DE2356005A1 - Neue 7-amino-imidazo eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu pyrimidine, diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Neue 7-amino-imidazo eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu pyrimidine, diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu deren herstellungInfo
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Description
235600
Case 1/501
Dr. Cr./sa
Dr. Cr./sa
C. H. BOEKRIl JGER SOHN, Ingelheia am "Rhein
Neue 7-Amino-imidazo[l,2-a]pyrimidine,diese enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren zu deren
Herstellung;
Die Erfindung "betrifft neue 7-Amino-imidazo[l,2-a]pyrimidine
der allgemeinen Formel I
in der R1 einen -unsubstituierten oder durch Fluor-, Chloroder
Bromatome, Alkyl-, Alkoxy- oder Trifluormethylgruppen ein- bis dreifach substituierten Phenyl-oder Benzylrest und
Rp Wasserstoff, einen Niederalkylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen
oder den Rest - (CHp)-A bedeutet, wobei A einen Dialkylaminorest mit bis zu 4. Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen
oder einen Pyrrolidin-, Morpholin- oder Piperidinrest darstellt und η für die Zahl 2 oder 3 steht.
/2 509821/1014
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, die Verbindungen
der Formel I oder deren Säureadditionssalze als Wirkstoff enthalten.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt durch Umsetzung eines substituierten 2-Aminoimidazolins-(2) der
allgemeinen Formel II
II
in der FL die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
^C-pH-Cv
R2 X III
R2 X III
worin R2 wie oben angegeben definiert ist und X ein Halogenatom,
vorzugsweise ein Chloratom, oder eine Alkoxy-, oder Alkylthiogruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet.
Die Kondensationen v/erden normalerweise in polaren Solventien,
wie beispielsweise Alkoholen, oder aber ohne Anwendung eines Lösungsmittels, durch Erhitzen der beiden Komponenten auf
Temperaturen zwischen 40° und 180°, vorzugsweise 60° und 140 C, durchgeführt. Basische Katalysatoren wie beispielsweise
Natriumäthylat, Natriummethylat und dergleichen erweisen
sich bei der Umsetzung als vorteilhaft bzw. erforderlieh. Die bei der Kondensation auftretenden Zwischenstufen
sind normalerweise nicht isolierbar. Sie cyclisieren sehr leicht zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I.
50 9 8 21/10 14 bad OR!GfNAL
Die Strukturen wurden aufgrund der NMR-, IR- und Massenspektren zugeordnet.
Ausgangsverbindungen der Formel II sind z.B. in den UeIg.
Patentschriften 623 305,687 656, 687 657 und 705 9.44-beschrieben.
Ausgangsverbindungen der Formel III in der Rp ein Wasserstoffatom
bedeutet, sind käufliche Handelsprodukte. Die übrigen Verbindungen der Formel III , worin Rp nicht Wasserstoff bedeutet,
können durch Alkylierung bzw. Aminoalkylierung des o:-C-Atoms von Cyanessigsäureestern oder anderen Cyanessigsäurederivaten
nach bekannten Methoden hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen 7-Amino-imidazo[l,2-a]pyrimi<iine der
allgemeinen Formel I sind basische Verbindungen und können daher auf übliche Weise in Säureadditionssalze überführt
werden, z.B. durch Lösen der Basen in Alkohol und Versetzen mit ätherischer Säurelösung. Zur Salzbildung geeignete Säuren
sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoff
saure ,Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure,Phosphorsäure,
Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Valeriansäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure,
Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, p-Aminobenzoesäure,
Phthalsäure, Zimtsäure, Salizylsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Äthanphosphonsäure, 8-Chlor-theophyllin und
der gleichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I
sowie deren Säureadditionssalze zeichnen sich durch wertvolle therapeutische Eigenschaften aus. Sie entfalten insbesondere
eine starke analgetische Wirkung. Die Wirkungsstärke
kommt bei mehreren Vertretern 'an diejenige des Morphins heran, ohne daß die unerwünschten Nebenwirkungen des Morphins wie
/4 509821/ 1OU
Atemdepression, Suchtwirkung, Obstipation beobachtet werden. Eine blutdrucksenkende Wirkung fehlt weitestgehend.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Säureadditionssalze können enteral oder auch parenteral angewandt
werden. Die Dosierung liegt bei 0,1- 20 mg, vorzugsweise 2-10 mg.
