DE2335750C3 - D-6-methylergoline derivatives, process for their preparation and pharmaceuticals containing them - Google Patents
D-6-methylergoline derivatives, process for their preparation and pharmaceuticals containing themInfo
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Description
CH2-CNCH 2 -CN
inin
HNHN
worin R ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Methylgruppe bedeutet, und ihre Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.wherein R is a chlorine, bromine or iodine atom or a methyl group, and their salts with pharmaceutical acceptable acids.
2. D^-Chlor-ö-methyl-e-cyanmethylergolin. ^o2. D ^ -Chlor-O-methyl-e-cyanomethylergoline. ^ o
3. D^-Brorn-ö-methyl-S-cyanmethylergoIin.3. D ^ -Brorn-ö-methyl-S-cyanmethylergoIin.
4. Verfahren zur Herstellung von D-6-Methylergolin-derivaten der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I und ihren Salzen mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, dadurch ge- r> kennzeichnet, daß man D-ö-Methyl-S-cyanmethylergolin entweder mit einem Halogenierungsmittel, das positives Chlor, Brom oder Jod enthält, umsetzt oder mit Methylformiat und Äthandithiol reagieren läßt und das erhaltene Dithioäthylenacetal des 2-Formyl- i() ö-methyl-S-cyanmethylergoIins reduktiv entschwefelt und gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Verbindungen in üblicher Weise in ihre Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren überführt.4. A process for preparing D-6-methylergolin-derivatives of the general formula I given in claim 1 and their salts with pharmaceutically acceptable acids, characterized overall r> denotes that D-ö-methyl-S-cyanmethylergolin either a Halogenating agent, which contains positive chlorine, bromine or iodine, reacts or reacts with methyl formate and ethanedithiol and reductively desulfurizes the resulting dithioethylene acetal of 2-formyl- i () ö-methyl-S-cyanmethylergoIins and, if necessary, subsequently desulfurizes the compounds obtained in the usual way converted their salts with pharmaceutically acceptable acids.
5. Arzneimittel, enthaltend ein D-6-MethyIergolin- π derivat nach den Ansprüchen 1 bis 3 als Wirkstoff sowie übliche Träger- und Zusatzstoffe.5. Medicaments containing a D-6-MethyIergolin- π derivative according to claims 1 to 3 as an active ingredient and customary carriers and additives.
Gegenstand der Erfindung sind D-6-MethyIergoIinderivate der allgemeinen FormelThe invention relates to D-6-MethyIergoIinderivate the general formula
41)4 1 )
worin R ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine γ, Methylgruppe bedeutet, und ihre Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.wherein R represents a chlorine, bromine or iodine atom or a γ, methyl group, and their salts with pharmaceutically acceptable acids.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel und ihre Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren können beispielsweise hergestellt werden, indem man D-e-Melhyl-e-cyanmethylergoiin entweder mit einem Halogenierungsmittel, das positives Chlor, Brom oder Jod enthält, umsetzt oder mit Methylformiat und Äthandithiol reagieren läßt und das erhaltene Dithioäthylenacetal des ^'Forrnyl-G-methyl-'S-cyanme* thylergolins reduktiv entschwefelt und gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Verbindungen in üblicher Weise in ihre Salze mit pharmazeutisch annehmbarenThe compounds of the above general formula and their salts with pharmaceutically acceptable ones Acids can be prepared, for example, by either D-e-Melhyl-e-cyanmethylergoiin with a halogenating agent containing positive chlorine, bromine or iodine, or with methyl formate and ethanedithiol can react and the resulting dithioethylene acetal des ^ 'Forrnyl-G-methyl-'S-cyanme * thylergoline reductively desulphurized and optionally then the compounds obtained in the usual way Way into their salts with pharmaceutically acceptable
Säuren überführt.Acids transferred.
Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salze obiger Verbindungen sind Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfite, Bisulfite, Nitrate, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate, Chloride, Bromide, Jodide, Fluoride, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprylate, Acrylate, Formiate, Isobutyrate, Caprate, Heptanoate, Propiolate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate, Butin-l,4-dioate, Hexin-l,6-dioate, Benzoate, Chlorbenzoate, Methylbenzoate, Dinitrobenzoate, Hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, Phthalate, Terephthalate, Toluolsulfonate, Benzolsulfonate, Naphthalinsulfonate, p-Chlorbenzolsulfonate, Xyloläulfonate. Citrate, L.actate, /i-Hydroxybutyrate, Glykoiaie, Mahne, Tartrate, Methansulfonate oder Propansulfonate.Examples of pharmaceutically acceptable salts of the above compounds are sulfates, pyrosulfates, bisulfates, Sulfites, bisulfites, nitrates, phosphates, monohydrogen phosphates, dihydrogen phosphates, metaphosphates, pyrophosphates, Chlorides, bromides, iodides, fluorides, acetates, propionates, decanoates, caprylates, acrylates, Formates, isobutyrates, caprates, heptanoates, propiolates, Oxalates, malonates, succinates, suberates, sebacates, fumarates, maleates, butin-l, 4-dioate, hexin-l, 6-dioate, Benzoates, chlorobenzoates, methylbenzoates, dinitrobenzoates, Hydroxybenzoates, methoxybenzoates, phthalates, terephthalates, toluenesulfonates, benzenesulfonates, naphthalenesulfonates, p-chlorobenzenesulfonates, xylene sulfonates. Citrate, L.actate, / i-Hydroxybutyrate, Glykoiaie, Mahne, Tartrates, methanesulfonates or propanesulfonates.
Das als Ausgangsstoff benötigte D-6-Melhyl-u-cyanmethylergolin wird nach Coll. Czech. Chem. Commun. 33, 577 (1968) hergestellt: es wirkt schwangerschaftsverhütend (Nature 221, 66b [1969]). Die Verbindung dürfte die Sekretion von luteotropem Hypophysenhormon sowie die Hypophysengonadotropine beeinflussen. Ferner hemmt diese Verbindung die Sekretion von Prolactin (J. Reprod. Fen. 24, 263 sowie 441 [197I]). In Coll. Czech. Chem. Comm. 36, 2200 (1971) wird die Herstellung von D-6-Methyl-8-ergolinylacetamid beschrieben, das bei Ratten fertilitätshemmend sowie lactationshemmend wirkt. Die Wirkung obiger Verbindungen bei Neoplasmaerkrankungen ist unbekannt.The required starting material D-6-methyl- u -cyanmethylergoline is according to Coll. Czech. Chem. Commun. 33, 577 (1968): it has a preventive effect (Nature 221, 66b [1969]). The compound is believed to affect the secretion of luteotropic pituitary hormone as well as pituitary gonadotropins. This compound also inhibits the secretion of prolactin (J. Reprod. Fen. 24, 263 and 441 [197I]). In Coll. Czech. Chem. Comm. 36, 2200 (1971) describes the production of D-6-methyl-8-ergolinylacetamide, which has a fertility-inhibiting and lactation-inhibiting effect in rats. The effect of the above compounds on neoplasmic diseases is unknown.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Heilmittel, und sie stellen vor allem interessante Gonadatropininhibitoren dar. Sie inhibieren die Lactation und sind insbesondere Prolactininhibitoren. Sie eignen sich somit zur Behandlung unerwünschter Lactation wie postpartum Lactation oder Galaktorrhöe. Ferner lassen sich diese Verbindungen zur Behandlung prolactinabhängiger Adenocarcinoma und prolaclinabscheidender Pituitärtumore sowie folgender Krankheiten einsetzen: Forbes-Albright-Syndrom, Chiara-Frommel-Syndrom, Gynäkomastie selbst und Gynäkomastie infolge einer Verabreichung östrogener Steroide bei prostatischer Hypertrophie, fibrocystische Frkrankungen der Brust (gutartige Knötchen), prophylaktische Behandlung von Brustkrebs und Brustentwicklung infolge Verabreichung psychotroper Arzneimittel wie Thorazin.The compounds of the invention are valuable medicinal products and, above all, they are interesting Gonadatropin inhibitors. They inhibit lactation and are, in particular, prolactin inhibitors. she are therefore suitable for the treatment of undesired lactation such as postpartum lactation or galactorrhea. Furthermore, these compounds can be used for the treatment of prolactin-dependent adenocarcinomas and prolaclin-separating ones Use pituitary tumors and the following diseases: Forbes-Albright syndrome, Chiara-Frommel syndrome, Gynecomastia itself and gynecomastia resulting from the administration of estrogenic steroids prostatic hypertrophy, fibrocystic breast diseases (benign nodules), prophylactic Treatment of breast cancer and breast development resulting from the administration of psychotropic drugs such as Thorazine.
