DE2356577A1

DE2356577A1 - Verfahren zur herstellung von nkarbonsaeureanhydriden aus aminosaeuren

Info

Publication number: DE2356577A1
Application number: DE2356577A
Authority: DE
Inventors: Yasuo Fujimoto; Shohei Kobayashi; Yoichi Koiwa; Akira Miike; Tatsuo Nomura; Keizo Tatsukawa
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1972-11-13
Filing date: 1973-11-13
Publication date: 1974-05-30
Also published as: CA1014962A; IT1048158B; FR2206321A1; US3936469A; FR2206321B1; GB1443477A

Description

Verfahren" zur Herstellung von N-Karbonsäureanhydriden aus Aminosäuren.

Bei der Herstellung von N-Karbonsäureanhydriden aus Aminosäuren (nachstehend als "ANCA" bezeichnet) ist es bereits bekannt, eine Aminosäure oder ihr Salz in einem organischen Lösungsmittel zur Suspension zu bringen, in diese Suspension bei einer erhöhten Temperatur zwischen 40 bis 10O⁰C Phosgen einzublasen und die Reaktionsmischung dann abzukühlen, um die Kristallisation des ANCA zu erreichen. Die Verwendung von Phosgen ist jedoch infolge der hohen Giftigkeit dieses Gases äußerst gefährlich. Außerdem besteht, da der Siedepunkt von Phosgen 8,2°C beträgt (gemessen

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bei 760 mmHG), die hohe Wahrscheinlichkeit, daß das in das Reaktionssystem eingeblasene Phosgen leicht viieder entweichen kann.

Es wird davon ausgegangen, daß die Reaktion zur Herstellung von ANGA aus Aminosäure und Phosgen folgendermaßen abläuft:

R -	- COOH	2	+	COCl₂	-HCl	R	- CH - COOH
	-HCl					NHCOCl
		R	-CH- /	CO^ 0
		NH -	CO^-"
- CH J
ι

wobei R ein Aminosäureradikal ist. (Advance in Protein Chemistry, Vol. 3, Seite 268 (195&), Academic Press Inc. Publisher, New York, N.Y.)

Bei dieser Reaktionsreihe verläuft die letzte Reaktion schneller als die erstere, d.h. ein Drittel der Aminosäure, in der Ausgangsmischung wird schnell in ANCA übergeführt, während die übrigen zwei Drittel der Aminosäure anscheinend infolge der Wirkung des Nebenproduktes Chlorwasserstoff leicht in das Hydrochloric! R - CH - COH übergeführt werden.

NH₂-HCl

Die Reaktion zur Herstellung von ANCA aus Aminosäure und Phosgen läuft mit einer hohen Geschwindigkeit ab, während die Reaktionsgeschwindigkeit zwischen dem Hydrochlorid der Aminosäure und

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Phosgen relativ langsam vor sich geht. Die Reaktionsgeschwindigkeit von Chlorwasserstoff zur Herstellung von N-Karbonsäureänhydrid (nachstehend als "NGA" bezeichnet) wird durch Erhöhung der Reaktionstemperatur beschleunigt. Wenn man jedoch die Temperatur des Reakt ions sy sterns- erhöht, wird dadurch die in dem Reaktionslösungsmittel gelöste Phosgenmenge, d.h. also die Phosgenkonzentration, herabgesetzt, wodurch sich eine langsame Reaktionsgeschwindigkeit zur Herstellung von NCA ergibt. Zur Beschleunigung der Reaktionsgeschwindigkeit muß eine möglichst große Menge an Phosgen in dem Lösungsmittel bei einer erhöhten Reaktionstemperatür gelöst sein. Die Verwendung einer großen Menge an Lösungsmittel für diesen Zweck ist in industrieller Hinsicht jedoch äußerst unvorteilhaft, wobei, selbst wenn eine derart große Menge an Lösungsmittel verwendet wird, es gewöhnlich erforderlich ist, mehr als 2-~j> mol an Phosgen/mol der Aminosäure oder ihres Salzes, welche an der Reaktion teilnehmen, einzusetzen.

Um die Löslichkeit von Phosgen im Lösungsmittel zu erhöhen und/oder die Reaktionsgeschwindigkeit zu erhöhen, wurden bereits verschiedene Versuche unternommen, wie beispielsweise die Beschleunigung der Rührwerke und eine Verbesserung der Gaszufuhreinrichtung. Infolge der stark korrosiven Art von Phosgen und Chlorwasserstoff, -welches während der Reaktion abgegeben, wird, ist es jedoch äußerst schwierig, diese Schwierigkeiten tatsächlich zu beheben.

Die Erfindung hat sich nunmehr die Aufgabe gestellt, ein Verfahren zu verwirklichen, mittels welchem N-Karbonsäureanhydride

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aus Aminosäuren oder deren Salzen auf einfachste Weise ohne schädlichen Einfluß auf die menschliche Gesundheit hergestellt werden können, wobei sich außerdem eine Qualitätsverbesserung für das Hersteliungsprodukt ergeben soll.

Zur Lösung dieser Aufgabe schlägt die Erfindung vor, eine Aminosäure mit in einem organischen Lösungsmittel gelöstem Trichlormethyichlorformiat zur Reaktion zu bringen, wobei anstelle der Aminosäure auch ein Derivat einer Aminosäure oder deren Salze verwendet werden können.

Als organisches Lösungsmittel wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ein Lösungsmittel verwendet, weiches die Aminosäure suspendiert, d.h. also nicht lösen kann, während es das Trichlormethylchlorformiat löst. Vorzugsweise enthält das Lösungsmittel 1 bis b C-Atome. Insbesondere ist vorgesehen, daß das Lösungsmittel aus der Gruppe der Kohlenwasserstoffe, der Halogenate, der Nitroverbindungen, der Nitrile, Ketone, Ester und Äther ausgewählt wird. Das Lösungsmittel Kann dabei aus einer Mischung eines Äthers oder Esters mit einem oder mehreren anderen organischen Lösungsmitteln bestehen.

