DE2335750B2 - D-6-METHYLERGOLIN DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THE SAME - Google Patents
D-6-METHYLERGOLIN DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THE SAMEInfo
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- DE2335750B2 DE2335750B2 DE19732335750 DE2335750A DE2335750B2 DE 2335750 B2 DE2335750 B2 DE 2335750B2 DE 19732335750 DE19732335750 DE 19732335750 DE 2335750 A DE2335750 A DE 2335750A DE 2335750 B2 DE2335750 B2 DE 2335750B2
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Description
2020th
HNHN
worin R ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Methylgruppe bedeutet, und ihre Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.wherein R is a chlorine, bromine or iodine atom or a methyl group, and their salts with pharmaceutical acceptable acids.
2. D^-Chlor-ö-methyl-S-cyanmethylergolin.2. D 1 -Chlor-O-methyl-S -cyanomethylergoline.
3. D-2- Brom-ö-methyl-e-cyanmethylergolin.3. D-2-bromo-δ-methyl-e-cyanomethylergoline.
4. Verfahren zur Herstellung von D-6-Methylergolin-derivaten der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I und ihren Salzen mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, dadurch ge- >> kennzeichnet, daß man D-6-Methyl-8-cyanmethylergolin entweder mit einem Halogenierungsmittel, das positives Chlor, Brom oder Jod enthält, umsetzt oder mit Methylformiat und Äthandithiol reagieren läßt und das erhaltene Dithioäthylenacetal des 2-Formyl- jo ö-methyl-e-cyanmethylergolins reduktiv entschwefelt und gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Verbindungen in üblicher Weise in ihre Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren überführt.4. Process for the preparation of D-6-methylergoline derivatives of the general formula I given in claim 1 and its salts with pharmaceutically acceptable acids, thereby g >> indicates that D-6-methyl-8-cyanmethylergoline either with a halogenating agent that contains positive chlorine, bromine or iodine, converts it or allows it to react with methyl formate and ethanedithiol and the dithioethylene acetal obtained from 2-formyl jo O-methyl-e-cyanomethylergoline reductively desulfurized and optionally then converting the compounds obtained into their salts in a customary manner converted to pharmaceutically acceptable acids.
5. Arzneimittel, enthaltend ein D-6-Methylergolin- ^ derivat nach den Ansprüchen 1 bis 3 als Wirkstoff sowie übliche Träger- und Zusatzstoffe.5. Medicines containing a D-6-methylergoline- ^ Derivative according to Claims 1 to 3 as an active ingredient and customary carriers and additives.
Gegenstand der Erfindung sind D-6-Methylergolinderivate der allgemeinen FormelSubject de r invention are D-6-Methylergolinderivate of the general formula
CH2-CNCH 2 -CN
N-CH3 N-CH 3
HNHN
worin R ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Methylgruppe bedeutet, und ihre Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.wherein R is a chlorine, bromine or iodine atom or a methyl group, and their salts with pharmaceutical acceptable acids.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel und ihre Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren können beispielsweise hergestellt werden, ao indem man D-ö-Methyl-S-cyanmethylergolin entweder mit einem Halogenierungsmittel, das positives Chlor, Brom oder Jod enthält, umsetzt oder mit Methylformiat und Äthandithiol reagieren läßt und das erhaltene Dithioäthylenacetal des 2-Formyl-6-methyl-8-cyanme- b5 thylergolins reduktiv entschwefelt und gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Verbindungen in üblicher Weise in ihre Salze mit pharmazeutisch annehmbarenThe compounds of the above general formula and their salts with pharmaceutically acceptable ones Acids, for example, can be prepared ao by either D-ö-methyl-S-cyanomethylergoline with a halogenating agent containing positive chlorine, bromine or iodine, or with methyl formate and ethanedithiol can react and the resulting dithioethylene acetal of 2-formyl-6-methyl-8-cyanme- b5 thylergoline reductively desulphurized and optionally then the compounds obtained in the usual way Way into their salts with pharmaceutically acceptable
Säuren überführt.Acids transferred.
Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salze obiger Verbindungen sind Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfite, Bisulfite, Nitrate, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate, Chloride, Bromide, Jodide, Fluoride, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprylate, Acrylate, Formiate, Isobutyrate, Caprate, Heptanoate, Propiolate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate, Butin-l,4-dioate, Hexin-1,6-dioate, Benzoate, Chlorbenzoate, Methylbenzoate, Dinitrobenzoate, Hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, Phihalate, Terephthalate, Toluolsulfonate, Benzolsulfonate, Naphthalinsulfonate, p-Chlorbenzolsulfonate, Xylolsulfonate, Citrate, Lactate, 0-Hydroxybutyrate, Glykolate, Malaie, Tartrate, Methansulfonate oder Propansulfonate.Examples of pharmaceutically acceptable salts of the above compounds are sulfates, pyrosulfates, bisulfates, Sulfites, bisulfites, nitrates, phosphates, monohydrogen phosphates, dihydrogen phosphates, metaphosphates, pyrophosphates, Chlorides, bromides, iodides, fluorides, acetates, propionates, decanoates, caprylates, acrylates, Formates, isobutyrates, caprates, heptanoates, propiolates, oxalates, malonates, succinates, suberates, sebacates, Fumarates, maleates, butyn-1,4-dioates, hexyn-1,6-dioates, benzoates, chlorobenzoates, methylbenzoates, dinitrobenzoates, Hydroxybenzoates, methoxybenzoates, phihalates, terephthalates, toluenesulfonates, benzenesulfonates, naphthalenesulfonates, p-chlorobenzenesulfonates, xylene sulfonates, Citrates, lactates, 0-hydroxybutyrates, glycolates, malays, tartrates, methanesulfonates or propanesulfonates.
Das als Ausgangsstoff benötigte D-6-Methyl-8-cyanmethylergolin wird nach Coll. Czech. Chem. Commun. 33,577 (1968) hergestellt; es wirkt schwangerschaftsverhütend (Nature 221, 666 [1969]). Die Verbindung dürfte die Sekretion von luteotropem Hypophysenhormon sowie die Hypophysengonadotropine beeinflussen. Ferner hemmt diese Verbindung die Sekretion von Prolactin (J. Reprod. Fert. 24, 263 sowie 441 [1971]). In Coll. Czech. Chem. Comm. 36, 2200 (1971) wird die Herstellung von D-6-Methyl-8-ergolinylacetamid beschrieben, das bei Ratten fertilitätshemmend sowie lactationshemmend wirkt. Die Wirkung obiger Verbindungen bei Neoplasmaerkrankungen ist unbekannt.The required starting material D-6-methyl-8-cyanmethylergoline is after Coll. Czech. Chem. Commun. 33,577 (1968); it works as a contraceptive (Nature 221, 666 [1969]). The compound is believed to be the secretion of luteotropic pituitary hormone as well as affect the pituitary gonadotropins. This compound also inhibits the secretion of Prolactin (J. Reprod. Fert. 24, 263 and 441 [1971]). In Coll. Czech. Chem. Comm. 36, 2200 (1971) describes the preparation of D-6-methyl-8-ergolinylacetamide, which inhibits fertility and inhibits lactation in rats. The effect of the above compounds in neoplasmic diseases is unknown.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Heilmittel, und sie stellen vor allem interessante Gonadatropininhibitoren dar. Sie inhibieren die Lactation und sind insbesondere Prolactininhibitoren. Sie eignen sich somit zur Behandlung unerwünschter Lactation wie postpartum Lactation oder Galaktorrhöe. Ferner lassen sich diese Verbindungen zur Behandlung prolactinabhängiger Adenocarcinoma und prolactinabscheidender Pituitärtumore sowie folgender Krankheiten einsetzen; Forbes-Albright-Syndrom, Chiara-Frommel-Syndrom, Gynäkomastie selbst und Gynäkomastie infolge einer Verabreichung östrogener Steroide bei prostatischer Hypertrophie, fibrocystische Erkrankungen der Brust (gutartige Knötchen), prophylaktische Behandlung von Brustkrebs und Brustentwicklung infolge Verabreichung psychotroper Arzneimittel wie Thorazin.The compounds of the invention are valuable medicinal products and, above all, they are interesting Gonadatropin inhibitors. They inhibit lactation and are, in particular, prolactin inhibitors. she are therefore suitable for the treatment of undesired lactation such as postpartum lactation or galactorrhea. Furthermore, these compounds can be used for the treatment of prolactin-dependent adenocarcinomas and prolactin-secreting ones Use pituitary tumors and the following diseases; Forbes-Albright syndrome, Chiara-Frommel syndrome, Gynecomastia itself and gynecomastia resulting from the administration of estrogenic steroids prostatic hypertrophy, fibrocystic diseases of the breast (benign nodules), prophylactic Treatment of breast cancer and breast development resulting from the administration of psychotropic drugs such as Thorazine.
