DE2328927A1

DE2328927A1 - Verfahren zur herstellung und verpackung von injizierbarem nitrofurantoinnatrium

Info

Publication number: DE2328927A1
Application number: DE2328927A
Authority: DE
Inventors: Leslie Boros; Diana Loftin
Original assignee: Savage Laboratories Inc Houston Tex (vsta); Savage Laboratories Inc
Current assignee: Savage Laboratories Inc Houston Tex (vsta); Savage Laboratories Inc
Priority date: 1972-06-20
Filing date: 1973-06-06
Publication date: 1974-01-17
Also published as: ATA538873A; US3852459A; FR2189057B1; CA1032472A; FR2189057A1; AT335066B; GB1394043A; JPS4962621A

Description

Patentanwälte Ditl.-Ing. F. Weickmann,

Dii^.-Ing. II. Weickmann, Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke Dipl.-Ing. F. A.Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber

I MÖNCHEN 16, DEN

POSTFACH 160120

MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 9139 21/22

Case P-92428-4

Savage Laboratories Inc.,

5222 EIm Street, Houston, Texas, V.St.A.

Verfahren zur Herstellung und Verpackung von injizierbarem Nitrofurantoin-Natrium

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung und Verpackung von injizierbarem Nitrofurantoin-Natrium.

Nitrofurantoin-Natrium wird seit vielen Jahren in Form eines parenteral zu verabreichenden Präparats als antibakterielles Mittel für den Harntrakt verwendet. Bei üblichen Präparaten wird Nitrofurantoin-Natrium als steriles kristallines Pulver hergestellt. Das Pulver wird dann zur Injektion in sterilem Wasser oder steriler Dextroselösung gelöst.

Der Nachteil dieses Verfahrens liegt darin, daß das Natriumsalz des Nitrofurantoins hochexplosiv ist, so daß das Material explodieren kann, wenn man es trocknet und pulverisiert, was für eine schnelle Lösung des Materials erforderlich ist. In den Vereinigten Staaten ereigneten sich 1969 und 1970 zwei Explosionen dieser Art, die zu erheblichen Personenschäden führten und eine sofortige Produktionsunterbrechung zur Folge hatten.

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Es würde naheliegen, die Schwierigkeiten dadurch zu vermeiden, daß man das Nitrofurantoin-Natrium als Lösung herstellt, wodurch die Trocknungsstufe vermieden werden könnte. Leider ist die Verbindung jedoch selbst bei niedriger Temperatur in Lösung äußerst instabil.

Eine weitere Maßnahme, diese Schwierigkeiten zu umgehen, besteht darin, das Nitrofurantoin-Natrium herzustellen und durch Gefriertrocknen von Wasser zu befreien. Das erhaltene Produkt leidet jedoch an dem Nachteil, daß es sich bei der Herstellung der Injektionslösung relativ langsam löst.

Nitrofurantoin als Säure wird als sehr feine Suspension in einem wäßrigen Medium in einer sterilen Ampulle geliefert. In einer zweiten sterilen Ampulle wird eine Lösung einer alkalischen Natriumverbindung bereitgehalten. Zur Herstellung der Injektionslösung wird die alkalische Lösung aus der Ampulle entnommen und in die Nitrofurantoin-Ampulle überführt. Durch Schütteln der Mischung während 10 bis 30 Sekunden wird das Nitrofurantoin vollständig in Lösung gebracht, so daß die erhaltene Nitrofurantoin-Natrium-Lösung injiziert werden kann.

Ziel der Erfindung ist es daher, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Nitrofurantoin-Natrium bereitzustellen, das für die Injektion geeignet ist.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung von Nitrofurantoin-Natrium anzugeben, bei dem kein Explosionsrisiko besteht.

Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, gelöstes Nitrofurantoin-Natrium herzustellen, das für die intravenöse und intramuskuläre Injektion geeignet ist.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung einer Dosiseinheit von Nitrofurantoin-Natrium in Form einer stabilen Dispersion und einer stabilen Lösung, die unter Ausbildung von Nitrofurantoin-Natrium in Form einer injizierbaren Lösung

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reagieren können.