Die chemischen Vorgänge bei dem erfindungsgernäßen Verfahren unter Verwendung von Trichlormethylchiorforimat (nachstehend als "!CF" bezeichnet) bei der Herstellung von ANCA wuruen allerdings bisher noch nicht vollständig geklärt. Infolge der beträchtlichen Unterschiede in der Reaktionsweise bei Verwendung von TCF gegenüber der Verwendung von Phosgen Kann jedoch vernünftigerweise angenommen werden, daß TCP nicht in

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2 mol Phosgen zersetzt wird, viel ehe s dann mit Aminosäuren oder deren Walzen reagiert. TCP reagiert vielmehr direkt mit den Aminosäuren oder deren Salzen, wie nachstehend erläutert werden soll.

Es kann davon ausgegangen werden, daß bei Verwendung von aminosäuren Salzen die Reaktion ohne weiteres auf die nachstehend unter (A) erläuterte Weise vor sich geht.

R - CH - COOH

j + CCl^OCOCJ.

NH₂-HA

R-CH- COOH ' .

ι
CH-C- OCCl^ +. HCl + HA

(Al)

R-CH- COOH R-CH- COOH

I + HCl => j

NH₀ . NH₀-HCl

(A2) (wobei R einen Aminosäurerest und HA eine Säure darstellen).

Wenn andererseits freie Aminosäuren, Ammonium oder Metallsalze von Aminosäuren verwendet werden, verläuft die Reaktion ohne weiteres wie nachstehend unter (B) dargelegt ist.

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(B) R-CH- COOM R-CH- CuOM

I + CCl-OCuCl > I - + HCl

NH^ ° NH-C-

O J

(Bl)

R-CH- CuUM R-CII- CoOM

I + HCl ^ /

NH₂ NH₂*HCl

(B2)

(wobei R einen Aminosäurerest und M Viasserstoff, Ammonium oder ein Metall darstellen.)

Die Reaktionsprodukte (Al, A2) und (Bl, B2) werden nachher in

(C) R - CH - CO _s

. s / 0 + COCl₂

NH - CO^ 'TcT)^ zyklisiert.

Zur Erleichterung des Verständnisses sind in den vorstehenden ReaktionsformeIn einwertige Säuren und Metalle angegeben, jedoch verläuft bei Verwendung von zwei- oder hö'herwertigen Säuren und Metallen die Reaktion in der gleichen V/eise.

Versuche haben bestätigt, daß die NCA - bildende Reaktion gemäß dem erfindungsgernäßen Verfahren in einer sehr kurzen Zeitspanne bei einer hohen Ausbeute zum Abschluß kommt. Es

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kann angenommen werden, daß die Reaktion wesentlich durch die Entwicklung des Nebenproduktes Phosgen-(Cl) und das im Reaktionssystem gelöste TCF unterstützt wird. Die Menge des Nebenproduktes Phosgen ist relativ gering, sodaß bei Verwendungeiner geeigneten Sammeleinrichtung der Phosgen- Abfalx ohne weiteres ohne schädlichen E-influß 'auf die menschliche Gesundheit aufgefangen werden kann. Vorzugsweise wird die Reaktion beim erfindungsgemäßen Verfahren bei einer Temperatur durchgeführt, Vielehe zwischen der Raumtemperatur und 150⁰C liegt, w ibei die Reaktionszeit 2 rnin bis 5 h betragen- kann.

Da TCF eine Flüssigkeit mit einem Siedepunkt zwischen 127 und 12b C ist und ohne weiteres in verschiedenen organischen Lösungsmitteln löslich ist, läßt sich die Reaktion durch Verwendung von TCF in flüssiger Form durchführen. Wenn TCF als Dampf dem Reaktionssystem entweicht, kann es ohne weiteres aufgefangen und dem Reaktionssystem wieder zugeführt werden, indem beispielsweise ein Kondensator verwendet wird. Es reicht daher aus, TCF in einer Menge von etwa 1 rnol äquivalent zur Menge der als Ausgangsmaterial eingesetzten Aminosäure oder ihres "Salzes einzusetzen. Die Reaktion verläuft leicht mit hoher Geschwindigkeit.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann irgendeine Aminosäure und deren Derivate eingesetzt werden, wie sie für die NCA-bildenden Reaktionen der bekannten Arten verwendet werden, wie beispielsweise neutrale Aminosäuren, wie Glycin, Alanin, Leucin, Isoleucin, Valin, Prolin, Phenylalanin, Cystein, o-tert-butyl-

ÖAD

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serin, o-tert-butylthreonin, o-benzylserin, o-benzylthreonin, o-benzyltyrosin, S-benzylcystein usw., ferner <^> -alkyl oder OS> -aralkyl Derivate von sauren Aminosäuren wie /i-Alkylester der Asparaginsäure (Methyl, A'thyl, Propyl und deren Isomere usw. als Alky!gruppe), y^-Alkylester der Glutamatsäure (Methyl, Äthyl, Propyl und deren Isomere, Butyl und seine Isomere usw. als Alkylgruppe), f-Benzylester der Glutamatsäure usw., außerdem-N -Acetyllysin, N -Carbobenzoxylysin, N -fcarbobenzoxyornithin usw., sodann Arginin, Cystin, Methionin usw. All diese Verbindungen können entweder optisch aktiv oder inaktiv sein.

Als Salze der Aminosäuren können bei dem erfindungsgemäßen Verfahren saure Additionssalze, beispielsweise Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat, Phosphat usw., von Aminosäuren oder deren Derivaten verwendet werden, welche durch Reaktion von Phosgen ANCA bilden können, wie beispielsweise neutrale Aminosäuren, saure Aminosäuremonoester, N-Derivate basischer Aminosäuren, "ferner Ammoniumsalze und Metallsalze wie Salze von Alkalimetallen, d.h. Natrium, Kalium usw., ferner Salze von Alkalierdmetallen, d.h. Magnesium usw., sowie Salze von Metallen, welche mit Aminosäuren oder deren Derivate Salze bilden, d.h. Aluminium, Zink, Kupfer, Silber, Eisen, Nickel, Quecksilber usw.