Zur Ermittlung der prolactinhemmenden Wirkung suspendiert man das jeweilige erfindungsgemäße D-6-Methylergolin-derivat in Maisöl und verabreicht diese Zubereitung dann einem weiblichen Säugetier in Mengen von 0,01 bis 10 mg/kg/Tag pro Körpergewicht durch parenteral Injektion oder durch Verfüttern. Die orale Verabreichung wird bevorzugt. Die parenterale Injektion erfolgt bevorzugterweise subkutan, sie kann jedoch auch intraperitoneal, intramuskulär oder intravenös durchgeführt werden. Für eine intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung verwendet man am besten ein lösliches, pharmazeutisch annehmbares Salz der jeweiligen Verbindung. Zur oralen Verabreichung vermischt man die jeweilige Verbindung mit Standardverdünnungsmitteln und füllt das Ganze dann in leere Teleskopgelatinekapseln ab oder verpreßt es zu Tabletten.To determine the prolactin-inhibiting effect, the respective inventive substance is suspended D-6-methylergoline derivative in corn oil and then administered this preparation to a female mammal in Amounts from 0.01 to 10 mg / kg / day per body weight by parenteral injection or by feeding. Oral administration is preferred. The parenteral Injection is preferably carried out subcutaneously, but it can also be intraperitoneal, intramuscular or intravenous be performed. For intravenous or intramuscular administration, am is used best a soluble, pharmaceutically acceptable salt of the respective compound. For oral administration you mix the respective compound with standard diluents and then fill the whole thing into empty ones Telescopic gelatine capsules or compressed into tablets.
Wie entsprechende Untersuchungen gezeigt haben, sind die erfindungsgemäßen D-6-Methylergolin-derivate dem bekannten D-6-Methyl-8-cyanmethylergolin in ihrer pharmakologischen Wirksamkeit überlegen, und sie verfügen beispielsweise als Prolactinhemmer überAs corresponding studies have shown, the D-6-methylergoline derivatives according to the invention are superior to the known D-6-methyl-8-cyanomethylergoline in their pharmacological effectiveness, and they have, for example, as prolactin inhibitors
günstigere therapeutische Indizes als diese Verbindung, wie aus den folgenden Vergleichsversuchsergebnissen hervorgeht.more favorable therapeutic indices than this compound, as from the following comparative test results emerges.
Prolactinsekretioninhibierende WirkungProlactin secretion inhibiting effect
Als Versuchstiere werden erwachsene männliche Spraque-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von etwa 200 g verwendet. Alle Ratten sind in einem klimatisierten Raum untergebracht, in dem das Licht von 6.00 bis 20.00 Uhr angeschaltet ist, und sie werden mit Laborfutter sowie Wasser ad libitum gefüttert.The test animals used are adult male Sprague-Dawley rats weighing approximately 200 g used. All rats are housed in an air-conditioned room where the light is from 6:00 am to 6:00 pm 8:00 p.m., and they are fed laboratory chow and water ad libitum.
