DE2322361A1

DE2322361A1 - Pyranonderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2322361A1
Application number: DE2322361A
Authority: DE
Inventors: Clarence Stanley Rooney; Burton Kendall Wasson
Original assignee: Merck Sharp and Dohme IA Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme IA Corp
Priority date: 1972-05-05
Filing date: 1973-05-03
Publication date: 1973-11-22
Also published as: AU5493873A; JPS4961167A; GB1390486A; CH577989A5; CA989848A; FR2183750A1; SE396605B; JPS5635185B2; NL7305478A; AU473061B2; BE799097A; HU165584B; ZA733050B; FR2183750B1; ES414319A1

Description

Pyranonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft 3-(3-Substituiert-amino-2- -hydroxypropoxy)-2-substituiert-4-pyranone_f welche ß-adrenergische blockierende Eigenschaften aufweisen.

Die neuen erfindungsgemäßen, als ß-adrenergische Blocker geeigne tenPyranone besitzen die allgemeine Formel I (mit einbezogen sind die pharmakologisch verträglichen Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I)

OH

0-CH₂CH-CH₂NHR¹

(D

in der R einen C .j_-,-Alkyl- oder Phenyl-C^y-alkylrest bedeutet und R einen gerad- oder verzweigtkettigen C.. g-Alkyl-, geradi>der verzweigtkettigen hydro xysubstituierten C .,g-Alkyl-, ge-

— 1 —

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rad- oder verzweigtkettigen G -,g-Alkinyl-, einen Phenyl-C .,_,-- -alkyl- oder Indolyl-Cj_,--alkylrest darstellt.

Die pharmakologisch verträglichen Salze der neuen Pyranone der allgemeinen Formel I sind mit Vorteil von anorganischen Säuren abgeleitete Säureadditionssalze, beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate, oder entsprechende von organischen Säuren abgeleitete Salze, beispielsweise die Oxalate, Lactate, Malonate, Maleinate, Formiate, Acetate, Succinate, Tartrate, Salicylate, Citrate, Phenylacetate, Ben-' zoate, p-Toluolsulfonate und andere Salze, wie jene, welche relativ unlösliche, eine langsame Freigabe des Wirkstoffs gewährende Produkte darstellen, z.B. ein 1,1*-Methylenbis-(2-hydroxy- -3-naphthoat).

Die neuen Pyranone der allgemeinen Formel I, welche ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in der Propylenkette aufweisen, werden in Form eines racemischen Gemisches erhalten, das nach herkömmlichen Methoden in optisch aktive Isomere aufgetrennt werden kann. Zu diesem Zweck kann man beispielsweise ein Salz mit einer optisch aktiven Säure herstellen; es sind viele solche Säuren bekannt, z.B. optisch aktive Wein-, Mandel-, Chol-, O,O-Di-p- -toluoylwein- oder 0,0-Dibenzoylweinsäure oder andere herkömmlich für diesen Zweck eingesetzte Säuren.

Die Wirksamkeit einer Substanz als ß-adrenergischer Blocker wird üblicherweise anhand einer bestimmten Versuchsvorschrift erprobt, welche auch zur Bestimmung der ß-blockierenden Eigenschaften der erfindungsgemäßen Pyranonderivate angewendet wurde. Diese Versuchsvorschrift besteht darin, daß man Ratten abgemessene Dosen der betreffenden Verbindung intravenös verabreicht und die Versuchstiere anschließend mit einer Standarddosis von Isoproterenol (Isopropylnoradrenalin), einer als ß-Stimulans bekannten Verbindung, beansprucht.

Die klinische Anwendung von ß-adrenergi sehen Blockern ist der

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medizinischen Fachwelt bekannt. Zu den Anwendungsmöglichkeiten der erfindungsgemäßen Pyranone gehören die Behandlung von Angina pectoris, catecholamininduzierten Herzrhythmusstörungen und Bluthochdruck (Hypertonie) sowie die Bekämpfung von Tachykardie, welche durch Arzneimittel (z.B. Isoproterenol) hervorgerufen werden oder durch die physiologische Verfassung bedingt sein kann. Im Hinblick auf das die Verwendung von ß-adrenergischen Blockern behandelnde umfangreiche Schrifttum kann der Arzt die erfindungsgemäßen Verbindungen bei jeder beliebigen der bekannten, einen ß-Blocker erfordernden Konstellationen einsetzen, beispielsweise bei der Bekämpfung von Angina pectoris.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich zu oral oder parenteral verabfolgbaren pharmazeutischen Präparaten verarbeiten. Die bevorzugten Verabreichungsformen sind Tabletten, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen.. Bei der Herstellung geeigneter Präparate aus den genannten Verbindungen treten keine besonderen Probleme auf. Die gewünschte Verabreichungsform läßt sich nach den allgemein für diesen Zweck angewendeten Methoden und unter Verwendung der üblichen, in der Fachwelt hinlänglich bekannten Bindemittel (Excipientien), Verdünnungs-, Gleit- und Streckmittel herstellen. Man kann Einheitsdosen von etwa 1 bis etwa 40 mg bereitstellen, die dem Arzt eine von Alter und

Verfassung des Patienten abhängige symptombezogene Dosierung gestatten.