8ei dem erfindungsgemäßen Verfahren können die verschiedensten organischen Lösungsmittel verwendet werden, wie beispielsweise Kohlenwasserstoffe, Halogenate, Nitroverbindungen, Nitrile, Ester, Ketone, Äther usw., und zwar vorzugsweise solche mit 1-8 C-Atomen, welche für die Herstellung von ANCA bei den üblichen Reaktionen zwischen Aminosäure und Phosgen verwendet

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wurden. Vorzugsweise werden als .Lösungsmittel verwendet: Benzol/ Toluol, Xylol (einschließlich seiner Isomere), Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichloräthan, 1,2-Dichlorpropan, 1,1,1-Trichloräthan, Tetrachloräthan, Trichloräthylen, Perchloräthylen, Chlorbenzol, Dichlorbenzol (einschließlich seiner Isomere), Chlortoluol (einschließlich seiner Isomere), Benzylchlorid, Fluorbenzole Fluortoluol (einschließlich·seiner Isomere), Nitrobenzol, Nitrotoluol . (einschließlich· seiner Isomere), Methylacetat, Äthylacetat, Propylacetat (einschließlich seiner Isomere), Butylacetat (einschließlich seiner Isomere), Methylformiat, Äthylformiat, Propylforrniat (einschließlich seiner Isomere), Butylformiat (einschließlich seiner Isomere), Acetonitril, Propionitril, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Propyläther (einschließlich seiner Isomere), <X -Chloräthyläther, Äthylenglycoldiäthyläther, Methyläthylketon, Methylisobutylketon usw.

Bei Verwendung einer Mischung eines Äthers oder Esters mit verschiedenen anderen organischen Lösungsmitteln als Reaktionslösungsmittel kann allerdings die Reaktion zur Umwandlung der Aminosäuren oder der Salze in das jeweilige NCA vorteilhaft beschleunigt werden, und zwar ist selbst eine geringe^aH §?hern oder Estern sehr wirkungsvoll. Derartige Mischungen bestehen vorzugsweise aus Dioxan und 1,2-Dichloräthan, (nachstehend als ¹¹EDC" bezeichnet) Dioxan und Methylenchlorid, Dioxan und Chloroform, EDC und Äthylacetat, EDC und Tetrahydrofuran (nachstehend als ¹¹THF" bezeichnet), Benzol, Toluol und THP sowie Chloroform und Äthylacetat.

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Es wurde auch festgestellt, daß, wenn das für die Reaktion mit der Aminosäure verwendete TCP nach Abschluß der Reaktion noch in der Reaktionsmischung vorhanden ist, Chlor in dem hergestellten NCA zurückbleibt, was sich nachteilig auf die Qualität des Endproduktes auswirkt. Wenn daher, wie im weiteren Verlauf der Beschreibung zu erläutern' sein wird, kein Chlorreduzierender Wirkstoff verwendet wird, sollte der Einsatz von übergroßen Mengen an TCF vermieden werden.

Häufig wird ANCA mit einem geringen Chlorgehalt gefordert. So erfordert beispielsweise die Herstellung von hochwertigen Polyglutamatsäuren ANCA-s von f-Methyl-L-Glutamat oder

f -Benzyl-L-Glutamat mit hohem Reinheitsgehalt und sehr ■ geringen Chlormengen (siehe J.A.C.S., Vol.76, Seite 44-92, 1954). Um den Chlorgehalt im ANCA so gering wie möglich zu halten, wurden bereits verschiedene Verfahren vorgeschlagen, wie beispielsweise wiederholte Rekristallisationen, die Reinigung durch Zusatz substituierter Amide, die Kontaktierung der ANCA-Lösung mit Silberoxid (Japanese Patent Publication No. 13959/1967) usw. Diese Verfahren haben jedoch den Nachteil, daß ihre Durchführung sehr kompliziert ist und die Ausbeute sehr gering ist, sodaß sie kaum mit besonderem Vorteil industriell einsetzbar sind.

Nach einer weiteren Besonderheit der Erfindung läßt sich der Chloranteil in der Reaktionsmischung dadurch eliminieren, daß eine entsprechende Menge an Kohlenstoff> Aluminiumoxid und/oder basischem Aluminiumchlorid kurz vor oder unmittelbar nach dem Abschluß der Reaktion zugesetzt wird. Wenn Kohlenstoff usw. der Reaktionsmischung vor dem Abschluß der Reaktion zugesetzt

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werden, kann die erförderliche Menge an TCF mehr oder weniger ansteigen, und zwar infolge des Verbrauchs durch den Kohlenstoff oder einen der vorgenannten Stoffe. Vorzugsweise wird der Kohlenstoff oder einer der vorgenannten Stoffe dem Reaktionssystem kurz vor oder unmittelbar nach Abschluß der Reaktion zugesetzt. Dabei kann die Menge an Kohlenstoff usw. 0,1-50 Gew.% (vorzugsweise 0,5-20$) der als Ausgangsmaterial verwendeten Aminosäure oder deren Salze betragen, wenn auch die eingesetzte Menge bei unterschiedlichen Bedingungen schwanken kann.

Vor dem Zusatz von Kohlenstoff usw. wird die Temperatur des Reaktionssystems vorzugsweise um 10-50 C herabgesetzt. Bei dem Zusatz von Kohlenstoff usw. wird vorzugsweise di'e Reaktionsmischung bei einer geeigneten Temperatur, d.h. bei einer Temperatur, weiche nicht niedriger liegt als die Reaktionstemperatur, durchgerührt, wobei die Zeit mehrere Minuten bis mehrere Stunden betragen kann und wobei, falls dies erforderlich erscheint, gleichzeitig ein inertes Gas wie Stickstoff, Kohlendioxid usw. eingeleitet wird. Die Berührung der Reaktionsrnischuig mit Kohlenstoff, Aluminiumoxid und/oder basischem Aluminiumchlorid wird dann durch ein geeignetes Verfahren, beispielsweise Zentrifugieren, Abfiltern unter Druck usw. bei einer Temperatur unterbrochen, welche ausreichend hoch ist,um die Kristallisierung von-ANCA zu verhindern.

Der Kohlenstoff, das Aluminiumoxid und das basische Oxid können beispielsweise in Form von Pulver, Körnern oder Stangen eingesetzt werden. Als Kohlenstoff kann Graphit, Koks, Holzkohle,

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Kohle usw. verwendet werden, während basisches Aluminiumchlorid die Formel

AlCl₃ - a(0H)₄

haben kann, wobei a eine Zahl zwischen 2,99 und 0,01 ist.