Zur Ermittlung der prolactinhemmenden Wirkung suspendiert man das jeweilige erfindungsgemäße D-6-Methylergolin-derivat in Maisöl unH verabreicht diese Zubereitung dann einem weiblichen Säugetier in Mengen von 0,01 bis 10 mg/kg/Tag pro Körpergewicht durch parenterale Injektion oder durch Verfüttern. Die orale Verabreichung wird bevorzugt. Die parenterale Injektion erfolgt bevor/ugterweise subkutan, sie kann jedoch auch intraperitoneal, intramuskulär oder intravenös durchgeführt werden. Für eine intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung verwendet man am besten ein lösliches, pharmazeutisch annehmbares SaI/ der jeweiligen Verbindung. Zur oralen Verabreichung vermischt man die jeweilige Verbindung mit Standard Verdünnungsmitteln und füllt das Ganze dann in leere Teleskopgelatinekapseln ab oder verpreßt es zu Tabletten.To determine the prolactin-inhibiting effect, the respective inventive substance is suspended D-6-methylergoline derivative in corn oil administered unH this preparation is then given to a female mammal in amounts of 0.01 to 10 mg / kg / day per body weight by parenteral injection or by feeding. Oral administration is preferred. The parenteral Injection is preferably subcutaneous, but it can also be intraperitoneal, intramuscular or intravenous be performed. For intravenous or intramuscular administration, am is used best a soluble, pharmaceutically acceptable SaI / the respective connection. For oral administration, the respective compound is mixed with standard Diluents and then fills the whole thing into empty telescopic gelatine capsules or compresses it Tablets.
Wie entsprechende Untersuchungen gezeigt haben, sind die erfindungsgemäßcn D-6-MethyIergolin-dcrivate dem bekannten D^-Methyl-e^cyanmethylergolin in ihrer pharmakologischen Wirksamkeit überlegen, und sie verfugen beispielsweise als Prolactinhcmmer überAs corresponding studies have shown, the D-6-methylergoline derivatives according to the invention are the well-known D ^ -Methyl-e ^ cyanmethylergoline in superior to their pharmacological effectiveness, and they have, for example, as prolactin inhibitors
günstigere therapeutische Indizes als diese Verbindung, wie aus den folgenden Vergleichsversuchsergebnissen hervorgeht.more favorable therapeutic indices than this compound, as from the following comparative test results emerges.
Prolactinsekretioninhibierende WirkungProlactin secretion inhibiting effect
Ais Versuchstiere werden erwachsene männliche Spraque-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von etwa 200 g verwendet. Alle Ratten sind in einem klimatisierten Raum untergebracht, in dem das Licht von 6.00 bis 20.00 Uhr angeschaltet ist, und sie werden mil H) Laborfutter sowie Wasser ad libitum gefüttert.The test animals will be adult male Sprague-Dawley rats weighing approximately 200 g used. All rats are housed in an air-conditioned room where the light is from 6:00 am to 6:00 pm 8:00 p.m. is switched on and they are fed with H) laboratory food and water ad libitum.