Nach Versuchsende werden die Tiere durch Abschneiden des Kopfes getötet, worauf man Mengen von jeweils 150 ml Serum und einen Radioimmunversuch auf seinen Prolactingehalt untersucht. Jeder Ratte werden 18 Stunden vor Verabreichung des Ergolinderivats intraperitoneal 2,0 mg einer wäßrigen Reserpinsuspension gespritzt. Durch diese Behandlung mit Reserpin sollen die Prolactinspiegel gleichförmig hoch gehalten werden. Die für die Untersuchung verwendeten Ergolinderivate werden in 10%igem Äthanol in einer Konzentration von 10 mg/ml gelöst und intraperitoneal in einer Standarddosis von 50 mg/kg injiziert. Jede Verbindung wird einer Gruppe aus 10 Tieren verabreicht, und einer Vergleichsgruppe aus 10 nichtbehandelten männlichen Tieren verabreicht man eine entsprechende Menge von 10%igem Äthanol. Eine Stunde nach der Behandlung werden alle Ratten durch Abschneiden des Kopfes getötet, worauf man das Serum sammelt und in der oben beschriebenen Weise bezüglich seines Prolactingehaltes untersucht. Die Ergebnisse werden statistisch ausgewertet, wobei der Signifikanzspiegel »p« aus dem sogenannten »Kc-Test ermittelt wird (Mathematics Dictionary, Glen und Robert T. James, Van Nostrand, New York [1959], Seiten 383 bis 387).After the end of the experiment, the animals are killed by cutting off their heads, whereupon amounts of 150 ml of serum each and a radioimmune experiment are examined for its prolactin content. Each rat is injected intraperitoneally with 2.0 mg of an aqueous reserpine suspension 18 hours before administration of the ergoline derivative. This treatment with reserpine is intended to keep the prolactin levels consistently high. The ergoline derivatives used for the study are dissolved in 10% ethanol at a concentration of 10 mg / ml and injected intraperitoneally at a standard dose of 50 mg / kg. Each compound is administered to a group of 10 animals and an equivalent amount of 10% ethanol is administered to a control group of 10 untreated males. One hour after the treatment, all rats are killed by cutting off the head, whereupon the serum is collected and examined for its prolactin content in the manner described above. The results are evaluated statistically, the significance level "p" being determined from the so-called "Kc test" (Mathematics Dictionary, Glen and Robert T. James, Van Nostrand, New York [1959], pages 383 to 387).
Die Differenz zwischen dem Prolactinspiegel der behandelten Ratten und dem Prolactinspiegel der Vergleichsratten, dividiert durch den Prolactinspiegel der Vergleichsratten ergibt die prozentuale Inhibierung der Prolactinsekretion, die den erfindungsgemäßen Verbindungen und der Vergleichssubstanz zuzuschreiben ist.The difference between the prolactin level of the treated rats and the prolactin level of the Control rats divided by the prolactin level of the control rats gives the percentage inhibition the prolactin secretion, to be ascribed to the compounds according to the invention and the comparison substance is.
Ergänzend dazu werden auch die Toxizitätswerte für die Verbindungen an der Maus angegeben. Zur Bestimmung der Toxizitätswerte injiziert man den Wirkstoff intraperitoneal jeweils in Form einer wäßrigen Lösung oder Suspension, die 5 Gew.-% Akaziengummi enthält, an entsprechende Gruppen von Mäusen in drei verschiedenen Konzentrationen (eine Konzentration pro Tiergruppe), wobei man mit einer Konzentration von 300 mg/kg beginnt. Verenden die Tiere sofort nach Verabreichung dieser Dosis, dann geht man zu niedrigeren Dosen von 100, 30 und 10 mg/kg über. Überleben die Tiere die Dosen mit 300 mg/kg, dann werden sie auch noch mit einer Wirkstoffdosis von 1000 mg/kg gespritzt. Die dabei erhaltenen Versuchsergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle hervor.In addition, the toxicity values for the compounds on the mouse are also given. To the To determine the toxicity values, the active ingredient is injected intraperitoneally in the form of a aqueous solution or suspension containing 5 wt .-% acacia gum to appropriate groups of Mice in three different concentrations (one concentration per group of animals), one with one Concentration of 300 mg / kg begins. If the animals perish immediately after administration of this dose, then leave one over to lower doses of 100, 30 and 10 mg / kg. If the animals survive the doses of 300 mg / kg, then they are also injected with an active ingredient dose of 1000 mg / kg. The test results obtained are shown in the following table.