Die Reaktionsmischung wird anschließend abgekühlt, und zwar unter Umständen nach einer Konzentration im Vakuum, sodaß das ANCA durch Kristallisation gewonnen wird. Das auf diese Weise erhaltene ANCA enthält eine sehr geringe Menge Chlor und es besteht keine Notwendigkeit einer Rekristallisation, selbst wenn eine Herstellung von Polyaminosäuren ohne irgendwelche Nachbehandlung in Betracht kommt. Die erhaltenen Polyaminosäuren haben einen hohen Polarisations- und Reinheitsgrad.

Die Erfindung wird nachstehend anhand einiger Durchfuhrungsbeispiele ohne jeglichen abgrenzenden Charakter erläutert.

Beispiel 1

In einem 500 ml-Kolben, welcher vierfach abgesetzt ist (fournecked flask) und ein Rührwerk, einen Rückflußkühler, ein Thermometer und ein Kalziumchorid-Trockenrohr aufweist, wurden 15 g von Y -Methyl-L-Glutamat in Pulverform (Körnung ca. 70 = 65 mesh) in 500 ml EDC suspendiert und dann auf 60-65⁰C erhitzt (in der nachfolgenden Beschreibung wird K"-Methyl-L-Giutamat als "MLG" und die D-Porm als "MDG" bezeichnet). Unmittelbar nach Zusatz von 13,8 g TCP zur Mischung bekanng die

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Reaktion und ein Temperaturanstieg um etwa 5°C wurde beobachtet. Bei Portsetzung der Reaktion für etwa 40 min bei 75-80 C verschwand das suspendierte MLG beinahe. Nachdem kein MLG mehr sichtbar war, wurde die Mischung gefiltert und das Filtrat unter vermindertem Druck zweeks Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Nach Abkühlung wurde der Rest mit etwa 4θ ml getrocknetem Petroleumäther, vermischt, um die Kristallisation von ANCA herbeizuführen. Es ergab sich etwa 15 g MLG-NCA. Der Schmelzpunkt betrug 98-99°C. Der Halogengehalt betrug 0,1$. Der Halogengehalt wurde durch Potentiometrie entsprechend dem Japanese Industrial Standard KOl13 bestimmt. Eine Rekristallisation von etwa 60 ml EDC ergab ANCA mit einem Halogengehalt von 0,02$.

Beispiel 2

In gleicher Weise wie im Beispiel 1 wurden verschiedene Aminosäuren in ANCA umgewandelt. Die einzelnen Tests sind in nachstehender Tabelle 1 zusammengefaßt, wobei in den Tests 2, 3 und 7 kein Petroleumäther zugesetzt wurde, und im Test 10 MDG in einer Körnung l80 (200 mesh) sowie im Test 11 in einer Körnung 40 (30 mesh) verwendet wurde. In der gleichen Weise wurden Kontrollversuche durchgeführt, bei denen Phosgen statt TCP in der gleichen Menge wie TCP eingesetzt wurde. Die Tabelle zeigt deutlich, daß bei Verwendung von TCP eine höhere Ausbeute an ANCA erzielbar ist.

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Test

Kon-P trolle

L-Leucin
13,1g

Dioxan 262 ml

19,8g 80°C

90-100 C 15 min

63^

«S-Carbo- Dioxan benzoxy- 210 ml L-lysin
14 g

10,9g 80°C

90-100°C 30 min 66% 44$

3	MDG 15g	Dioxan 240 ml	23,0g 40°C	75-80⁰C	40	min	68* 41*
It	MLG 15 g	THP 320 ml	20,8g 50⁰C	60-65⁰C	60	min	65$ 39#
5	MDG 15 g	Benzol 300 ml	14 Ig 70⁰C	70-80⁰C	100	min	44$ . 35$
6	y-Benzyl- L-Glutamat 10 g	Toluol 170 ml	7,5g 60⁰C	90-100⁰C	120	min	50% 38^
7	MLG 20 g	Chloro form 300 ml	21,8g 6O⁰C	60-62⁰C	100	min	65$ 4o^
8	MLG 20 g	EDC 300 ml	21.8g 4O⁶C	80-82°C	90	min	10% 4556

Α-Benzyl- Chloro-L-Aspara- form gin (20,9g)200 ml Säuresalz

19,&g 60-62⁰C 100 min 60^ 50⁰C

10	MDG ID g	Dioxan 240 ml	23,0g 50°C	75-80°C	40	min	72$ 47$
11	MDG 15g	Dioxan 240 ml	23,0g 40°C	75-&0^oC	50	min	67% 4c$

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A = Aminosäure! Menge

B = Lösungsmittel! Menge

C = Menge an TCFj Temperatur bei Zusatz _s D = Reaktionstemperatur,

E = Reaktionszeit, .

F = Ausbeuteο

Bemerkung? THF bezeichnet Tetrahydrofuran«

Beispiel 3

Verschiedene Tests wurden in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 durchgeführt,, mit Ausnahme dessen, daß als Lösungsmittel verschiedene Lösungsmischungen verwendet wurden. Bei jedem Test wurde eine Kontrolle durch Verwendung von Phosgen anstelle von TCF durchgeführt. Die Resultate zeigt nachstehende Tabelle 2, aus welcher sich ergibt, daß die Verwendung von TCF gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren ANCA mit einem niedrigeren Chlorgehalt bei höherer Ausbeute ergibt.