Nach Versuchsende werden die Tiere durch Abschneiden des Kopfes getötet, worauf man Mengen von jeweils 150 ml Serum und einen Radioimmunversuch auf seinen Prolactingehalt untersucht, leder Ratte η werden 18 Stunden vor Verabreichung des Ergolinderivats intraperitoneal 2,0 mg einer wäßrigen Reserpinsuspension gespritzt. Durch diese Behandlung mit Reserpin sollen die Prolactinspiegel gleichförmig hoch gehalten werden. Die für «i.e Untersuchung verwendeten Ergoünderivate werden in !0%igem Äthanol in einer Konzentration von 10 mg/ml gelöst und intraperitoneal in einer Standarddosis von 50 mg/kg injiziert, [ede Verbindung wird einer Gruppe aus 10 Tieren verabreicht, und einer Vergleichsgruppe aus 10 nichtbehandelten männlichen Tieren verabreicht man eine entsprechende Menge von lO°/oigem Äthanol. Eine Stunde nach der Behandlung werden alle Ratten durch Abschneiden des Kopfes gelötet, worauf man das Serum sammelt und in der oben beschriebenen Weise bezüglich seines Prr.lactingehaltes untersucht. Die Ergebnisse werden statistisch ausgewertet, wobei der Signifikanzspiegel »p« aus dem sogenannten »i«-Test ermittelt wird (Mathematics Dictionarv, Glen und Robert T. James, Van Nostrand, New York [1959], Seiten 383 bis 387).After the end of the experiment, the animals are killed by cutting off their heads, whereupon 150 ml of serum and a radioimmune experiment are examined for its prolactin content. The rat η is injected intraperitoneally with 2.0 mg of an aqueous reserpin suspension 18 hours before administration of the ergoline derivative. This treatment with reserpine is intended to keep the prolactin levels consistently high. The ergound derivatives used for the study are dissolved in 0% ethanol at a concentration of 10 mg / ml and injected intraperitoneally at a standard dose of 50 mg / kg. Each compound is administered to a group of 10 animals and a comparison group Ten untreated male animals were given a corresponding amount of 10% ethanol. One hour after the treatment, all rats are soldered by cutting off their heads, whereupon the serum is collected and examined for its prr lactin content in the manner described above. The results are evaluated statistically, the significance level "p" being determined from the so-called "i" test (Mathematics Dictionarv, Glen and Robert T. James, Van Nostrand, New York [1959], pages 383 to 387).
Die Differenz zwischen dem Prolactinspiegel der behandelten Ratten und dem Prolactinspiegel der Vergleichsrauen, dividiert durch den Prolactinspiegel der Vergleichsratten ergibt die prozentuale Inhibierung der Prolactinsekretion, die den erfindungsgemäßen Verbindungen und der Vergleichssubstanz zuzuschreiben ist.The difference between the prolactin levels of the treated rats and the prolactin level of the control women divided by the prolactin level of the comparison rats gives the percentage inhibition of prolactin secretion which the invention Compounds and the comparison substance is attributable.
Ergänzend dazu werden auch die Toxizitätswerte für die Verbindungen an der Maus angegeben. Zur Bestimmung der Toxizitätswerte injiziert man den Wirkstoff intraperitoneal jeweils in Form einer wäßrigen Lösung oder Suspension, die 5 Gew.-% Akaziengummi enthält, an entsprechende Gruppen von Mäusen in drei verschiedenen Konzentrationen (eine Konzentration pro Tiergruppe), wobei man mit einer Konzentration von 300 mg/kg beginnt. Verenden die Tiere sofort nach Verabreichung dieser Dosis, dann geht man zu niedrigeren Dosen von 100, 30 und 10 mg/kg über. Überleben die Tiere die Dosen mit 300 mg/kg, γ, dann werden sie auch noch mit einer Wirkstoffdosis von 1000 mg/kg gespritzt. Die dabei erhaltenen Versuchsergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle hervor.In addition, the toxicity values for the compounds on the mouse are also given. To determine the toxicity values, the active ingredient is injected intraperitoneally in the form of an aqueous solution or suspension containing 5% by weight of acacia gum to appropriate groups of mice in three different concentrations (one concentration per group of animals), with a concentration of 300 mg / kg begins. If the animals die immediately after administration of this dose, lower doses of 100, 30 and 10 mg / kg are used. If the animals survive the doses of 300 mg / kg, γ, they are also injected with an active ingredient dose of 1000 mg / kg. The test results obtained are shown in the table below.