Die Verbindungen der Formel I bzw.ihre Säureadditionssalze
können auch mit andersartigen Wirkstoffen zum Einsatz gelangen. Geeignete galenische Darreichungsformen sind
beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen,
Emulsionen oder Pulver; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-,
Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Anwendung finden.
Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise
innerten Verdünnungsmitteln wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat
,oder Milchzucker, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine ,
Schmiermitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxypolymethylen,
Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat der Polyvinylacetat erhalten v/erden.
Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog
den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidonoder
Schellack, Gummi arabicum, Talkum, Titandioxid oder Zucker hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes
oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen.Desgleichen kann auch
die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten aufgebaut sein, wobei die oben, bei den Tabletten
509821/1014
erwähnten Hiifsstoffe Anwendung finden können.
Zur Herstellung weicher Gelatinekapseln oder von ähnlichen geschlossenen Kapseln kann die aktive Substanz mit einem
pflanzlichen Öl vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven S,ubstanz in Kombination mit
festen pulverförmigen Trägermaterialien wie Lactose, Saccharose,Sorbit, Mannit, Stärke, z.B. Kartoffelstärke,
Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivate oder Gelatine enthalten.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw.Wirkstoffkombinationen
können zusätzlich noch ein Süßungsmittel wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker, sowie ein geschmackverbesserndes Mittel,
z.B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel,
wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxid,
oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, zum Beispiel unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten,
oder Stabilisatoren, wie Komplexonen hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen steril abgefüllt.
Die Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen
mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.
Man kann auch Gelatine--Rektalkapseln, welche die aktive Substanz in Gemisch mit pflanzlichem Öl oder Paraffinöl enthalten,
herstellen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie
zu beschränken.
£09821/1014
λ.
nerstex-ungsbeispiele
7-Amino-e- (2-chlor-o-methyl-phenyl) -2,3-dihydro-5-oxoimidazo-[1,2-a]pyrimidin.
Zu der Mischung aus 1,15 Natrium und 5,65 g Cyanessigsäureäthylester
in 50 ml absolutem Äthanol werden unter Rühren 10,5 g 2-[(2-Chlor-6-methylphenyl)-amino]-2-iraidazolin zugegeben
und die Reaktionsmischung 5 Stunden lang am -Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten über Nacht wird im Vakuum
zur Trockene eingeengt. Der hinterbleibende feste Rückstand wird mit Wasser versetzt und die unlösliche Substanz abgesaugt.
Diese wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. (Ausbeute 11,0 g). Zur Reinigung wird das so erhaltene
Imidazo[l,2-a]pyrimidin-Derivat mit etwa 50 ml Benzol ausgerührt. Nach dem Absaugen, Waschen mit Benzol und Trocknen erhält
man eine Ausbeute von 6,8 g entsprechend 49,2 f der Theorie.Pp. 2410C. Die Substanz ist dünnschichtchromatographisch
rein. Sie ist unlöslich in Wasser und Benzol, löslich in Methanol und verdünnter Mineralsäure.
7-Amino-S-(2,6-dichlorphenyl)-2,5-dihydro-5-oxo-6-(3-piperidino-n-propyl)-imidazo[l,2-a]pyrimidin
Zu der Lösung von 0,57 g Natrium in 25 ml absolutem Äthylalkohol werden 5,95 g 5—Piperidino—{.■l)-2-cyano-valerian—
säureäthylester zugegeben und die Mischung mit zusätzlichen 5,75 g 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-2-imidazolin versetzt.