Tabelle 2

Test	A	B	C	D	E	F
1 Con.	MLG	Chloroform -	100-110	60-62	75-80 50-55	0,02-0,05 0,04-0,15
2 Con.	MDG	EDC	90-110	75-81	75-80 50	0,02-0,05 0,05-0,15
3 Con.	MLG	EDC:Dioxan (10:1)	30-40	80-83	8O-85 60-65	0,02-0,03 0,05-0,15

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Test	A	B	C	D	E	F
■4 Con.	MLG	EDC:THF (10:1)	50-40	80-82	80-85 60-65	0,02-0,05 0,05-0,10
5 Con.	MDG	Benzol:Toluol: THF (10:5:1)	60-80	80-85	8O-9O 55-70	0,02-0,05 0,05-0,15
6 "Con.	MLG	Benzol:Toluol: THF (10:5:1,5)	40-60	80-85	80-95 60-75	0,02-0,05 0,05-0,15
7 Con.	MLG	EDC:Dloxan (15:1	50-40	8O-85	80-90 60-70	0,02-0,025 0,05-0,10
8 Con.	MLG	Methylenchlorid Dioxan (15:1)	:60-80	40-50	80-90 60-70	0,02-0,025 0,05-0,10
9 Con.	MDG	Chloroform: Dioxan (15:1)	50-60	60-65	80-95 60-65	0,05-0,04 0,10-0,15
10 Con.	MLG	Dioxan	50-40	8O-9O	6O-7O 45-55	0,05-0,08 0,15-0,20
11 Con.	MLG	THF	40-50	62-66	60-70 45-50	0,06-0,09 0,15-0,25
12 Con.	MLG	Toluol	I80	80-85	44-55 50-55	0,15-0,20 0,20-0,50
15 Con.	MLG	Benzol	IOO-I5O	80-81	40-80 20-40	0,10-0,15 0,20-0,55
14 Con.	MLG	EDC:Äthyl- .acetat (15:1)	50-70	75-80	80-95 60-75	0,02-0,05 0,05-0,15
15 Con.	MLG	Chloroform: Äthylacetat (10:1)	50-70	45-61	80-90 60-75	0,02-0,05 0,05-0,15
16 Con.	MLG	EDC:Äthyl- acetat (7:5)	50-70	75-80	80-90 65-75	0,02-0,05 0,05-0,10

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A = Aminosäure,

B = Lösungsmittelj

C = Reaktionszeit (min)

D = Reaktionstemperatur (°C)

E = Ausbeute

P = Chlorgehalt

Con = Kontrolltest.

Beispiel 4 ₍ ■

Die Tests gemäß Beispiel 3 wurden durch Zusatz von Kohlenstoff, Aluminiumoxid oder basischem Aluminiumchlorid zur Reaktionsmischung während der Reaktion oder kurz nach Abschluß der Reaktion wiederholt, wobei nachstehende Tabelle J, in welcher die Testzahlen denen der Tabelle 2 entsprechen, den Chlorgehalt des ANCA angibt.

Tabelle 3

A = Kontaktmaterial und Menge,

B = Behandlungsverfahren,

C = Chlorgehalt bei dem erhaltenen ANCA,

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Aktivkohle

Zusatz nach Abschluß der Reaktion. Die Reaktionsmischung wurde J5ü niin lang bei 6o°C durchgeführt und gleichzeitig Stickstoffgas eingeblasen. Die Kohle wurde durch Filterung entfernt.

0,01-0,015$

Aluminiumoxid 5 g

Zusatz nach Abschluß der · 0,01-0, Reaktion. Behandlung bei 81 C während 15 min unter gleichzeitigem Zusatz von Stickstoffgas.

Kohlegranulat 5 s

Zusatz 20 min nach Beginn der Reaktion und Fortführung der Reaktion. Nach Abschluß der Reaktion wurde die Mischung auf 6ö C abgekühlt und Stickstoffgas 10 min lang zugegeben.

Kohlegranulat 3 g

Zusatz 20 min nach Beginn der Reaktion. Die Reaktion wurde 30 min lang fortgeführt. Anschließend wurde bei 8o°C 10 min lang Stickstoffgas eingeblasen.

0,008-0,01^

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Test

B .

5 Kohlegranulat 10 g

Zusatz nach Abschluß der Reaktion. Die Reaktionsmischung' wurde bei 8o°C 15 min lang gleichzeitig mit Kohlendioxidgas behandelt.

0,008-0,01$

6 Aluminiumoxid· 1 κ

Zusatz durch Suspension in 20 ml 0,005-0,01$ EDG nach Abschluß der Reaktion. Die Reaktionsmischung wurde bei 8o°C 50 min lang unter gleichzeitigem Zusatz von COp-Gas behandelt.

7 Kohlegranulat

Nach Abschluß der Reaktion wurde die Reaktionsmischung auf 6o C abgekühlt und zusammen mit COp-Gas unter Druck in eine Säule gegeben, welche 100 ml Körnigen Kohlenstoff enthielt.

0,004-0,008$

8 Graphitstab

Nach Abschluß der Reaktion wurde 1 Graphitstab in die Reaktionsmischung eingeführt und die Reaktion dann unter Rühren 1 h lang· bei 8o°C fortgeführt.

0,005-0,

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Test

9 Aktivkohle 0,5 g

Zusatz 20 min nach Beginn der Reaktion und Fortdauer der Reaktion für 30 min. Anschliessend wurde Stickstoffgas 10 min lang eingeblasen.

0,005-0,01$

10 Aluminiumoxid 5 g

Zusatz 20 min nach Beginn der Reaktion. Die Reaktion wurde

unter gleichzeitigem Zusatz von Stickstoffgas 30 min fortgeführt.

Ό,02-0,03$

11 Aluminiumoxid 5 g

Gleiche Behandlung wie im Test 10.

0,02-0,03$

12 Granulierter Koks

3 g

Zusatz 2 h nach Beginn der Reaktion. Die Reaktion wurde dann 1 h fortgesetzt und alsdann 10 min lang Stickstoffgas zugegeben.

0,05-0,1Ji

13 Koks 3 g

Gleiche Behandlung wie im Test 12.

0,05-0,10$

Aktives Kohlen- Gleiche Behandlung wie im granulat Test 9·
0,5 g

0,005-0,01$

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- 21 -

Test "A . B . - C

15 Aktives Kohlen- Gleiche Behandlung wie im 0,005-0, granulat Test 3·

16	Aktivkohle 0,5 g	Gleiche Test 14,	Behandlung	wie	im	,005-0,01$
14'	Aluminiumchlorid 3 g	Gleiche Test 4.	Behandlung	wie	im	,005-0,01$
15'	Kohlestab	Gleiche Test 8.	Behandlung	wie	im	,005-0,01$

y Basisches Gleiche Behandlung wie im .0,005-0,01Ji. \ Aluminium- Test. 1.

chlorid ..