Die neuen Pyranonverbindungen der allgemeinen Formel I können leicht gemäß dem nachstehend gezeigten Reaktionsschema hergestellt werden:

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ο ο .ο

I₂-CH-CH₂HaIogen

+ (JhI-

II III / IV

H₂NR¹

OH

j, YO-CH₂-CH-CH₂-NHR¹ ' -R

Das 3-Hydroxy-2-R-4-pyranon der allgemeinen Formel II wird mit Epichlorhydrin oder Epibromhydrin (allgemeine Formel III) zum Epoxid der allgemeinen Formel IV umgesetzt. Die Reaktion wird mit Vorteil in Gegenwart einer starken Base, welche zweckmäßig Natrium- oder Kaliumhydroxid sein kann, und in einer vor Sauerstoff geschützten Vorrichtung durchgeführt. Die Umsetzung findet bei Raumtemperatur statt; man kann jedoch gewünschtenfalls unter schwachem Erwärmen arbeiten. Durch Umsetzung des Epoxids der allgemeinen Formel IV mit einem Amin der allgemeinen For-

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mel HpNR erhält man das gewünschte Pyranon der allgemeinen Formel I. Das Amin wird im allgemeinen wegen seiner Lösungsmitteleigenschaften im Überschuß eingesetzt; der Einsatz von 3 bis 5 Mol Amin gewährleistet die Erzielung sehr guter Ausbeuten des gewünschten Produkts. Man kann diese Stufe bei Raumtemperatur vornehmen, gewünschtenfalls jedoch auch unter Erhitzen arbeiten.

In den nachstehenden Beispielen sind spezielle, nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellte erfindungsgemäße Verbindungen beschrieben. Es sei festgestellt, daß diese Verbindungen auch nach Abwandlungen des beschriebenen Verfahrens oder nach anderen bekannten Methoden hergestellt werden können. Die folgenden Beispiele sind daher nicht so aufzufassen, daß sie die Herstellung einer bestimmten Verbindung auf das jeweilige konkret beschriebene Verfahren beschränken, sondern sie dienen Ie-

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diglich der Erläuterung der besten derzeit bekannten Methode zur Herstellung der neuen erfxndungsgemäßen Pyranone.

Beispiel 1

3-(3-tert«-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-2-methyl-4-pyranon- ' -hydro genmaleinat

Man löst 12,6 g (0,1 Mol) 3-Hydroxy-2-methyl-4-pyranon unter Rühren und unter Verwendung von Stickstoff als Schutzgas in 50 ml Wasser, welches 4 g (0,1 Mol) Natriumhydroxid enthält. Me erhaltene Lösung versetzt man mit 9,25 g (0,1 Mol) Epiehlorhydrin, wobei man das Rühren unter Stickstoff so lange fortsetzt, bis die Mischung in eine Lösung übergeht (etwa 2 Stunden). Die Lösung wird anschließend eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt und danach viermal mit jeweils 120 ml Chloroform extrahiert. Man wäscht die vereinigten Chloroformex— trakte mit Wasser und dampft dann zur Trockene ein. Dabei erhält man 8,38 g 2-Methyl-3-(2,3-epoxypropoxy)-4-oxopyran in Form eines Öls. Dieses Öl wird in 100 ml tert.-Butylamin gelöst. Man läßt die Lösung 52 Stunden bei Raumtemperatur stehen und dampft .sie dann bei vermindertem Druck an einer Drehvorrichtung zur Trockene ein. Dabei erhält man 10,65 g eines ölartigen Produkts, das man in 50 ml Äthylacetat löst. Die Lösung wird mit einer Lösung von 5,5 g Maleinsäure in 100 ml Äthylacetat behandelt, wobei ein etwas gelatinöses Produkt erhalten wird. Durch Behandlung dieses Produkts mit Methanol erhält man 5,9 g 3-(3- -t ert. -Butylamino-2-hydroxypropoxy) ^-methyl^-pyranon-hydrogenmaleinat, das bei 122⁰C erweicht und einen Fp. von 128 bis 131⁰C aufweist.

C H N

C₁₃H₂₁O₄N^₄H₄O₄J ber.: 54,98 6,79 3,77

gef.: 54,81 6,83 3,66

Beispiel 2

3-(3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-2-äthyl~4-pyranon Man erhält 3-(3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-2-äthyl-4- -pyranon, indem man anstelle des gemäß Beispiel 1 eingesetzten Pyranons bzw. tert.-Butylamins die äquivalenten Mengen 3-Hydroxy-

— 5 -*

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-2-äthyl-4-pyranon "bzw. Isopropylamin verwendet und ansonsten im wesentlichen nach, dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren arbeitet.