Hierauf wird unter guter Rührung 5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird die Reaktionsmischung im
Vakuum eingeengt und der verbleibende Rückstand mit Wasser versetzt. Die sich hierbei abscheidende viskose Masse
/7 $09821/1014
kristallisiert nach einiger Zeit durch. Es wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen, getrocknet, mit Benzol-ausgerührt,
erneut abgesaugt, mit Benzol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 3,2 g entsprechend 30,4 $ der Theorie»
Pp. 232 - 235°C. .
Die Substanz ist dünnschichtchromatographisch rein, sie löst sich in Methanol, Chloroform sowie verdünnter Mineralsäure
und ist unlöslich in Wasser und Benzol.
Weitere Beispiele analog Beispiel 1 und 2 enthält die nachfolgende
Tabelle:
/8
09821/1014
L°
?p.L°c]
Ausbeute
[# der Theorie]
7 8
10
11
12
13
Cl
,C
CH
OCH
CH θ
Cl
243
"H
202-203 127-128
157-158
225-226
140-141
211-214
228
191-194 156-159
149-152
16,2
20,3
79,0
37,2
24,2 43,5
9,3
35,8
13,5
33,7
46,1
S09821/10U
/9
Beispiel Nr. |
R1 | Cl | Cl | R2 | [fec] [ | msbeute .% der Theorie] |
W-CHp- | 229-232 | |||||
it | i" \ TT r~\ ^f f\ -^_ γλ TT |
H | 219-221 | 45,8 . | ||
15 | 1 | H | 223-224 | 27,0 | ||
16 | Cl | H - | 10,1 | |||
\l | 202-203 | |||||
17 | (°/ ^CH3 |
H | 211-212 | 45,0 | ||
18 | H | 238-239 | 44,3 | |||
19 | H | 54,5 | ||||
227-228 | ||||||
20 | -CH2-CH2-I^J) | 10,5 | ||||
204-206 | ||||||
21 | 201-202 | 33,5 | ||||
22 - | -WO | 11,2 - |
&03821/10U
/10
Nr.
R,
LSp-.
Ausbeute £ der Theorie j
23 24
25
26
27.
28
29
30
J-J
N ι'
C2H5
CH0-CH0-R^
-CHo-CHo-CH 2 2
-ir
CH
105-109
196-198
180-182
199-202
220-222
181-183
222-225
53,3
11,1
26,6
42,7
12,4
18,0
9,3
118-120
12,4
509821/1014
/11
Tabletten'
7-Amino-8-(2-chlor-6-methyl-phenyl)-
2,3-dihydro-5-oxo-imidazo-[l,2-a] 5,0 mg
pyrimidin
Milchzucker 23,5 mg
Maisstärke ■ 20,0 mg
Gelatine 1,0 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
50,0 mg
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10 %igen wässrigen Gelatinelösung durch ein
Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bis 40°C getrocknet und nochmals durch ein Sieb gerieben.Das auf diese Weise
erhaltene Granulat wird mit. Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.
S09821/ 1 01A
Beispiel 3?
Dragees
7-Amino-(2,6-dichlorphenyl)-2,3-dihydro-5-0X0-6-(3-piperidino-n-propyl)-imidazo
10,0 mg [l,2-a]pyrimidin
Maisstärke 25,0 mg
Sekundär-CaIciumphosphat 100,0 mg
Magnesiumstearat 15,0 mg
150,0 mg
Die Mischung der Wirksübstanz mit Maisstärke und Sekundär-CaIciumphosphat
wird angeteigt und in üblicher Weise granuliert. Das erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat
vermischt und zu Drageekernen verpreßt, die in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen werden, die aus einer wässrigen
Suspension von Zucker, Titandioxyd, Talkum und Gummi arabicum besteht.