5 g

Wie vorstehende Tabelle zeigt, wurde der Chlorgehalt gegenüber Beispiel 3 beträchtlich herabgesetzt. Die Herstellung des ANCA aus Tabelle 3 erfolgte in der gleichen Weise-wie im Beispiel 1. Nach der Reaktion wurden die Reaktionsmischungen jeweils den vorgenannten Behandlungen ausgesetzt und falls erforderlich der Zusatz abgefiltert. Anschließend wurde das Lösungsmittel von der Reaktionslösung unter vermindertem Druck abdestilliert, um die Kristalle zu erhalten.

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- 22 -

Beispiel 5

Einige der in den Beispielen 1 und 2 hergestellten ANCA wurden unter Verwendung von Dioxan, 1,2-Dichloräthan oder einer Mischung derselben als Lösungsmittel und Triäthylamin als Polymerisation unterworfen. Die Resultate zeigt nachstehende Tabelle 4.

	Tabelle 4
A = ANCA	D :
B = Lösungsmittel	E :
C = Konzentration des	P
Polymers

Anteil des Initiators
Zustand der polymeren Lösung Verminderte Viskosität des Polymers.

Test	A	1	EDC (9:	B .	C	D	E	trübe	P
1	Hergestellt im Beispiel		:Dioxan D	log	30	leicht	1,8

Hergestellt EDC:Dioxan in Test 1 (9:1) von Beispiel 2

50 leicht trübe 1,5

J5 Hergestellt in Test 2 von Beispiel 2

Dioxan

50 leicht trübe

1,4

Hergestellt in Test J von Beispiel 2

EDC

10g 50

fast durchsichtig

2,1

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- 23 -

Bemerkung: Der Anteil des Initiators wurde aus ANCA/Triäthylamin in mol berechnet. Die verminderte Viskosität wurde bei 2O⁰C unter Verwendung einer Dichloressigsäurelösung des erhaltenen Polymers bestimmt (Konzentration 0,4$ (g/Volumen)). Es wurde eine abgewandelte Ostwald-Type verwendet.

Beispiel 6

Das in den Beispielen j5 und 4 enthaltene ANCA wurde in der gleichen Weise wie im Beispiel 5 unter den nachstehend angegebenen Polymerisationsbedingungen der Polymerisation unterworfen. Den Zustand der polymeren Lösung und den Polymerisationsgrad (verminderte Viskosität des Polymers) zeigt nachstehende Tabelle 5. ■ -. .-..."

Polymerisationsbedingungen:

Lösungsmittel: EDC

Konzentration des Polymers: 10$

Anteil des Initiators: . 50 (berechnet gemäß ANCA/Triäthylamin

in mol)

Initiator: Triäthylamin
Temperatur: 20°C.

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- 24 -

Tabelle 5

Test	Verwendetes ANCA	1	von Beispiel	3	3	Zustand der Lösung	R-V⁺
1	Test	.1	von Beispiel	4	*	fast durchsichtig	2,3
2 ·	Test	3	von Beispiel	3	völlig durchsichtig	3,1
3	Test	3	von Beispiel	4	fast durchsichtig	2,6
4	Test	7	von Beispiel	3	völlig durchsichtig	3,8
VJl	Test	7	von Beispiel	4	fast durchsichtig	2,1
6	Test	14	von Beispiel	völlig durchsichtig	2,9
7	Test	14	von Beispiel	fast durchsichtig	2,4
8	Test		völlig durchsichtig	3,0

Bemerkung: R-V = Verminderte Viskosität,

Wie ein Vergleich der Tabellen. 4 und 5 zeigt, sind die polymeren Lösungen aus dem ANCA vom Beispiel 4 sowohl bezgl.. der Durchsichtigkeit und des Polymerisationsgrades denen überlegen, welche aus dem ANCA vom Beispiel 3 erhalten wurden. Außerdem ließen sich die erstgenannten Lösungen besser filtern als die letztgenannten Lösungen.

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Andrejewski, Honke fc Gesthuysen, Patentanwälte, 4300 Essen 1, Theaterplatz

- 25 -

Beispiel 7

Verschiedene aminosäure Salze wurden in gleicher Weise wie im Beispiel 1 in ANGA umgewandelt, wobei allerdings Veränderungen im Lösungsmittel, in der Temperatur beim Zusatz von TCP und in der Zusatzmenge von TCF usw. vorgenommen wurden. Die Resultate zeigt Tabelle β.

Das ANCA im Test 1 wurde durch Zusatz von Petroleumäther in gleicher Weise wie im Beispiel 1 kristallisiert und hatte einen Schmelzpunkt von 98-99 C sowie einen Halogengehalt von 0,1$. Das ANCA wurde durch Verwendung von etwa 60 ml EDC zu ANCA mit einem. Gehalt von 0,02$ Halogen rekristallisiert.·

In den Tests 2 bis J wurde in der gleichen Weise wie vorstehend beschrieben eine Kontrolle durchgeführt, bei welcher Phosgen anstelle von TCP verwendet wurde. Tabelle 6 zeigt deutlich, daß sich mit dem erfindungsgemäßen Verfahren unter Verwendung von TCP ANCA mit einer höheren Ausbeute als bei dem bisher üblichen Verfahren unter Verwendung von Phosgen herstellen läßt.

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- 26 ^

	A	B	Tabelle 6	g	8,5 g 30^DC	g	D	E	Kon- p Jrol-	20.3g
	MLG.HCl 18,4 g	240 ml		g	23,0 50⁰C	g	80-82°C	100 min	70*	. 9,2g
Test	L-Serin- Silber-Salz 21,2 g	Dioxan 250 ml	C	13,0 50⁰C	g	3O-5O°C	I80 min	23,3g
1	L-Threonin- Silber-Salze 9,5 g	Dioxan 100 ml	23,0 8O⁰C	7,5 60⁰C		30-50⁰C	170 min	15,1g
2	fb -Benzyl-L- - Asparagin säure salz. HCl 15 g	EDC 250 ml	19,8 30⁰C	ISLg 50⁰C		75-8O⁰C	120 min	65* 40$ 8,5g
3	Leucin Natriumsalz 10 g	Dioxan 150 ml		55°C	60 min	60% 35* 20,1g
4	y*-Benzyl-L- Glutamat Kalzium Salz	Ä'thyl- acetat 200 ml		77⁰C	90 min
5	MLG Natrium salz 15 g	THP 300 ml	66°C	60 min
6
7