Verbindunglink
ProzentualePercentage
i'rolactin-i'rolactin-
inhibisrunginhibition
LI)5(,-Wcrt
bei eier MausLI) 5 (, -Wcrt
with a mouse
mg/kgmg / kg
8-cyanmethylergolinD ^ -Chlor-o-methyl-
8-cyanomethylergoline
8-CyanmethylergolinD-2-bromo-6-methyl-
8-cyanomethylergoline
8-cyanmethylergolinD-2-iodine-6-methyl-
8-cyanomethylergoline
cyanmethylergolinD-2,6-dimethyl-8-
cyanomethylergoline
D-2-Chlor-6-methyl-8-cyanmethylergolinD-2-chloro-6-methyl-8-cyanomethylergoline
400 mg N-Chlorsuccinimid werden in 30 ml Dioxan gelöst, und diese Lösung gibt man dann unter Rühren tropfenweise bei einer Temperatur von etwa 60°C zu einer Suspension von 535 mg D-6-Methyl-e-cyanomethylergolm in 25 ml Dioxan. Nach beendeter Zugabe j erwärmt man das Reaktionsgemisch unter Stickstoffatmosphäre etwa 4,5 Stunden auf 60 bis 65° C. Die Reaktionsmischung wird dann gekühlt, mil Wasser verdünnt, Tiit festem Natriumbicarbonat versetzt und schließlich mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und getrocknet, worauf man das Chloroform durch Verdampfen unter Vakuum entfernt. Der dabei erhaltene rohe Rückstand zeigt im Dünnschichtchromatogramm 2 Flecken. Der Rückstand wird daher in Chloroform gelöst und über aktiviertem Magnesiumsilikat Chromatographien. Die mit jeder der Chloroformeluatfraktionen durchgeführte Dünnschichtchromatographie zeigt, daß die Fraktionen 7 bis 12 die größten Mengen der gewünschten Verbindung (kein Ausgangsmaterial) enthalten. Diese Fraktionen werden daher vereinigt und zur Entfernung des Chloroforms eingedampft. Nach Umkristallisation dieses Rückstands aus Äther erhält man 165 mg D-2-Chlor-6-methyl-8-cyanmethylergolin; F. 270 bis 273°C; Ausbeute 200 mg.400 mg of N-chlorosuccinimide are dissolved in 30 ml of dioxane dissolved, and this solution is then added dropwise at a temperature of about 60 ° C. with stirring a suspension of 535 mg of D-6-methyl-e-cyanomethylergolm in 25 ml of dioxane. When the addition is complete, the reaction mixture is heated under a nitrogen atmosphere about 4.5 hours to 60-65 ° C. The reaction mixture is then cooled with water diluted, mixed with solid sodium bicarbonate and finally extracted with chloroform. The chloroform layer is separated and dried, whereupon the Removed chloroform by evaporation in vacuo. The crude residue obtained in this way shows in the thin-layer chromatogram 2 spots. The residue is therefore dissolved in chloroform and activated over Magnesium silicate chromatographs. Thin layer chromatography performed on each of the chloroform eluate fractions shows that fractions 7 to 12 contain the greatest amounts of the desired compound (no source material) included. These fractions are therefore combined and removed to remove the Evaporated chloroform. After recrystallization of this residue from ether, 165 mg of D-2-chloro-6-methyl-8-cyanomethylergoline are obtained; Mp 270-273 ° C; Yield 200 mg.
Beispiel 2
D-2-Brom-6-methyl-8-cyanmethylergolinExample 2
D-2-bromo-6-methyl-8-cyanomethylergoline
Entsprechend dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren bromiert man D-6-Methyl-8-cyanmethylergolin mit N-Bromsuccinimid zu D-2-Brom-6-methyl-8-cyanmethylergolin; F. 244 bis 247°C unter Zersetzung nach Umkristallisation aus Äthanol; Ausbeute 870 mg.D-6-methyl-8-cyanomethylergoline is brominated according to the procedure described in Example 1 with N-bromosuccinimide to form D-2-bromo-6-methyl-8-cyanomethylergoline; F. 244 to 247 ° C with decomposition after recrystallization from ethanol; Yield 870 mg.
Analyseanalysis
Berechnet: C59.31, H 5,27, N 12,21, Br 23,21%;
gefunden: C 59,33, H 5,37, N 11,96, Br 23,39%.Calculated: C59.31, H 5.27, N 12.21, Br 23.21%;
found: C 59.33, H 5.37, N 11.96, Br 23.39%.