Beispiel 33
Suppositorien
7-Amino-(2,6-dichlorphenyl)-2,3-dihydro-5-oxo-6-(3-piperidino-n-propyl)-imidazo
10,0 mg [l,2-a]pyrimidin
Milchzucker 190,0 mg
Suppositorienmasse 1500,0 mg
/13 509 821/1014
Die feingepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators
in die geschmolzene und auf 40° abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 35°C in leicht
vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.
509 821 /1OU
Claims (1)
- Patentansprüche. Neue 7-Amino-imidazo[l,2-a]pyrimidine der allgemeinen Formel 1in der R-, einen unsubstituierten oder durch Fluor-, Chloroder Bromatome, Alkyl-, Alkoxy- oder Trifluormethylgruppen ein- bis dreifach substituierten Phenyl- oder Benzylrest und R0 Wasserstoff, einen Niederalkylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder den Rest -(CHp) -A bedeutet, wobei A eino Dialkylaminorest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen oder einen Pyrrolidin-, Morpholin- oder Piperidinrest darstellt und η für die Zahl 2 oder 3 steht sowie deren Säureadditionssalze.2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalzen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein substituiertes 2-Aminoimidazolin der allgemeinen Formel IIIIin der R-, die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einer5.0 9 821/10142356ÖQ5Verbindung der allgemeinen Formel IIIworin R2 wie oben angegeben definiert ist und X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, oder eine Alkoxy-, oder Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls die Verbindung in ein Säureadditionssalz überführt.3· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,daß man die Umsetzung in polaren Solventien oder ohne Anwendung eines Lösungsmittels durch Erhitzen der beiden Komponenten auf Temperaturen zwischen 40° und 1800C durchführt.4. Verfahren nach Anspruch 2 und/oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines basischen Katalysators vornimmt.5. Pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt· an einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren Säureadditionssalz.6. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren Säureadditionssalze mit üblichen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung' . zu Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen,Emulsionen oder Pulver verarbeitet.kennzeichnet, jlaJ3.~=msfi^e"ine Verbindung der allgemeinennacht 509821/1014
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2356005A DE2356005A1 (de) | 1973-11-09 | 1973-11-09 | Neue 7-amino-imidazo eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu pyrimidine, diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu deren herstellung |
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---|---|---|---|
DE2356005A Pending DE2356005A1 (de) | 1973-11-09 | 1973-11-09 | Neue 7-amino-imidazo eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu pyrimidine, diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu deren herstellung |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE2356005A1 (de) |
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---|---|---|---|---|
US4213995A (en) * | 1978-02-17 | 1980-07-22 | Boehringer Ingelheim Gmbh | 2-Phenylimino-imidazolidines and salts thereof |
US9034900B2 (en) | 2013-10-18 | 2015-05-19 | Quanticel Pharmaceuticals, Inc. | Bromodomain inhibitors |
WO2017184491A1 (en) | 2016-04-19 | 2017-10-26 | Celgene Quanticel Research, Inc. | Histone demethylase inhibitors |
WO2017184462A1 (en) | 2016-04-18 | 2017-10-26 | Celgene Quanticel Research, Inc. | Therapeutic compounds |
EP3831383A1 (de) | 2015-04-15 | 2021-06-09 | Celgene Quanticel Research, Inc. | Bromdomäneninhibitoren |
-
1973
- 1973-11-09 DE DE2356005A patent/DE2356005A1/de active Pending
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US10562915B2 (en) | 2013-10-18 | 2020-02-18 | Celgene Quanticel Research, Inc. | Bromodomain inhibitors |
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US10941160B2 (en) | 2013-10-18 | 2021-03-09 | Celgene Quanticel Research, Inc. | Bromodomain inhibitors |
EP3831383A1 (de) | 2015-04-15 | 2021-06-09 | Celgene Quanticel Research, Inc. | Bromdomäneninhibitoren |
WO2017184462A1 (en) | 2016-04-18 | 2017-10-26 | Celgene Quanticel Research, Inc. | Therapeutic compounds |
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