A = aminosäure Salze, Menge, B = Lösungsmittel, Menge, C = TCP, Menge, Temperatur bei Zusatz, D = Reaktionstemperatur, E = Reaktionszeit,

F = Ausbeute,

Kontrolle = Ausbeute bei Phosgen, Phosgenmenge,

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- -27-

Beispiel 8

Die gleichen Behandlungen wie im Beispiel 1 wurden unter Verwendung von einzelnen Lösungsmitteln oder Lösungsmischungen sowie aminosäuren Salzen als Ersatz der Aminosäuren als Ausgangsmaterial durchgeführt. Gleichzeitig wurden Kontrollen durchgeführt, bei denen Phosgen anstelle von TCP verwendet wurde. Die Resultate zeigt Tabelle J, aus welcher sich ergibt, daß die Herstellung von ANCA mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens unter Verwendung von TCP einen niedrigeren Chlorgehalt und eine höhere Ausbeute für das jeweils erhaltene ANCA ergibt.

Tabelle.7

Test	aminosäure Salze	Lösungs mittel	Reaktions zeit (min)	90-110	Realctions- temperatur	Aus beute	Chlor gehalt (si)
1 Con.	MLQ-HCl	Äthyl- acetat	50-60	30-90	78	60-70 35	0,05-0,09
2 Con.	MLG«HCl	EDC:A"thyl-60-80 acetat (7:3)	I5O-I8O	75-80	80-90 30-35	0,02-0,03 0,05-0,055
Con.	MDG«HCl	EDC	60-80	75-82	70-75 55-60 .	0,02-0,05 0,065-0,070
4 . Con.	MDG'HCl	EDC: Dioxan (10:1)	75-82	70-80 4^-50	0,01-0,02 0,03-0,04
5 Con.	MLG'Ca Salz	EDC	82-83	70-75 60	0,02-0,05 0,08-0,09
6 Con.	MLG-Ca Salz	Methylen chlorid: Dioxan (10:1)	40-50	70-80 50-55	0,01-0,02 0,05-0,07

A 0 9 8 2 2 / 1 1 8 8

' - 28 -

Test amino- Lösungs- Reak- Reaktions- Ausbeute Chlorsaure mittel tions- temperatur gehalt Salze zeit (⁰C)' (#)

(min)

7 Con.	Leucin-Na Salz	Dioxan	30-60	5O-6O -	70-75 50-55	0,03-0,05 0,08-0,09
8 Con.	Leucin·Na Salz	Methylen chlorid: Dioxan (7:3)	6O-9O	50-65	70-80 55-60	0,01-0,02 0,055-0,060
9 , Con.	Alanin·Mg Salz	THP	8O-IOO	5O-6O	60-65 45-50	0,03-0,05 Ο,θ8θ-Ο,θδ5
IO Con.	Alanin·Mg Salz	Chloro form: THF (10:1)	90-110	55-62	65-75 40-45	0,02-0,03 0,070-0,075

Bemerkung: Con = Kontrollversuch.

Beispiel 9

Die in den Tests von Beispiel 8 erhaltenen Produkte wurden mit Aktivkohle bezw. Aluminiumoxid zur Herstellung von ANCA behandelt. Die Eigenschaften in Bezug auf den Chlorgehalt des hergestellten ANCA zeigt Tabelle 8, wobei die Testzahlen denen der Tabelle 7 entsprechen.

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Andre jewski, Honke & Gesthuysen, Patentanwälte, 4300 Essen 1, Theaterplatz

Tabelle 8

A = Kontaktmaterial und Menge,

B = Behandlungsverfahren,

C = Chlorgehalt des erhaltenen ANCA

Test

1 Aktivkohle 0,5 S

Der Reaktionsmischung nach Ablauf der Reaktion zugesetzt» Die Reaktionsmischung wurde JO min lang bei 60 C gerührt und gleichzeitig Stickstoff gas zugeführt» Die Kohle wurde abgefiltert.

0,02-0,05

2 Aktivkohle 0,5 g

Gleiche Behandlung wie im Test 1.

0,005-0,01

Aluminiumoxid
1 g

Zugesetzt durch Suspension in 20 ml EDC nach Abschluß der Reaktion. Die Reaktionsmischung wurde 30 min bei 8o C unter gleichzeitiger Zugabe von COp-Gas behandelt.

0,01-0,015

4 Aluminiumoxid
1 g

Gleiche Behandlung wie im Test 3°

0,005-0,01

409 8 2 27 1 188

235657?

- 30 -

Test A

Graph! tatab

Nach Abschluß der Reaktion wurde 0,01-0,015 ein Graphitstab in die Reaktionsmischung eingebracht und die Reaktion unter Rühren bei 8o°C 1 h lang fortgesetzt.

6	Graphit- stab	Gleiche	Behandlung	wie	im	Test	5.	,005-0	,01
7	Aktivkohle 3 S	Gleiche	Behandlung	wie	im	Test	1.	,01-0,	015
8	Aktivkohle 3 g	Gleiche	Behandlung	wie	im	Test	1.	,005-0	,01

Kohlengranulat

g

Gleiche Behandlung wie im Test 1. 0,01-0,013

Kohlengranulat
g

Gleiche Behandlung wie im Test 1. 0,005-0,01

Wie die Tabelle zeigt, nimmt der Chlorgehalt bei jedem Test im Vergleich zum Beispiel 8 ab. Das ANCA aus Tabelle 8 wurde in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 hergestellt. Nach Abschluß der

409822/1 188

Reaktion wurde jedes Reaktionsprodukt der vorgenannten Behandlung ausgesetzt und der Zusatz falls erforderlich abgefiltert. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, sodaß Kristalle, entstanden, welche durch Filtrierung aufgefangen wurden.