Verbindunglink
ProzentualePercentage
Prolactin-Prolactin
inhibierunginhibition
D-o-Methyl-8-cyanmethylergolin D-o-methyl-8-cyanomethylergoline
-60-60
LD50-Wert
bei der MausLD 50 value
at the mouse
mg/kgmg / kg
< 100<100
Beispiel 3
D-^Jod-ö-methyl-e-cyanmethylergolinExample 3
D- ^ iodine-ö-methyl-e-cyanomethylergoline
Entsprechend dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren jodiert man D-ö-Methyl-S-cyanmethylergolin mit N-Jodsuccinimid zu D-2-Jod-6-methyl-8-cyanmethylergolin; F. 211 bis 213°C unter Zersetzung nach Umkristallisation aus Äther; Ausbeute 805 mg.D-δ-methyl-S-cyanomethylergoline is iodinated according to the process described in Example 1 with N-iodosuccinimide to form D-2-iodine-6-methyl-8-cyanomethylergoline; F. 211 to 213 ° C with decomposition after Recrystallization from ether; Yield 805 mg.
Analyseanalysis
Berechnet: C 52,19, H 4,64, N 10,74, J 32,44%;
gefunden: C 51,90, H 4,51, N 10,58, J 32,17%.Calculated: C 52.19, H 4.64, N 10.74, J 32.44%;
found: C 51.90, H 4.51, N 10.58, J 32.17%.
Beispiel 4
D-^ö-Dimethyl-S-cyanmethylergolinExample 4
D- ^ ö-dimethyl-S-cyanomethylergoline
Etwa 2,6 g D-ö-Methyl-S-cyanmethylergulin löst man in einem Gemisch aus 100 ml Chloroform und 50 ml Methylfc-finiat, worauf man 1,84 g Äthandithiol zugibt. Diese Lösung versetzt man hierauf langsam mit einer Lösung von 4,4 ml Titanletrachlorid in 50 ml Chloroform, worauf man das Ganze unter Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur während etwa 63 Stunden rührt, dann auf etwa 00C kühlt und mit 25 ml Methanol versetzt. Die Reaktionsmischung wird sodann mit 15-n wäßrigem Ammoniumhydroxid basisch gestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, erneut abgetrennt und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum erhält man D-2-[1',3'-Dithiacyclopentyl-^'fl-e-methyl-e-cyanmethylergolin als Rückstand. Durch Chromatographie über aktiviertem Magnesiumsilikat unter Verwendung eines 19:1-Lösungsmittelgemisches aus Chloroform und Äthanol gelangt man zu einer Fraktion, in der bei der dünnschichtchromatographischen Untersuchung ein Fleck vorherrschte, der nicht dem Fleck des Ausgangsmaterials entspricht. Diese Fraktionen werden vereinigt und zur Entfernung der Lösungsmittel unter Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Äther umkristallisiert, wodurch man zum D-2-[1',3'-Dithiacyclopentyl-(2')]-6-methyl-8-cyanmethylergoIin gelangt; F. 239 bis 242° C unter Zersetzung.About 2.6 g of D-δ-methyl-S-cyanomethylergulin are dissolved in a mixture of 100 ml of chloroform and 50 ml of methylfinate, whereupon 1.84 g of ethanedithiol are added. This solution is then slowly mixed with a solution of 4.4 ml of titanium tetrachloride in 50 ml of chloroform, whereupon the whole is stirred under a nitrogen atmosphere at room temperature for about 63 hours, then cooled to about 0 ° C. and mixed with 25 ml of methanol. The reaction mixture is then made basic with 15N aqueous ammonium hydroxide. The organic layer is separated, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, separated again and dried. Evaporation of the solvent in vacuo gives D-2- [1 ', 3'-dithiacyclopentyl- ^' fl-e-methyl-e-cyanomethylergoline as a residue. Chromatography over activated magnesium silicate using a 19: 1 solvent mixture of chloroform and ethanol leads to a fraction in which a spot which does not correspond to the spot on the starting material prevailed in the analysis by thin layer chromatography. These fractions are combined and evaporated in vacuo to remove the solvents. The residue obtained is recrystallized from ether, which leads to D-2- [1 ', 3'-dithiacyclopentyl- (2')] - 6-methyl-8-cyanmethylergoline; F. 239 to 242 ° C with decomposition.
Analyseanalysis
Berechnet: C 65,00, H 6,27, N 11,37, S 17,35%;
gefunden: C 64,73, H 6,02, N 11,12, S 17,38%.Calculated: C 65.00, H 6.27, N 11.37, S 17.35%;
Found: C 64.73, H 6.02, N 11.12, S 17.38%.