•10• 10
Beispiel 1
D^-Chlor-ö-methyl-S-cyanmethylergolinexample 1
D ^ -Chlor-O-methyl-S-cyanomethylergoline
jo 400 mg N-Chlorsuccinimid werden in 30 ml Dioxan gelöst, und diese Lösung gibt man dann unter Rühren tropfenweise bei einer Temperatur von etwa 600C zu einer Suspension von 535 mg D-6-Methyl-8-cyanomethylergolin in 25 ml Dioxan. Nach beendeter Zugabe j-, erwärmt man das Reaktionsgemisch unter Stickstoffatmosphäre etwa 4,5 Stunden auf 60 bis 61S0C. Die Reaktionsmischung wird dann gekühlt, mit Wasser verdünnt, mit festem Natriumbicarbonat versetzt und schließlich mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformin schicht wird abgetrennt und getrocknet, worauf man das Chloroform durch Verdampfen unter Vakuum entfernt. Der dabei erhaltene rohe Rückstand zeigt im Dünnschiehtchromatogramm 2 Flecken. Der Rückstand wird daher in Chloroform gelöst und über aktiviertem r, Magnesiumsilikat Chromatographien. Die mit jeder der Chloroformeluatfraktionen durchgeführte Dünnschichlchromatographie zeigt, daß die Fraktionen 7 bis 12 die größten Mengen der gewünschten Verbindung (kein Ausgangsmaterial) enthalten. Diesw Fraktionen werden daher vereinigt und zur Entfernung des Chloroforms eingedampft. Nach Umkristallisation dieses Rückstandsaus Äther erhält man 165 mg D-2-Chlor-6-methyl-8-cyanmethylergolin: F. 270 bis 273°C; Ausbeute 200 mg.jo 400 mg of N-chlorosuccinimide are dissolved in 30 ml of dioxane, and this solution is then added dropwise with stirring at a temperature of about 60 0 C to a suspension of 535 mg of D-6-methyl-8-cyanomethylergolin in 25 ml of dioxane. When the addition is complete, the reaction mixture is heated to 60 to 6 1 S 0 C for about 4.5 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is then cooled, diluted with water, mixed with solid sodium bicarbonate and finally extracted with chloroform. The chloroform layer is separated and dried, whereupon the chloroform is removed by evaporation in vacuo. The crude residue obtained in this way shows 2 spots in the thin layer chromatogram. The residue is therefore dissolved in chloroform and chromatographed on activated magnesium silicate. Thin-layer chromatography performed on each of the chloroform eluate fractions shows that fractions 7 to 12 contain the largest amounts of the desired compound (no starting material). These fractions are therefore combined and evaporated to remove the chloroform. After recrystallization of this residue from ether, 165 mg of D-2-chloro-6-methyl-8-cyanomethylergoline are obtained: mp 270 to 273 ° C; Yield 200 mg.
Beispiel 2
D-2-Brom-6-methy!-8-cyanmethyIergolinExample 2
D-2-bromo-6-methyl-8-cyanomethyl-ergoline
Entsprechend dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren bromiert man D-ö-Methyl-e-cyanmethylergolin rna N-Bromsuccinimid zu D-2-Brom-6-methyl-8-cyanmethylergolin; F. 244 bis 247°C unter Zersetzung nach Umkristallisation aus Äthanol; Ausbeute 870 mg.D-δ-methyl-e-cyanomethylergoline is brominated according to the process described in Example 1 rna N-bromosuccinimide to D-2-bromo-6-methyl-8-cyanomethylergoline; F. 244 to 247 ° C with decomposition after recrystallization from ethanol; Yield 870 mg.
Analyseanalysis
Berechnet: C59.31, H 5,27, N 12,21, Br 23,21%;
gefunden: C 59,33, H 5,37. N 11.96, Br 23,39%.Calculated: C59.31, H 5.27, N 12.21, Br 23.21%;
found: C 59.33, H 5.37. N 11.96, Br 23.39%.
Verbindunglink
ProzentualePercentage
Prolüctin-Proluctin
inhibicrunginhibition
D-6-MethyI-8-cyantnethylergolin D-6-methyl-8-cyantnethylergoline
-60-60
LD5|,-Wcrt
bei der MausLD 5 |, -Wcrt
at the mouse
mg/kgmg / kg
Beispiel 3
D^-Jod-e-melhyl-S-cyanmethylergoliExample 3
D ^ -iodine-e-melhyl-S-cyanmethylergoli
linlin
Entsprechend dem in Beispiel 1 beschriebenen -- *— br> Verfahren jodiert man D-e^Methyl-e-cyanmelhylcrgo-According to the - * - b r > method described in Example 1, De ^ Methyl-e-cyanmelhylcrgo-
lin mit N-Jodstlccinimid zu D-2-)od-6-methyl-8-cyan- < 100 melhylergolin; F. 211 bis 213°C unter Zersetzung nachlin with N-Jodstlccinimid to D-2-) od-6-methyl-8-cyano- <100 melhylergoline; F. 211 to 213 ° C with decomposition after
Umkristallisation aus Äther; Ausbeute 805 nie.Recrystallization from ether; Yield 805 never.
