled skin is measured.
Men verkrijgt de volgende resultaten:The following results are obtained:
Produkt A 0,5 mg/kg langs subcutane wegProduct A 0.5 mg / kg by subcutaneous route
Levamisole 20 mg/kg langs subcutane weg.Levamisole 20 mg / kg by subcutaneous route.
Gevolgtrekking: bij deze proef is produkt A veel 25 immunostimulerender dan Levamisole.Conclusion: In this test, product A is much more immunostimulating than Levamisole.
B. Chronische arthritis door adjuvans.B. Chronic arthritis from adjuvant.
Injectie van adjuvans van het type Freund (Mycobacterium butyricum in 6 mg/ml in Bayol 55) in een achterpoot 30 wekt bij de rat een primair ontstekingsletsel op en na een wachttijd van 13 tot 15 dagen een ontwikkeling van secundaire infecties, die de niet geïnjecteerde achterpoot, alsmede de voorpoten, de staart en de oren aantast.Injection of Freund-type adjuvant (Mycobacterium butyricum in 6 mg / ml in Bayol 55) into a hind leg 30 produces a primary inflammatory lesion in the rat and after a waiting period of 13 to 15 days a development of secondary infections, which the uninjected the hind leg, as well as the front legs, the tail and the ears.
Deze secundaire arthritis is te vergelijken met 35 rheumatoïde arthritis bij de mens, want men staat de tussenkomst toe van autoimmunitaire reacties onder de determinerende factoren.This secondary arthritis can be compared to rheumatoid arthritis in man, because the intervention of autoimmunitary reactions is allowed among the determining factors.
$00 4 6 00 7$ 00 4 6 00 7
Mannelijke ratten van 42 tot 50 dagen ontvangen een intraplantaire injectie van 0,10 ml adjuvans van Freund.Male rats aged 42 to 50 days receive an intraplantar injection of 0.10 ml Freund's adjuvant.
De behandeling begint de dag na de injectie van adjuvans en duurt tot het doden van de dieren, dat op de 17 dag 5 plaats heeft.Treatment begins the day after the adjuvant injection and continues until the animals are killed on the 17th day.
De waarderingskriteria van de activiteit van de stoffen zijn in het algemeen: de gewichtstoeneming van de dieren, die tamelijk evenredig met de intensiteit van de arthritis wordt afgeremd, 10 de volumetoeneming van de geïnjecteerde en niet geïnjecteerde achterpoot ten opzichte van het gemiddelde volume van de overeenkomstige poten van normale proefdieren, arthritis van de voorpoten, waarvan het te kleine volume zich niet leent voor een plethysmometrische meting en die 15 dus subjectief wordt waargenomen op een schaal van 1 tot 3 naar de ernst van de ontsteking, de arthritis van oren en staart, aangeduid met 1 of 0 naar de aan- of afwezigheid van knobbels.The evaluation criteria of the activity of the substances are generally: the weight gain of the animals, which is slowed down in proportion to the intensity of the arthritis, the volume increase of the injected and non-injected hind leg relative to the average volume of the corresponding paws of normal animals, forepaw arthritis, the too small volume of which is not suitable for a plethysmometric measurement and is therefore subjectively observed on a scale of 1 to 3 according to the severity of the inflammation, the arthritis of the ears and tail, indicated by 1 or 0 for the presence or absence of cusps.
Bij de onderhavige proeven heeft men vooral gelet 20 op het effect op de secundaire ontstekingen, dat wil zeggen op de arthritis van de niet geïnjecteerde achterpoot, de arthritis van de voorpoten en de ontstekingen van oren en staart.In the present experiments, particular attention has been paid to the effect on the secondary inflammations, ie the arthritis of the non-injected hind leg, the arthritis of the forelimbs and the inflammations of the ears and tail.
Daarbij heeft men gezocht naar de actieve dosis, die de secundaire ontstekingen met tenminste 50 % vermindert.An active dose has been sought, which reduces secondary inflammation by at least 50%.
25 Men verkreeg de volgende resultaten:25 The following results were obtained:
Produkten A actieve dosis 1 mg/kg (subcutaan)Products A active dose 1 mg / kg (subcutaneous)
Levamisole actieve dosis 50 mg/kg (oraal).Levamisole active dose 50 mg / kg (oral).
Gevolgtrekking: produkt A is dus zeer actief op secundaire arthritisverschijnselen door adjuvans, terwijl men een 30 zeer verhoogde subtoxische Levamisole dosis nodig heeft voor het constateren van een vergelijkbaar effect.Conclusion: Product A is thus very active on secondary arthritis symptoms by adjuvant, while a very increased subtoxic Levamisole dose is needed to establish a similar effect.