Die Erfindung betrifft demzufolge ein Verfahren zur Herstellung von Nitrofurantoin-Natrium in Form einer für die Injektion geeigneten Lösung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man durch Suspendieren von feinverteiltem Nitrofurantoin in einer wäßrigen Lösung eine Dispersion herstellt, eine alkalische Natriumverbindung, wie Natriumhydroxyd oder Natriumcarbonat, in einem Verdünnungsmittel löst, die dabei erhaltene Lösung und die das suspendierte Nitrofurantoin enthaltende Dispersion vermischt und die erhaltene Mischung schüttelt, um Nitrofurantoin als Nitrofurantoin-Natrium in Lösung zu bringen, wobei die Mengen von Nitrofurantoin und der alkalischen Natriumverbindung derart ausgewählt werden, daß sich eine für die Dosierung geeignete Nitrofurantoin-Natrium-Menge bildet, wobei die Mengen der Lösungsmittel und des Verdünnungsmittels in Abhängigkeit von dem Injektionsweg ausgewählt werden und wobei die Dispersion und das Verdünnungsmittel ein stabil lagerfähiges Produkt bilden und ein Lösungsmittel für das erhaltene Nitrofurantoin-Natrium darstellen und wobei alle Verfahrensschritte unter sterilen" Bedingungen durchgeführt werden.

Bei der Herstellung der für die Injektion geeigneten Nitrofurantoin-Natrium-Lösungen müssen die Lösungen dahingehend unterschieden werden, ob sie auf intramuskulärem oder intravenösem Wege verabreicht werden. Die Beispiele 1 bis 3 erläutern Nitrofurantoinsuspensionen, die zur Herstellung von intravenös zu verabreichenden Lösungen geeignet sind.

Beispiel 1

5 ecm enthalten jeweils:

Nitrofurantoin (U.S.P.) 164 mg

Natriumchlorid (U.S.P.) 0,9 %

Benzylalkohol (N.F. ) 1,5 %

Propylenglykol (U.S.P.) 50 %

Wasser ad 5 ecm

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Beispiel 2

5 ecm enthalten jeweils:

Nitrofurantoin (U.S.P.) . 164 mg Natriumchlorid (U.S.P.) 0,9 %

Benzylalkohol (N.F.) 1,5 %

Glycerin 50 %

Wasser ad 5 ecm

Beispiel 3

5 ecm enthalten jeweils:

Nitrofurantoin (U.S.P.) - 164 mg

Natriumchlorid (U.S.P.) 0,9 %

Benzylalkohol (N.F.) 1,5 %

Propylenglykol (U.S.P.) 25 %

Glycerin (U.S.P.) 25 %

Wasser ad 5 ecm

Es versteht sich, daß die oben angegebenen Suspensionen in einer ersten Ampulle eines Ampullenpaares enthalten sind. In der zweiten Ampulle sind 5 ecm einer wäßrigen Lösung der folgenden Zusammensetzung enthalten:

Natriumcarbonat (U.S.P.) 85 bis 100 mg

Benzylalkohol (N.F.) 1,5 %

Wasser ad 5 ecm

Wenn dem Patienten eine Injektion des Materials verabreicht werden soll, wird das in der zweiten Ampulle enthaltene natriumcarbonathaltige Verdünnungsmittel in einer Injektionsspritze aufgezogen und in die erste Ampulle überführt, die die Nitrofurantoinsuspension enthält. Durch Schütteln während 30 Sekungen wird das Nitrofurantoin vollständig in Lösung gebracht, so daß man eine Lösung erhält, die für die intravenöse Injektion geeignet ist.

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Wenn die in dem Verdünnungsmittel gelöste Natriumcarbonatmenge eher 85 mg als 100 mg beträgt, ist die Zeit, die abläuft, bis das suspendierte Nitrofurantoin in Lösung geht, geringfügig größer und der p„-Wert niedriger. Weiterhin ist es erfindungsgemäß bevorzugt, das Nitrofurantoin vor der Herstellung der Suspension, die in die Ampulle Nr. 1 eingebracht wird, ultrafein zu vermählen, da das Nitrofurantoin umso schneller in Lösung geht, je feiner die Teilchengröße ist.

Im folgenden sind einige Zusammensetzungen angegeben, die für die intramuskuläre Injektion geeignet sind:

Beispiel 4

Suspension: 2 ecm enthalten jeweils:

Nitrofurantoin (U.S.P.) - 164 mg

Natriumchlorid (U.S.P.) 0,9 %

Natriumcarboxymethylcelluloee 0,2 %

Methocel 0,05%

Benzylalkohol (N.F.) 1,5 %

Wasser ad 2 ecm

Verdünnungsmittel: 1 ecm enthält jeweils:

Natriumcarbonat (U.S.P.) 82,5 mg

Benzylalkohol (N.F.) 1,0%

Wasser ad 1 ecm

Wie zu erwarten ist, ist die für die intramuskuläre Injektion verwendete Lösungsmenge geringer als die bei»der intravenösen Verabreichung verwendete.