Eine wäßrige Suspension von Raney-Nickel wird mit Äthanol gewaschen, bis das Wasser durch Äthanol ersetzt ist. 19 ml dieser Äthanolsuspension suspendiert man dann in einem Gemisch aus je 16 ml Dimethylformamid und Aceton, worauf man diese Lösung mit einer Lösung von 1,7 g D-2-[r,3'-Dithiacyclopentyl-(2')]-6-methyl-8-cyanmethylergolin in 70 ml Aceton und 70 ml Dimethylformamid versetzt und anschließend etwa 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur rührt. Sodann wird der Raney-Nickel-Katalysator abfiltriert und der Filterkuchen mehrmals mit Aceton gewaschen. Das Filtrat wird anschließend mit Wasser sowie mit wäßrigem Natriumbicarbonat verdünnt, worauf man das Ganze mit Chloroform extrahiert, die Chloroformschicht abtrennt, trocknet und das Chloroform unter Vakuum verdampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Wasser verdünnt und das dabei anfallende gelbe öl in Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatlösung wird abgetrennt und nacheinander mit Wasser sowie gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wodurch man D-2,6-Dimethyl-8-cyanmethylergolin erhält. Durch Kristallisation des Rückstands aus Äthanol erhält man nichtumgesetztes Ausgangsmaterial. Der aus dem Filtrat erhaltene Feststoff wird dann in Chloroform gelöst und die Lösung anschließend über aktiviertem Magnesiumsilikat unter Verwendung eines 19: !-Gemisches aus Chloroform und Äthanol als Eluierungsmittel Chromatographien. Die stärker pub's rer. Eluate ergeben D-2,6-Dimethyl-8-cyanmethyiergolin, das nach der Umkristallisation aus Benzol bei 285°C unter Zersetzung schmilzt. Die Produktausbeute beträgt 165 mg.An aqueous suspension of Raney nickel is washed with ethanol until the water is replaced by ethanol is replaced. 19 ml of this ethanol suspension are then suspended in a mixture of 16 ml each of dimethylformamide and acetone, whereupon this solution is mixed with a solution of 1.7 g of D-2- [r, 3'-dithiacyclopentyl- (2 ')] - 6-methyl-8-cyanomethylergoline in 70 ml of acetone and 70 ml of dimethylformamide and then stirred for about 1.5 hours at room temperature. Then the Raney nickel catalyst filtered off and the filter cake washed several times with acetone. The filtrate is then washed with water and with aqueous sodium bicarbonate diluted, whereupon the whole thing is extracted with chloroform, the chloroform layer is separated off, dries and the chloroform evaporates under vacuum. The residue obtained is diluted with water and the resulting yellow oil was dissolved in ethyl acetate. The ethyl acetate solution is separated off and one after the other washed with water and saturated aqueous sodium chloride, dried and evaporated in vacuo, whereby D-2,6-dimethyl-8-cyanomethylergoline is obtained. By crystallization of the residue Ethanol gives unreacted starting material. The solid obtained from the filtrate is then in Dissolved chloroform and then the solution over activated magnesium silicate using a 19:! Mixture of chloroform and ethanol as eluent chromatography. The stronger pub's rer. Eluates result in D-2,6-dimethyl-8-cyanomethyiergoline, which, after recrystallization from benzene, melts at 285 ° C. with decomposition. The product yield is 165 mg.
,„ Analyse, “Analysis
Berechnet: C 77,38, H 7,58, N 15,04%;
gefunden: C 77,65, H 7,36, N 15,06%.Calculated: C 77.38, H 7.58, N 15.04%;
Found: C 77.65, H 7.36, N 15.06%.
Beispiel 5
Herstellung von SalzenExample 5
Manufacture of salts
560 mg D-2-Brom-6-methyl-8-cyanmethylergolin werden in etwa 40 ml Tetrahydrofuran gelöst und dann unter Rühren mit etwa 10 ml einer Lösung von 1 g Maleinsäure in 50 ml Tetrahydrofuran versetzt. Hierauf versetzt man das Ganze mit etwa 200 ml Äther und filtriert den entstandenen Niederschlag ab. Das so hergestellte saure D-2-Brom-6-methyl-8-cyanmethylergolin-maleat schmilzt bei ungefähr 207 bis 2090C unter Zersetzung.560 mg of D-2-bromo-6-methyl-8-cyanomethylergoline are dissolved in about 40 ml of tetrahydrofuran and then about 10 ml of a solution of 1 g of maleic acid in 50 ml of tetrahydrofuran are added while stirring. About 200 ml of ether are then added to the whole and the resulting precipitate is filtered off. The acid D-2-bromo-6-methyl-8-cyanmethylergolin maleate thus prepared melted at about 207 to 209 0 C with decomposition.