Voorbeeld IIIExample III
Voorbeeld van farmaceutische preparatenExample of pharmaceutical preparations
Men bereide tabletten van de volgende samenstel- 35 ling: 800 4 6 00 8Tablets of the following composition were prepared: 800 4 6 00 8
Produkt van voorbeeld I (hydrochloride) 10 mgProduct of example I (hydrochloride) 10 mg
Excipient (talk, zetmeel, magnesiumstearaat) als nodig ter verkrijging van 1 tablet.Excipient (talc, starch, magnesium stearate) as needed to obtain 1 tablet.
800 4 6 00800 4 6 00
Claims (8)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7920840 | 1979-08-17 | ||
| FR7920840A FR2463777A1 (en) | 1979-08-17 | 1979-08-17 | NOVEL DERIVATIVES OF 5A-PREGNAN-20-OL, PROCESS FOR PREPARING THEM AND THEIR APPLICATION AS MEDICAMENTS |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8004600A true NL8004600A (en) | 1981-02-19 |
Family
ID=9228902
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8004600A NL8004600A (en) | 1979-08-17 | 1980-08-14 | NEW DERIVATIVE OF 5-ALFA-PREGNANOL-20 AND ITS SALTS WITH ACIDS, PREPARATION AND USE AS MEDICINES OF THESES SUBSTANCES, AND THEIR PREPARATIONS CONTAINING THEM. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5659800A (en) |
| AT (1) | AT373902B (en) |
| AU (1) | AU529528B2 (en) |
| BE (1) | BE884794A (en) |
| CA (1) | CA1140111A (en) |
| CH (1) | CH646182A5 (en) |
| DE (1) | DE3031161A1 (en) |
| DK (1) | DK352380A (en) |
| ES (1) | ES8103760A1 (en) |
| FI (1) | FI68844C (en) |
| FR (1) | FR2463777A1 (en) |
| GB (1) | GB2057448B (en) |
| HU (1) | HU180376B (en) |
| IE (1) | IE50226B1 (en) |
| IT (1) | IT1145382B (en) |
| NL (1) | NL8004600A (en) |
| PT (1) | PT71700B (en) |
| SE (1) | SE446006B (en) |
| ZA (1) | ZA804473B (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2494698A1 (en) * | 1980-11-21 | 1982-05-28 | Roussel Uclaf | NOVEL SUBSTITUTED 3-AMINO STEROID DERIVATIVES, THEIR SALTS, PREPARATION METHOD, MEDICAMENT APPLICATION AND COMPOSITIONS COMPRISING THE SAME |
| FR2515188A1 (en) * | 1981-10-27 | 1983-04-29 | Roussel Uclaf | NOVEL 3-AMINO-PREGN-5-ENE DERIVATIVES, THEIR SALTS, PREPARATION METHOD, MEDICAMENT APPLICATION AND COMPOSITIONS COMPRISING THE SAME |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3196169A (en) * | 1964-11-03 | 1965-07-20 | American Home Prod | Aminoacyl aminosteroids |
-
1979
- 1979-08-17 FR FR7920840A patent/FR2463777A1/en active Granted
-
1980
- 1980-07-22 SE SE8005309A patent/SE446006B/en not_active IP Right Cessation
- 1980-07-24 ZA ZA00804473A patent/ZA804473B/en unknown
- 1980-08-06 FI FI802462A patent/FI68844C/en not_active IP Right Cessation
- 1980-08-13 GB GB8026312A patent/GB2057448B/en not_active Expired
- 1980-08-14 IT IT49507/80A patent/IT1145382B/en active
- 1980-08-14 BE BE0/201765A patent/BE884794A/en not_active IP Right Cessation
- 1980-08-14 PT PT71700A patent/PT71700B/en unknown
- 1980-08-14 NL NL8004600A patent/NL8004600A/en not_active Application Discontinuation
- 1980-08-14 ES ES494256A patent/ES8103760A1/en not_active Expired
- 1980-08-15 DK DK352380A patent/DK352380A/en not_active Application Discontinuation
- 1980-08-15 CA CA000358412A patent/CA1140111A/en not_active Expired
- 1980-08-15 AU AU61486/80A patent/AU529528B2/en not_active Ceased
- 1980-08-15 IE IE1737/80A patent/IE50226B1/en unknown
- 1980-08-15 HU HU80802040A patent/HU180376B/en not_active IP Right Cessation
- 1980-08-15 JP JP11189680A patent/JPS5659800A/en active Pending
- 1980-08-15 CH CH616280A patent/CH646182A5/en not_active IP Right Cessation
- 1980-08-18 AT AT0420880A patent/AT373902B/en not_active IP Right Cessation
- 1980-08-18 DE DE19803031161 patent/DE3031161A1/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT71700A (en) | 1980-09-01 |
| HU180376B (en) | 1983-02-28 |