Natriumcarbonat ist jedoch nicht die einzige alkalische Verbindung, die dazu verwendet werden kann, das Nitrofurantoin in Lösung zu bringen. Die folgende Verdünnungs-Zusammensetzung enthält Natriumhydroxyd anstelle des oben verwendeten Natriumcarbonats.

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Verdünnungsmittel: 1 ecm enthält:

Natriumhydroxyd (U.S.P.) 31,2 mg

Benzylalkohol (N.F.) 1,5 %

Wasser ad 1 ecm

Es versteht sich, daß alle Schritte in üblicher Weise unter
sterilen Bedingungen ablaufen. Dies betrifft auch die Herstellung der Nitrofurantoin-Suspension. Diese Verbindung ist ausreichend stabil, so daß sie im Autoklaven sterilisiert werden kann.

Die in den verschiedenen Beispielen angegebenen Mengen führen zu Dosen, die für Erwachsene geeignet sind. Die Lösungsmenge, die jeweils der Ampulle entnommen wird, kann an das Alter und das Gewicht des Patienten angepaßt werden, dem die Lösung injiziert wird.

Die Nitrofurantoin-Suspension und die gelöste alkalische Verbindung können gemeinsam in derartigen Mengen zusammen verpackt werden, daß sich geeignete relative Mengen der einzelnen Bestandteile ergeben. Die Mengenan Suspension und Verdünnungsmittel in jeder Verpackung, die zwei Ampullen enthält,
werden jeweils auf die Art der Injektion, d.h. intramuskuläre oder intravenöse Injektion, angepaßt.

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Claims

2378927 Patentansprüche

1.) Verfahren zur Herstellung von Nitrofurantoin-Natrium in Form einer für die Injektion geeigneten Lösung, dadurch gekennzeichnet, daß man durch Suspendieren von feinverteiltem Natriumfurantoin in einer wäßrigen Lösung eine Dispersion herstellt, eine alkalische Natriumverbindung, wie Natriumhydroxyd oder Natriumcarbonat, in einem Verdünnungsmittel löst, die dabei erhaltene Lösung und die das suspendierte Nitrofurantoin enthaltende Dispersion vermischt und die erhaltene Mischung schüttelt, um Nitrofurantoin als Nitrofurantoin-Natrium in Lösung zu bringen, wobei die Mengen von Nitrofurantoin und der alkalischen Natriumverbindung derart ausgewählt werden, daß sich eine für die Dosierung geeignete Nitrofurantoin-Natrium-Menge bildet, wobei die Mengen der Lösungsmittel und des Verdünnungsmittels in Abhängigkeit von dem Injektionsweg ausgewählt werden und wobei die Dispersion und das Verdünnungsmittel ein stabil lagerfähiges Produkt bilden und ein Lösungsmittel für das erhaltene Nitrofurantoin-Natrium darstellen und wobei alle Verfahrensschritte unter sterilen Bedingungen durchgeführt werden.

2.) Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Nitrofurantoin-Dispersion in einer ersten Ampulle gelagert wird, die mit einem Stöpsel verschlossen ist, durch den eine Injektionsnadel eingeführt werden kann, und die Lösung der alkalischen Natriumverbindung in einer zweiten Ampulle enthalten ist, die mit einem Stöpsel verschlossen ist, durch den ebenfalls eine Injektionsnadel eingeführt werden kann.

3.) Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Nitrofurantoin und die alkalische Natriumverbindung in derartigen Mengen vorhanden sind, daß die beim Vermischen der Inhalte der beiden Ampullen gebildete Lösung einen p„-Wert zwischen et. a 8,5 und 9,5 aufweist.

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4.) Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 5 ecm der Nitrofurantoin-Dispersion im wesentlichen 164 mg Nitrofurantoin (U.S.P.), 0,9 % Natriumchlorid (U.S.P.), 1,5 % Benzylalkohol (N.F.), 50 % Propylenglykol (U.S.P.) und für Injektionszwecke geeignetes Wasser in einer Menge, die 5 ecm dieser Dispersion ergibt, und 5 ecm der Lösung der alkalischen Natriumverbindung im wesentlichen 85 bis 100 mg Natriumcarbonat (U.S₀P.), 1,5 % Benzylalkohol (N.F.) und für Injektionszwecke geeignetes Wasser in einer Menge, die 5 ecm der Lösung ergibt, enthalten und wobei die durch Vermischen des Inhalts der beiden Ampullen erhaltene Lösung für die intravenöse Injektion geeignet ist.