Analyseanalysis
Berechnet: C 52,19, H 4,64, N 10,74, | 32,44%;
gefunden: C 51 ,'30. H 4,51, N 10,58, ] 32,17%.Calculated: C 52.19, H 4.64, N 10.74, | 32.44%;
found: C 51, '30. H 4.51, N 10.58,] 32.17%.
Beispiel 4
D-^ö-Diniethyl-S-cyanmethylergoIinExample 4
D- ^ ö-Diniethyl-S-cyanmethylergoIin
Etwa 2 6 g D-ö-Methyl-e-cyanmethylergoIin löst man in einem Gemisch aus 100 ml Chloroform und 50 ml Methylformiat, worauf man 1,84 g Äthandithiol zugibt. Diese Lösung versetzt man hierauf langsam mil einer Lösung von 4,4 ml Titantetrachlorid in 50 ml Chloroform, worauf man dns Ganze unter Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur während etwa 63 Stunden rührt, dann auf etwa 0°C kühlt und mit 25 ml Methanol versetzt. Die Reaktionsmischung wird sodann mit 15-n wäOrigem Ammoniumhydroxid basisch gestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, erneut abgetrennt und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum erhält man D-2-[1'.3'-Dithiacyclopentyl-(2')]-6-methyl-8-cyanmethylergolin als Rückstand. Durch Chromatographie über aktiviertem Magnesiumsilikal unter Verwendung eines 19:1-Lösungsmittelgemisches aus Chloroform und Äthanol gelangt man zu einer Fraktion, in der bei der dünnschichtchromatographischcn Untersuchung ein Fleck vorherrschte, der nicht dem Fleck des Ausgangsmaterials entspricht. Diese Fraktionen werden vereinigt und zur Entfernung der Lösungsmittel unter Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Äther umkrislalli&iert. wodurch man zum D-2-[1',3'-Dithiacyclopentyl-(2')]-6-methyl-8-cyanmcthylergolin gelangt: F. 239 bis 242C C unter Zersetzung.About 26 g of D-δ-methyl-e-cyanomethylergoIin are dissolved in a mixture of 100 ml of chloroform and 50 ml of methyl formate, whereupon 1.84 g of ethanedithiol are added. A solution of 4.4 ml of titanium tetrachloride in 50 ml of chloroform is then slowly added to this solution, whereupon the whole is stirred under a nitrogen atmosphere at room temperature for about 63 hours, then cooled to about 0 ° C. and mixed with 25 ml of methanol. The reaction mixture is then made basic with 15 N aqueous ammonium hydroxide. The organic layer is separated, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, separated again and dried. Evaporation of the solvent in vacuo gives D-2- [1'.3'-dithiacyclopentyl- (2 ')] - 6-methyl-8-cyanomethylergoline as a residue. Chromatography over activated magnesium silical using a 19: 1 solvent mixture of chloroform and ethanol leads to a fraction in which a spot which does not correspond to the spot on the starting material prevailed in the thin-layer chromatographic investigation. These fractions are combined and evaporated in vacuo to remove the solvents. The residue obtained is crystallized from ether. to give D-2- [1 ', 3'-Dithiacyclopentyl- (2')] - 6-methyl-8-cyanmcthylergolin passes: F. 239-242 C C with decomposition.
Analyseanalysis
Berechnet: C 65.00. H 6.27. N 11,37. S 17,35%:
gefunden: C 64,73. H 6.02. N 11.12. S 17,38%.Calculated: C 65.00. H 6.27. N 11.37. S 17.35%:
found: C 64.73. H 6.02. N 12/11. S 17.38%.