Entsprechend dem obigen Verfahren stellt man auch saures D-2-Chlor-6-methyl-8-cyanmethylergolin-maleat her, das bei ungefähr 204 bis 2060C unter Zersetzung schmilzt.According to the above method is used to treat and D-2-chloro-6-methyl-8-cyanmethylergolin maleate forth, which melts at about 204 to 206 0 C with decomposition.
Entsprechend dem obigen Verfahren werden 320 mg D^-Chlor-e-methyl-e-cyanmethylergoIin in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser Lösung gibt man tropfenweise so lange eine Lösung von Methansulfonsäure in Tetrahydrofuran, bis die Zugabe eines weiteren Tropfens keinen weiteren Niederschlag mehr ergibt. Durch anschließendes Verdünnen dieser Tetrahydrofuranlösung mit Äther und nachfolgendes Filtrieren des entstandenen Gemisches gelangt man zum Meihansulfonsäuresalz des D^-Chlor-e-methyl-e-cyanmethylergolins, das nach der Umkristallisation aus einem Lösungsmittelgemisch aus Äthanol und Äther bei etwa 295°C unter Zersetzung schmilzt.According to the above procedure, 320 mg of D ^ -chloro-e-methyl-e-cyanomethylergoIin are dissolved in 15 ml of tetrahydrofuran solved. A solution of methanesulfonic acid is added dropwise to this solution in tetrahydrofuran until the addition of another drop does not result in any more precipitate. By subsequently diluting this tetrahydrofuran solution with ether and then filtering the resulting mixture leads to the Meihansulfonsäuresalz of D ^ -Chlor-e-methyl-e-cyanmethylergoline, after recrystallization from a solvent mixture of ethanol and ether at about 295 ° C melts with decomposition.
Analyseanalysis
Berechnet:Calculated:
C 54,61, H 5,60, N 10,61, Cl 8,95, S 8,10%;C 54.61, H 5.60, N 10.61, Cl 8.95, S 8.10%;
gefunden:found:
C 54,43, H 5,79, N 10,86, Cl 9,22, S 8,18%.C 54.43, H 5.79, N 10.86, Cl 9.22, S 8.18%.
■50 Entsprechend dem obigen Verfahren löst man 220 mg D-2-Chlor-6-methyl-8-cyanmethylergolin in 15 ml Tetrahydrofuran und versetzt das Ganze dann mit einem Überschuß einer gesättigten Lösung von d-Weinsäure in Tetrahydrofuran. Man erhält einen gelatineartigen Niederschlag, der langsam kristallisiert. Die Mischung wird mit Äther verdünnt und filtriert, wobei man zum Tartrat von D-2-Chlor-6-methyl-8-cyanmethylergolin gelangt, das nach Umkristallisation aus einem Lösungsmittelgemisch aus Äthanol und Äther bei ungefähr 247 bis 249° C schmilzt.■ 50 Using the above procedure, dissolve 220 mg D-2-chloro-6-methyl-8-cyanomethylergoline in 15 ml of tetrahydrofuran and then added a Excess of a saturated solution of d-tartaric acid in tetrahydrofuran. A gelatinous one is obtained Precipitate that slowly crystallizes. The mixture is diluted with ether and filtered, using the Tartrate of D-2-chloro-6-methyl-8-cyanomethylergoline arrives, which after recrystallization from a solvent mixture from ethanol and ether melts at approximately 247 to 249 ° C.
Analyseanalysis
Berechnet: C 60,88, H 5,65, N 11,21, Cl 9,46%;
gefunden: C 60,66, H 5,41, N 11,41, Cl 9,49%.Calculated: C 60.88, H 5.65, N 11.21, Cl 9.46%;
Found: C 60.66, H 5.41, N 11.41, Cl 9.49%.
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