5.) Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 5 ecm der Nitrofurantoin-Dispersion im wesentlichen 164 mg Nitrofurantoin (U.S.P.), 0,9 % Natriumchlorid (U.S.P.), 1,5 % Benzylalkohol (N.F.), 50 % Glycerin und für Injektionszwecke geeignetes Wasser in einer Menge, die zu insgesamt 5 ecm führt, enthalten und 5 ecm der Lösung der alkalischen Natriumverbindung im wesentlichen 85 bis 100 mg Natriumcarbonat (U.S.P.), 1,5 % Benzylalkohol (N.F.) und für Injektionszwecke geeignetes Wasser in einer Menge, die zu 5 ecm der Lösung führt, enthalten, wobei die durch Vermischen des Inhalts der beiden Ampullen erhaltene Lösung für die intravenöse Injektion geeignet ist.

6.) Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 5 ecm der Nitrofurantoin-Dispersion im wesentlichen 164 mg Nitrofurantoin (U.S.P.), 0,9 % Natriumchlorid (U.S.P.), 1,5 % Benzylalkohol (N.F.), 25 % Propylenglykol (U.S.P.), 25 % Glycerin (U.S.P.) und für Injektionszwecke geeignetes Wasser in einer Menge, die 5 ecm der Dispersion ergibt, enthalten und 5 ecm der Lösung der alkalischen Natriumverbindung im wesentlichen 85 bis 100 mg Natriumcarbonat (U.S.P.), 1,5 % Benzylalkohol (N.F.) und für Injektionszwecke geeignetes Wasser in einer Menge, die zu 5 ecm der Lösung führt, enthalten, *robei die durch Vermischen des Inhalts der bei-

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den Ampullen erhaltene Lösung für die intravenöse Injektion geeignet ist.

7.) Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß jeweils 2 ecm der Nitrofurantoin-Dispersion im wesentlichen 164 mg Nitrofurantoin (U.S.P.), 0,9% Natriumchlorid (U.S.P.), 0,2 % Natriumcarboxymethylcellulose, 0,05 % Methocel, 1,5 % Benzylalkohol (N.F.) und für Injektionszwecke geeignetes Wasser in einer Menge, die 2 ecm der Dispersion ergibt, enthalten und jeder ecm der Lösung der alkalischen Natriumverbindung im wesentlichen 82,5 mg Natriumcarbonat (U.S.P.), 1,0 % Benzylalkohol (N.F.) und für Injektionszwecke geeignetes Wasser in einer Menge, die

1 ecm der Lösung ergibt, enthält, wobei die durch Vermischen des Inhalts der Ampullen erhaltene Lösung für die intramuskuläre Injektion geeignet ist.

8.) Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

2 ecm der Nitrofurantoin-Dispersion im wesentlichen 164 mg Nitrofurnatoin (U.S.P.), 0,9 % Natriumchlrod (U.S.P.), 0,2 % Natriumcarboxymethylcellulose, 0,05 % Methocel, 1,5 % Benzylalkohol (N.F.) und für Injektionszwecke geeignetes Wasser in einer Menge, die 2 ecm der Dispersion ergibt, enthalten und jeder ecm der Lösung der alkalischen Natriumverbindung im wesentlichen 31,2 mg Natriumhydroxyd (U.S.P.), 1,5 % Benzylalkohol (N.F.) und für Injektionszwecke geeignetes Wasser in einer Menge, die 1 ecm der Lösung ergibt, enthält, wobei die durch Vermischen des Inhalts der Ampullen erhaltene Lösung für die intramuskuläre Injektion geeignet ist.

9. ) Arzneimittelkombination, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einer ersten geschlossenen Ampulle eine Dispersion von Nitrofurantoin in Wasser und in einer zweiten verschlossenen Ampulle eine Lösung einer alkalischen Natriumverbindung in einem Verdünnungsmittel enthält, wobei jede Ampulle mit einem Stöpsel verschlossen ist, durch den eine Injektions-

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nadel eingeführt werden kann, wobei die relativen Mengen an alkalischer Verbindung und Nitrofurantoin derart sind, daß beim Vermischen des Inhalts der Ampullen eine für die Dosierung geeignete Menge gelöstenNitrofurantoin-Natriums erhalten wird, das für Injektionszwecke geeignet ist, und die Mengen des Lösungsmittel und des Verdünnungsmittels für die angestrebte Injektionsform geeignet sind.

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