Eine wäßrige Suspension von Raney-Nickel wird mit Äthanol gewaschen, bis das Wasser durch Äthanol ersetzt ist. 19 ml dieser Äthanolsuspension suspendiert man dann in einem Gemisch aus je 16 ml Dimelhylform amid und Aceton, worauf man diese Lösung mit einer Lösung von '.7g D-2-[l'.3'-r)ithiacyclopentyl-(2')]-6-mcthyl-8-cyanmelhyicrgolin in 70 ml Aceton und 70 ml Dimethylformamid versetzt und anschließend etwa 1.5 Stunden bei Zimmertemperatur rührt. Sodann wird der Raney-Nickel-Kati'ysator abfillriert und der Filterkuchen mehrmals mit Aceton gewaschen. Das Fillral wird anschließend mit Wasser sowie mit wäßrigem Natriumbicarbonat verdünnt, worauf man das Ganze mit Chloroform extrahiert, die Chloroformschicht abtrennt, trocknet und das Chloroform unter Vakuum verdampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Wasser verdünnt und das dabei anfallende gelbe Öl in Äthylacelat gelöst. Die Äthylacetatlösung wird abgetrennt und nacheinander mit Wasser sowie gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingedämpft, wodurch man D^b-Dimethyl-S-eyanmelhylergolin erhält. Durch Kristallisation des Rückstands aus Äthanol erhält man nichtumgeselzles Ausgangsmalerial. Der aus dem Filtrat erhaltene Feststoff wird dann in Chloroform gelöst und die Lösung anschließend über aktiviertem Magnesiumsilikat unter Verwendung eines 19 :1-Gemisches aus Chloroform und Äthanol als Eluierungsmittel Chromatographien. Die stärker pola-■i ren Eluate ergeben D-2,b-Diniethyl-8-cyaniTiethylergolin, das nach der Umkristallisation aus Benzol bei 285"C unter Zersetzung schmilzt. Die Produktausbeule betragt 165 mg.An aqueous suspension of Raney nickel is with Ethanol washed until the water is replaced with ethanol. 19 ml of this ethanol suspension suspended then in a mixture of 16 ml each of dimethylform amide and acetone, whereupon this solution is mixed with a solution of '.7g D-2- [l'.3'-r) ithiacyclopentyl- (2')] - 6-methyl-8-cyanmelhyicrgoline in 70 ml of acetone and 70 ml of dimethylformamide and then stirred for about 1.5 hours at room temperature. Then the Raney nickel catalyst and the filter cake washed several times with acetone. The fillral is then mixed with water and aqueous sodium bicarbonate diluted, whereupon the whole thing is extracted with chloroform, the chloroform layer is separated off, dries and the chloroform evaporates under vacuum. The residue obtained is diluted with water and the resulting yellow oil dissolved in ethyl acetate. The ethyl acetate solution is separated off and one after the other washed with water and saturated aqueous sodium chloride, dried and evaporated under vacuum, whereby one D ^ b-Dimethyl-S-eyanmelhylergoline receives. Crystallization of the residue from ethanol gives the starting material that has not been converted. The solid obtained from the filtrate is then dissolved in chloroform and the solution is then poured over activated magnesium silicate using a 19: 1 mixture of chloroform and ethanol as Eluent Chromatographies. The more pola- ■ i Ren eluates result in D-2, b-diniethyl-8-cyani-diethylergoline, which, after recrystallization from benzene, melts at 285 ° C. with decomposition. The product bulge is 165 mg.
Analyseanalysis
Berechnet: C 77,38, H 7,58, N 15,04%; gefunden: C 77,65, 117.36. N 15,06%.Calculated: C 77.38, H 7.58, N 15.04%; found: C 77.65, 117.36. N 15.06%.
Beispiel 5 Herstellung von SalzenExample 5 Manufacture of salts
560 mg D-2-Brom-6methyl-8-cyanmethyIergolin werden in etwa 40 ml Tetrahydrofuran gelöst und dann unter Rühren mit etwa 10ml einer Lösung von Ig560 mg of D-2-bromo-6methyl-8-cyanmethyIergoline are dissolved in about 40 ml of tetrahydrofuran and then while stirring with about 10ml of a solution of Ig
2(i Maleinsäure in 50 ml Tetrahydrofuran versetzt. Hierauf versetzt man das Ganze mit tnva 200 ml Äther und filtriert den entstandenen Niederschlag ab. Das so hergestellte saure D-2-BΓom-6·methyl-8-cyanmethylergolinmaleat schmilzt bei ungefähr 207 bis 209" C unter2 (i maleic acid in 50 ml of tetrahydrofuran was added the whole thing is mixed with approximately 200 ml of ether and the precipitate formed is filtered off. That so prepared acid D-2-BΓom-6 · methyl-8-cyanomethylergoline maleate below melts at about 207-209 "C
Ji Zersetzung.Ji decomposition.
entsprechend dem obigen Verfahren stellt man auch saures D^-Chlor-o-meihyl-S-cyanmethylergolin-maleat her, das bei ungefähr 204 bis 206' C unter Zersetzung schmilzt.Acid D ^ -chloro-o-methyl-S-cyanomethylergoline maleate is also prepared in accordance with the above process which melts at about 204 to 206 ° C with decomposition.
jo Entsprechend dem obigen Verfahren werden 320 mg D-2-ChIor-6-methyl-8-cyanmcthylergolin in 15 ml Te trahydrofuran gelöst. Zu dieser Lösung gibt man tropfenweise so lange eine Lösung von Melhansulfon· säure in Tetrahydrofuran, bis die Zugabe eines weiterenjo According to the above procedure, 320 mg of D-2-chloro-6-methyl-8-cyano methylergoline are dissolved in 15 ml of Te trahydrofuran dissolved. A solution of Melhansulfon is added drop by drop to this solution acid in tetrahydrofuran until the addition of another
Vi Tropfens keinen weiteren Niederschlag mehr ergibt. Durch anschließendes Verdünnen dieser Tetrahydrofuranlösung mit Äther und nachfolgendes Filtrieren des entstandenen Gemisches gelangt man zum Mcthansul fonsäuresalz des D-2-('hlor-b-meihyl-8-cyanmcthylcrgolins. das nach der Umkrisiallisation aus einem Lösungsmiltelgemisch aus Äthanol und Äther bei etwa 295 C unter Zersetzung schmilzt. Vi drops no more precipitation results. Subsequent dilution of this tetrahydrofuran solution with ether and subsequent filtration of the resulting mixture leads to the methane sulfonic acid salt of D-2 - ('chloro-b-methyl-8-cyanomethylcrgoline melts with decomposition.
Analyseanalysis
41) Berechnet:4 1 ) Calculated:
C 54.61. H 5.60. N 10.61. C I 8.95. S 8.10%; gefunden:C 54.61. H 5.60. N 10.61. C I 8.95. S 8.10%; found:
C 54.43. H 5.79. N 10.86. Cl 9.22. S 8.18%.C 54.43. H 5.79. N 10.86. Cl 9.22. S 8.18%.
>n Entsprechend dem obigen Verfahren löst man 220 mg D-2-C hlor-b-iT.elhyl-a-cyanmclhylergolin in 15 ml Tetrahydrofuran und versetzt das Ganze dann mi· einem Überschuß einer gesättigten Lösung von d-Wcinsäurc in Tetrahydrofuran. Man erhall einen gelatineartigcn Niederschlag, der langsam kristallisiert. Die Mischung wird mit Äther verdünnt und filtriert, wobei man zum Tartrat von D-2-Chlor-6-methyl-8-cyanmethylcigolin gelangt, das nach Umkristallisation aus einem Lösungsmittelgemisch aus Äthanol und Äther bei ungefähr 247> n According to the above procedure, dissolve 220 mg D-2-chloro-b-iT.elhyl-a-cyano methylergoline in 15 ml tetrahydrofuran and the whole thing is then mixed with an excess of a saturated solution of d-acinic acid in tetrahydrofuran. A gelatinous precipitate is obtained which slowly crystallizes. The mixture is diluted with ether and filtered, adding to the tartrate of D-2-chloro-6-methyl-8-cyanomethylcigoline arrives, which after recrystallization from a solvent mixture from ethanol and ether at about 247
ω bis 249 C schmilzt.ω melts to 249 C.
Analyseanalysis
Berechnet: C 60,88, H 5,65, N 1Ι.2Ί, Cl 9,46%; gefunden; C 60,66, H 5,41, N 11,41, Cl 9,49%.Calculated: C 60.88, H 5.65, N 1Ι.2Ί, Cl 9.46%; found; C 60.66, H 5.41, N 11.41, Cl 9.49%.
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