| AT373902B (en) | 1984-03-12 |
| ES494256A0 (en) | 1981-03-16 |
| CA1140111A (en) | 1983-01-25 |
| IT1145382B (en) | 1986-11-05 |
| ATA420880A (en) | 1983-07-15 |
| FI68844B (en) | 1985-07-31 |
| ES8103760A1 (en) | 1981-03-16 |
| FI802462A (en) | 1981-02-18 |
| PT71700B (en) | 1982-01-22 |
| IE801737L (en) | 1981-02-17 |
| FI68844C (en) | 1985-11-11 |
| AU529528B2 (en) | 1983-06-09 |
| DE3031161A1 (en) | 1981-03-26 |
| IT8049507A0 (en) | 1980-08-14 |
| JPS5659800A (en) | 1981-05-23 |
| DK352380A (en) | 1981-02-18 |
| CH646182A5 (en) | 1984-11-15 |
| SE446006B (en) | 1986-08-04 |
| ZA804473B (en) | 1981-07-29 |
| GB2057448A (en) | 1981-04-01 |
| SE8005309L (en) | 1981-02-18 |
| GB2057448B (en) | 1983-05-18 |
| FR2463777A1 (en) | 1981-02-27 |
| FR2463777B1 (en) | 1983-04-29 |
| DE3031161C2 (en) | 1988-09-29 |
| AU6148680A (en) | 1981-02-19 |
| BE884794A (en) | 1981-02-16 |
| IE50226B1 (en) | 1986-03-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI85469C (en) | Process for the preparation of therapeutically useful 1- (4-hydroxy-3,5-di-tert-butylbenzoyl) homopiperazine derivatives | |
| IE51830B1 (en) | Benzothiazine dioxide anti-inflammatory agents,processes for their preparation,and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR930001835B1 (en) | Hypoglycemic hydantion derivatives | |
| KR0160538B1 (en) | Anti-allergic pharmaceutical composition for ophthalmic topical administration | |
| NL8004600A (en) | NEW DERIVATIVE OF 5-ALFA-PREGNANOL-20 AND ITS SALTS WITH ACIDS, PREPARATION AND USE AS MEDICINES OF THESES SUBSTANCES, AND THEIR PREPARATIONS CONTAINING THEM. | |
| US4229467A (en) | Alkoxy benzofuran carboxylic acids and salts and esters thereof as hypolipidemic agents | |
| US4361700A (en) | Pyridopyrimidinone derivatives | |
| US5340806A (en) | Composition containing organogermanium compound and immunity adjusting agent comprising the composition | |
| US4895872A (en) | Immunosupressive analogues and derivatives of succinylacetone | |
| US3953601A (en) | Dibenzothiophene derivatives as serum lipid lowering agents | |
| CA2487165C (en) | Cinnamic acid dimers, their preparation and the use thereof for treating neurodegenerative disease | |
| JPS58501998A (en) | substituted pyridine | |
| FR2634764A1 (en) | OXAZA HETEROCYCLES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME | |
| JPS61122275A (en) | Novel hydantoin derivative and pharmaceutical composition containing said compound | |
| NL8200491A (en) | 17, 18-DEHYDROAPOVINCAMINOL-3'4 ', 5'-TRIMETHOXYBENZOATE, ITS ACID ADDITION SALTS, INTERMEDIATES, AND METHODS FOR PREPARING THESE COMPOUNDS. | |
| CZ278281B6 (en) | ENOL ETHER OF 1,1-DIOXIDE OF 6-CHLORO-4-HYDROXY-2-METHYL-N- (2-PYRIDYL-2H-THIENO(2,3-c)-1,2-THIAZINECARBOXYLIC ACID AMIDE, PROCESS OF ITS PREPARATION AND ITS USE | |
| US5336688A (en) | Composition containing organogermanium compound and immunity adjusting agents comprising the compositions | |
| AU671533B2 (en) | Lysine salt of 6-chloro-5-fluoro-3-(2 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide | |
| US4124723A (en) | Method for suppressing histamine release | |
| DE2441206A1 (en) | 1- OR 2-MONO- AND DIALKYL-SUBSTITUTED THIENOBENZOPYRANES | |
| US5252603A (en) | Immunosuppressive analogues and derivatives of succinylacetone | |
| JPS60188373A (en) | Novel hydantoin derivative, and pharmaceutical composition containing said compound as active component | |
| US5216005A (en) | Immunosuppressive analogues and derivatives of succinylacetone | |
| DE2949767C2 (en) | 4-Carbethoxycarbonylamino-pyrimidines, process for their preparation and pharmaceuticals containing them | |
| US3539575A (en) | Novel benzocyclobutene derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |