DE2335898A1 - Verfahren zur herstellung eines injizierbaren mittels zur behandlung von leukaemie - Google Patents

Verfahren zur herstellung eines injizierbaren mittels zur behandlung von leukaemie

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DE2335898A1 DE19732335898 DE2335898A DE2335898A1 DE 2335898 A1 DE2335898 A1 DE 2335898A1 DE 19732335898 DE19732335898 DE 19732335898 DE 2335898 A DE2335898 A DE 2335898A DE 2335898 A1 DE2335898 A1 DE 2335898A1
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Description

PATENTANWÄLTE
DR.-ING. RICHARD GLAWE · DIPL-ING. KLAUS DtLFS · DIPL-PHYS. DR. WALTER MOLL
MÖNCHEN - HAMBURG MÜNCHEN
8 MÖNCHEN 26 2 HAMBURG 52
POSTFACH 37 WAITZSTR. 12 LIEBHERRSTR. 20 TEL (0411) 89 22 SS TEL (0811) 22 65 48 TELEX 212921 spez
ihrenachrichtvom - UNSERZEiCHEN HAMBURG
P 6891/73 . E/ut
BETRIFFT.
Regierung der Vereinigten Staaten von Amerika, vertreten durch das Secretary of Health, Education and Welfare, Washington D.C, U.S.A.
Verfahren zur Herstellung'eines injizierbaren Mittels
zur Behandlung von Leukämie
Die vorliegende Erfindung ist eine Weiterentwicklung der Patentanmeldung P 23 30 984.4 vom 18. Juni 1973 von Knott u.a., ebenfalls übertragen auf USA-HEW, mit dem Titel "Synthese von N^-Methyltetrahydrohomo- folsäure und verwandten, reduzierten Derivaten von Homo-
309886/1084
folsäure", welche sich mit der Herstellung der vorliegenden Verbindung per se befaßt, auf welche hier Bezug genommen wird.
Genauer gesagt geht die verwandte Anmeldung von Knott u.a. von Homofölsäure (HPA) aus, welche mit Wasserstoff und Platinoxyd zu Tetrahydrohomofolat (THIIF) reduziert wird. Dieser letztere Stoff wird dann mit Formaldehyd zur Erzeugung von N , N -Methylen-THHF umgesetzt, das dann mit Natriumborhydrid reduziert wird, um das gewünschte N-'-Methyl-THHF in der Form des Natriumsalzes zu erzeugen. Die Erzeugung der verwandten Folatderivate (d.'h. N^-Methyltetrahydrofolat) ist in der Literatur wie folgt beschrieben worden:
W. Sakami, Biochem.Prep. , l_0, 103 (1963)
V. S. Gupta and F.M. Huennekens, Arch.Biochem.
Biophys., 120, 712-718 (1967)
Außerdem ist in der Patentliteratur die Erzeugung von Tetrahydrohomofolsäuresalzen beschrieben in:
309886/ 108A
3,468,886 Mosher et al (USA—HEW) 3,637,695 Kim et al-(USA-HEW) ,
Im moderner Leukämietherapie ist* während mehrerer Jahre Methotrexat (Amethopterin) das Standardarzneimittel zum Vergleich gewesen. Die Wirkungsweise dieser Verbindung in vivo in enzymatischer Reaktion besteht darin, die Wjrkung von Dihydrofolatreduktase zu inhibieren und diese und ähnliche Arzneimittel, welche 4-Aininoanaloge von Folsäure darstellen, sind als die ^-Aminoantifolate bekannt. Es ist kürzlich festgestellt wprden, daß dort, wo Leukämie sehr resistent gegen die U-Aminoantifolate ist und sich durch hohe Mengen von Dihydrofolatreduktase auszeichnet, gewisse Homofolatderivate einen wesentlichen antileukämischen Effekt zeigen - J.A.R. Mead, Ann. N.y. Acad.Sci., 186, 51Ί-515, November 1971.
Es ist gezeigt worden, daß Tetrahydrohomofolat in vitro ein starker Inhibitor in der enzvmatischen Reaktion von Thymidilatsynthease ist und das Enzym liegt metabolisch über oder unter der Wirkung der
309886/1 08 A
Dihydrofolatreduktase. Daher wird.es als möglich angesehen, daß Dihydrohomofolat und möglicherweise Homofolat durch Umwandlung in vivo in einen spezifischen Inhibitor von Thymidylatsynthese das Wachstum von amethopterinresistenten Zellen, welche hohe Mengen Dihydrofolatreductase aufweisen, blockieren könnten. J.A.R. Mead et al, Cancer Research, 2374-2379 (1966).
Während die bekannten verwendeten Verbindungen bei (2) in der beigefügten Übersicht I aktiv waren, sind die Tetrahydrohomofolate bei (3) aktiv und man nimmt erfindungsgemäß an, daß das 5-Methyltetrahydrohomofolat (5-MeTHHF) bei (4) bezüglich der Wirkung von Methioninsynthease aktiv ist.
... 309886/1084
Übersicht I
Enzymreaktionen von Polaten
PteGlu
_5,io-ch2-
, PteGlu
PteGlu
5-HCNH-H^PteGlu
5,10-CH=HliPteGlu
> 5-HCO-H^PteGlu
10-HCO-Hi PteGlu
-> H^PteGlu
(Ϊ) Conjugase
2) Dihydrofolatreduktase
(^) Thymidylatsynthease
(j\) Methioninsynthease
(^) Pormylglutamat-Formyl-Transferase
(6) Nr ,N^Q-Methylentetrahydrofolatreduktase
(j) L-Serin-Hydroxymethy !-Transferase
1$) Pormiminoglutamat-iibrmimino-Transf erase
2) N.Q-PormyltetrahyrirQfolat-Synthease
^ Nc-Porrnyltetrabydrofolat-Isomerase
β) NcjN^^Q-Methylentetrahydrofolat-Dehydrogenase
^) Nc--Forπliminotetrahydrofolat-Cyclodeaminase
3) N1- ,N^Q-Methintetrahydrofolat-Cyclohydrolase
3) 5-Amino-^-imidazol-Carboxamid-Ribonucleotid-Transformyläse
5 Glycinamid-Ribonucleotid -Transformylase
309886/1084
Es bestehen auch beträchtliche Anzeichen dafür, daß die Anwesenheit von Methyl an der M -Stellung den chemischen Abbau von Hj. zu H~ durch Oxvdation verzögert hat und daher ist ^-Methyl-THHF stabiler als THHF. In -der Beschreibung und den Ansprüchen soll diese Verbindung, 5-Methvl-THIF, oer Definition die freie Säure, Mono- unc} Dialkalimetallsalze und pharmazeutisch annehmbare Siiureadditionsalze zum Einstellen der Löslichkeit einschließen. Daher richtet sich die vorliegende Erfindung sowohl auf die freie Säure als auch auf die Mono- und Dikaliumsalze, die Mono- und Dinatriumsalze und analoge lösliche Salze der Gruppe IA des Periodischen Systems, wie Lithium, Rubidium und Cnsium. Außerdem sind auch pharmazeutisch annehmbare SHureadditionssalze und Aminsalze, wie jene, welche aus einer starken Base gebildet werden, beispielsweise Cyclohexylamin, in diese Definition eingeschlossen.
Wegen der Neigung der Tetrahvdrohomofolate zu oxydieren ist es von zusätzlichem Wert, ein mildes reduzierendes Mittel, welches pharmazeutisch brauch-
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bar ist, wie Natriumascorbat, Cystein, Merkaptoäthanol, 1,2-Merkaptopropanol, Clelands Reagenz etc. mitzuverwenden, wenn es auch kein notwendiger Bestandteil des injizierbaren Mittels ist.
Die Nützlihkeit der reduzierten Homofolatderivate, insbesondere in methotrexatbeständigen Varianten von Leukämie L1210 ist während einiger Zeit bekannt. Eine Schwierigkeit lag jedoch darin, daß das Tetrahydrofolat per se und seine alkalischen Salze infolge schneller Oxydation in hohem Maße unbeständig waren, woraus sich nicht nur Schwierigkeiten während seiner Bildung sondern auch in seiner Verwendung ergaben. Das vorliegende Derivat, N -Methyltetrahy-
drohomofolat, zeigt größere Stabilität und ermöglicht seine Verwendung sowohl in Tier (Mäuse)-Therapie als auch allgemein bei Säugetieren. Insbesondere ist diese Verbindung oder dieses Arzneimittel ein wirksames antileukämisches Mittel gegen methotrexatresistente L121O/PR-8 Leukämie, welche hohe Mengen Dihydrofolatreduktase enthält. Außerdem hat sich die 5-Methy!verbindung aktiv gegen andere L1210-Varianten,
309886/1084
welche methotrexatresistent sind, wie L121O/M.-46-R, L121O/C-95 und L121O/M-66-3A, erwiesen.
Es ist in der Formel
COOH
0 H CH2
11 ι 1
-N-CH
OH
Homofolsäure
vermerkt, daß Kohlenstoff 6 asymmetrisch ist und daher ist die synthetisch hergestellte Verbindung ein Racemat. Es ist angenommen worden, daß dieses dl, L Tetrahydrohomofolat in dem Tetrahydroanalogen isomere Umwandlungen zu dem 1,L Diastereoisomeren in vivo eingehen kann fh.C. Mishra et al, Biochem. Pharm. , 2871-2878 (197D_7 .
Bei Tieruntersuchungen mit Mäusen, wo die N -Methyltetrahydrohomofolsäure mit Methotrexat (MTX) gegen L1210 empfindliche und gegen die L 1210 resistenten Varianten verglichen wurde, zeigten die Ergebnisse, daß die 5-Methy!verbindung im Erhöhen der Lebens-
309888/108
spanne und mittleren Überlebenszeit sogar bei geringen Dosen und 12/5mg/kg wie bei dem resistenten Tumor weit überlegen war und eine signifikant aktive Verbindung gegen den empfindlichen Tumor darstellt. Von diesen niedrigen Dosen bis zu sogenannten Optimaldosen von 400 mg/kg wirkte die 5-Methy!verbindung in einer optimalen Weise, wo das IP Behandlungsschema täglich vom Tag 1 bis zum Tode, lag.
In der beigefügten Übersicht II wurde" vermerkt, daß die Überlegenheit des 5-MeTHHP gegenüber Methotrexat nicht ersichtlich ist, wenn die L1210 empfindliche Rasse verwendet wird, daß aber das 5-Methy1 wirken würde.
...10
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Übersicht II
Untersuchungsplan der Abhängigkeit von NSC-159490 mit der L1210 empfindlichen und der L 1210 Variante, die gegen MTX (PR-θ/ΐ Tumor) resiatent ist.
Verbindung (NSC No.) IP Behandlungs-Träger,Phyailcal.St. ,pH plan
5-Methyltetrahydrohomofols.(159490) Tag 1
bis Tod
Tage 1-9
Tage 1,5*9
Tage 1,5»9
MTX (74O)
254 NaHCO, Losung pH 8.5
Tage 1-9
unbehandelte Kontrollen
Dosis empfindlich jo ILS FR-d/] R ±1
(mg/kg/ Med. 44 Med. 44
S.T. 67 S.T. 83
800 15 55 15 122
400 15 55 16.5 159
200 14 44 20 189
100 12 55 21.5 78
50 15 55 26- 100
800 12 50 16 83
400 14 55 18 78
200 13.5 55 16.5 72
100 12 11 16 78
50 12 55 15.5 67
I6OO 10 11 16 44
800 .12 17 15 44
4OO 10 44 13 100
200 10.5 44 13 67
200 15 55 18 72
100 15 55 15 55
50 12 72 15.5 0
25 12 50 14 0
3.O 15.5 55 9 0
1.5 15.5 55 9 0
.0.75 12 9
0.375 12 9
9 9
Mäuse:
, aännlich, 19-26 g, 9 Wochen SC Tumor
IF Behandlung vie Terzeichnet
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Außerdem zeigt Übersicht III anschaulich bei dem L121O/FR-8 die Überlegenheit in ILS und MST gegenüber Methotrexat. Es wird in d^r Vergledchsübersicht bemerkt, daß die Dosen für Methotrexat infolge der unterschiedlichen Stärke und Toxizität dieses Arzneimittels vergleichsweise niedrig sind.
Die Übersicht IV zeigt zusätzliche Tieruntersuchungen mit Mäusen unter Verwendung des Dinatriumsalzes, wobei eine weitere Variante (nämlich L121O/M-i|6-R), die gegen Methotrexat resistent ist, verwendet wurde. Diese Untersuchung zeigt, daß sich eine Zunahme in ILS von 75 Prozent bei der niedrigen Dosis von 12,5/kg/In/j. ergab. 5-Methyltetrahydrohomofölat ist auch bei Menschen therapeutisch nützlich.
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Übersicht III
Wirkung von 5-Methyltetrahydrohomofolat auf Überlebenszeit von Mäusen, welche unter methotrexatempfindlicher (L1210) und -resistenter (L121O-PR8) Leukämie leiden
tägl.Dosis L1210 ■ Bereich er ilLS L121O-PR8 Bereich JILS
Arzneimittel ng/kg(ip)a Mittlere mittelter Mittlere einzelner
Überlebens Sterblichkeits Überlebens Sterblich f
zeit (Tage) ziffern zeit (Tage) keitsziffern
9 - 0 8-9 ■ °t
Trägerkontrolle 3
1.5
0.75
0.37		 9 13 -
13 ■
14 -
12 -		 88
133
77
44		 9 8
8
8-9
9-10		 - 12*
- 12
- 5
0
Methotrexat
NSC 740		 400
200
100		 17
21
16
13		 12 -
13 ■
9 -		 44
55
22		 8
8		 1^-23 ^
14-23 £		 88
88
66
5 Methyltetrahydro-1·
homofolat
NSC 139,490		 13
14
11		 17
17
15		 cn
400
200
100		 6 -
10 -
9 ■		 11
33
22		 00
11-19 cd
10-12 OD
10-25		 44
33
110
Tetrahydrohomofolat
NSC 89473		 10
12
11		 - 11 13
12
19
■ 23
■ 23
- 20
- 14
■ 14
- 15
- 12
- 14
- 12
- 12
Behandlung wurde am Tage 3 nach Tumortransplantation begonnen und täglich bis zum Tode fortgesetzt. Es waren in jeder Gruppe 8 Mäuse enthalten.
Übersicht IV
Wirksamkeit von 5-Methyl H^HP M-951 gegen L1210 FR-8 und M46-R Varianten, die gegen MTX resistent sind
Mittel Dosis L121OPR-8 .5 «ILS L1210 M-46-R
(NSC No.) (mg/kg/inj) MST .5 17. MST ZILS
139^90 5-Methyl 400 14 ,5 100 13 62
H11HP M-951 200 24 5 83 18 125
100 22 138 19 137
50 · 28. 117 17 113
'25 28. 130 16 87
12.5 29. 0 14 75
740 MTX M-9a 3.0 9. 0 10.5 31
1.5 1.1 0 10 25
0.75 10 0 9 13
0.375 12 8 0
unbehandelte Kon 12 8
trollen
Mäuse: CDP, männlich, 20-27 Gramm
SC Tumor L1210 PR-8 SC Tumor L1210 M-46-R
10 Mäuse pro Gruppe
Behandlung: IP täglich von Tag 1 bis mittlerem Todestag
Träger: NSC-139490 in 0.6? Ascorbinsäure und 2% NaHCO , pH 7,0
NSC-740 in 2% NaHCO3 Lösung pH 8,5
303886/1084
...14

Claims (7)

  1. Patentansprüche
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß der Träger eine Lösung eines Puffergemisches von Ascorbinsäure und Natriumbicarbonat ist.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß ein mildes reduzierendes Mittel beigemischt wird.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , daß das reduzierende Mittel Natriumascorbat,Cystein, Merkaptoäthanol, Merkaptopropanol oder Clelands Reagenz ist.
    ... 15 309886/108Λ
  5. 5. Mittel zum Behandeln von Säugetieren, welche unter Leukämie leiden, gekennzeichnet durch 5-Methyltetrahydrohomofolat und einen geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  6. 6. Mittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet , daß es in Form einer täglichen Einheitsdosis zum Verabreichen von 12,5 -I6OO mg/kg pro Tag vorliegt.
  7. 7. Mittel nach-Anspruch Φ, dadurch gekennzeichnet , daß es Leukämien von methotrexatresistenten Varianten L1210 inhibiert.
    309886/108A
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