Beispiel 10

Das ANCA aus Test 1 vom Beispiel 7 wurde unter Verwendung von 1,2-Dichloräthyn oder einer Mischung aus Dioxan und 1,2-Dichloräthan als Lösungsmittel sowie von Triäthylamin-als Polymerisations-Initiator bei 20°C der Polymerisation unterzogen. Die Resultate der dadurch erhaltenen Polyamidsäuren zeigt Tabelle

Tabelle 9

A = Konzentration des Polymers,

B = Anteil des Initiators.,

C = Zustand der polymeren Lösung,

D = Verminderte Viskosität des Polymers,

Test ANCA-Art Lösungsmittel A

i-l	Hergestellt in Test 1. aus Beisp.7	EDC (9:	10$	50	leicht trübe	1	,1
2	Hergestellt in Test 1 aus Beisp.7	EDC	10$.	50	fast durch sichtig	2	,0
:Dioxan D

409822/ΐ 188

235657?

- 32 -"

Anmerkung: Der Anteil des Initiators wurde berechnet aus ANCA/Triäthylamin in mol. Die verminderte Viskosität wurde in gleicher Weise wie im Beispiel 5 unter Verwendung einer modifizierten Qstwalt-Type bestimmt.

Beispiel 11

Die in den Beispielen 8 und 9 hergestellten ANCA-Arten wurden unter den gleichen Bedingungen wie im Beispiel 10 der Polymerisation unterzogen. Den Zustand der polymeren Lösung und den Polymerisationsgrad (verminderte Viskosität des Polymers) zeigt Tabelle 10.

Polymerisationsbedingungen:
Lösungsmittel: EDC

Konzentration des Polymer:
Anteil des Initiators: 50
Initiator: Triäthylamin
Temperatur: 20⁰C.

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- 33 -

Tabelle 10

Test	ANCA-Art	8	Zustand der Lösung	verminderte Viskosität
1	Test 1, Beispiel	9	fast durchsichtig	.2,2
2	Test 1., Beispiel	8	völlig durchsichtig	3,0 '
3	Test 3, Beispiel	9	fast durchsichtig	2,7
4	Test 3, Beispiel	"8	völlig durchsichtig	- 3,9
5	Test 5, Beispiel	9	fast durchsichtig	2,0
6	Test 5, Beispiel	völlig durchsichtig	3,0

Ein Vergleich der Daten aus Tabelle 9 mit denen aus Tabelle 10 zeigt die' Überlegenheit bezgl. Durchsichtigkeit und Polymerisationsgrad der im Beispiel 9 aus ANCA erhaltenen, polymeren Lösungen gegenüber denen vom Beispiel 8. Außerdem ist ihre Pilterfähigkeit besser als bei denen vom Beispiel 8.

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Claims

Andrejewski, Honke & Gesthuysen, Patentanwälte, 4300 Essen Ί, Theaterplatz 3 Patentansprüche :

1. Verfahren zur Herstellung von N-Karbonsäureanhydriden aus Aminosäuren, dadurch gekennzeichnet, daß eine Aminosäure mit in einem organischen Lösungsmittel gelöstem Trichlormethylchlorformiat zur Reaktion gebracht wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Derivat einer Aminosäure oder deren Salze verwendet werden.

3. Verfahren nach Anspruch I₃ dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel die Aminosäure suspendiert und das Trichlormethylchlorformiat löst.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel 1-8 C-Atome enthält.

5· Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel der Gruppe der Kohlenwasserstoffe, der Halogenate, der Nitroverbindungen, der Nitrile, Ketone, Ester und A'ther ausgewählt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel aus einer. Mischung eines Äthers oder Esters mit einem oder mehreren anderen organischen Lösungsmitteln besteht.

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Andreiewski, Honke & Gesthuysen, Patentanwälte, 4300 Essen 1, Theaterplatz 3

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7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,, daß als Lösungsmittel ein Stoff aus nachstehender Gruppe verwendet wird: Benzol, Toluol, Xylol und seine Isomere, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichloräthan, 1,2-Diohlorpropan, 1,1,1-Trichloräthan, Tetrachloräthan, Trichloräthylen, Perchloräthylen, Chlorbenzol, Dichlorbenzol und seine Isomere, Chlortoluol und seine Isomere, BenzylChlorid, Fluorbenzol, Fluortoluol und seine Isomere, Nitrobenzol, Nitrotoluol und seine Isomere, Methylacetat, Äthylacetat, Propylacetat und seine Isomere, Butylacetat und seine Isomere, Acetonitril, Propionitril, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Propyläther und seine Isomere, Qi -Chloräthyläther, Äthylenglykoldiäthyläther, Methylethylketon und Methylisobutylketon.

δ. Verfahren nach Anspruch 7* dadurch gekennzeichnet,'daß als Lösungsmittel eine Mischung aus folgender Gruppe verwendet wird: Dioxan und 1,2-Dichloräthan, Dioxan und MethylenChlorid, Dioxan und Chloroform, 1,2-Dichloräthan und Äthylacetat, 1,2-Dichloräthan und Tetrahydrofuran, Chloroform und Äthylacetat, Benzol und Tetrahydrofuran sowie Toluol und Tetrahydrofuran.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion durch Suspension einer Aminosäure in einem organischen Lösungsmittel und Lösen von Trichlormethylchlorformiat im Lösungsmittel durchgeführt wird.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion innerhalb eines Temperaturbereiches zwischen Raumtemperatur und 150^QC durchgeführt wird.

A 0 9 8 2 2 / 1 1 8 8

Andrejewski, Honke & Gesthuysen, Patentanwälte, 4300 Essen 1, Theaterplatz

11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Reaktionsgemisch mit einem Chlor-Reduktionsmittel wie Kohlenstoff , basischem Aluminiumchlorid oder Aluminiumoxid in Kontakt gebracht wird.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Kontakt zwischen dem Reaktionsgemisch und dem Chlor-Reduk-■ tionsmittel unmittelbar vor Abschluß der Reaktion erfolgt.

13« Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Kontakt zwischen dem Reaktionsgemisch und dem Chlor-Reduktionsmittel unmittelbar nach Abschluß der Reaktion erfolgt.

14. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Kohlenstoff, das basische Aluminiumchlorid oder das Aluminiumoxid in einer Menge von 0,1-50 Gew.-% bezogen auf die Aminosäure eingesetzt wird.

Patentanwalt.

409822/1188