Beispiel 3

3~/3-(2, 2-Mmethylpropyl·amino) ^-

-pyranon

Man erhält 3-/3-(2,2-Dimethylpropylamino)^-hydroxypropoxy/^- -raethyl-4-pyranon, indem man anstelle des gemäß Beispiel 1 eingesetzten tert.-Butylamins die äquivalente Menge 2,2-Mmethylpropylamin verwendet und ansonsten im wesentlichen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren arbeitet.

Beispiel 4

3-/3-( 1 1 1 -Dimethyl-2-hydroxyäthylamino) -^-hydroxypropoxy/-^- -methyl-4-pyranon

Man erhält 3-/3-0, 1-Mmethyl-2-hydroxyäthylamino)-2-hydroxypropoxy/-2-methyl-4-pyranon, indem man anstelle des gemäß Beispiel 1 eingesetzten tert.-Butylamins die äquivalente Menge 1,t-Dimethyl-2-hydroxyäthylamin verwendet und ansonsten im wesentlichen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren arbeitet.

Beispiel 5

3-/3-( 1 * l-Dimethylpropinylamino) -2 _ι -hydroxypro _ι poxy/-2-meth,yl- -4-pyranon

Man erhält 3-/3-(1»1-Bimethylpropinylamino)-2-hydroxypropoxy/- -2-methyl-4-pyranon, indem man anstelle des gemäß Beispiel 1 eingesetzten tert.-Butylamins die äquivalente Menge 1,1-Dirne— thylpropinylamin verwendet und ansonsten im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren arbeitet.

Beispiel 6

3-C 3-t erb.«-Butylamino-2~hydroxypropoxy) -2-ρropyl-4-pyranon Man-stellt diese Verbindung her, indem man anstelle des gemäß Beispiel 1 eingesetzten 3-Hydroxy-2-methyl-4-pyranons die äquivalente Menge 3-Hydroxy-2-propyl-4-pyranon verwendet und anson-

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sten nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode arbeitet.

Beispiel 7

3-( 3-tert .-Butylamino-2-hydroxypropoxy) -2-benzyl-4-pyranon Man stellt diese Verbindung her, indem man anstelle des gemäß Beispiel 1 eingesetzten 3-Hydroxy-2-methyl-4-pyranons die äquivalente Menge 3-Hydroxy-2-benzyl-4-pyranon verwendet und ansonsten nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode arbeitet.

Beispiel 8

3-/3-C1-Methyl-2-phenäthylamino) ^-hydroxypropoxy/^-methyl- -4-pyranon

Man erhält 3-/3-(1 -Methyl-2-phenäthylamino) — 2-hydroxypropoxy/- -2-methyl-4-pyranon, indem man anstelle des gemäß Beispiel 1 eingesetzten tert.-Butylamins die äquivalente Menge 1-Methyl- -2—phenäthylamin verwendet und ansonsten im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren arbeitet.

Beispiel 9

3-(3-/i-Methyl-2-( 3-indolyl) -äthylamino/^-hydroxypropoxy}^- -methyl-4-pyranon

Man erhält 3-{3-/i-Methyl-2-( 3-indolyl) -äthylamino/^-hydroxypropoxy} ^-methyl^-pyranon, indem man anstelle des gemäß Beispiel 1 eingesetzten tert.-Butylamins die äquivalente Menge 1-Methyl-2-(3-indolyl)-äthylamin verwendet und ansonsten im wesentlichen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren arbeitet.

Beispiel 10

3-/3-( 1, i-Dimethyl-2-phenäthylamino) ^-hydroxypropoxyT^-methyl- -4-pyranon

Man erhält 3-/3-(1,1-Dimethyl-2-phenäthylaraino)-2-hydroxypropoxyy-2-methyl-4-pyranon_f indem man anstelle des gemäß Beispiel 1 eingesetzten tert.-Butylamins die äquivalente Menge 1,1-Dimethyl-2-phenäthylamin verwendet und ansonsten im wesentlichen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren arbeitet.

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14 540 ί

Beispiel 11

3—{3-/Ϊ 1 1-Dimethyl-2-( 3-i^dolyl)-ät3aylamino7^>-2-]iydroxypropoxy3 --2-methyl-4-pyranon

Man erhält 3-{3-/1,1-Dimethyl-2-(3-indolyl)-äthylaminq/^- hydroxypropoxy3r-2-methyl—4-pyranon, indem man anstelle des gemäß Beispiel 1 eingesetzten tert.-Butylamins die äquivalente Menge 1,1-Dimethyl-2-(3-indolyl)-äthylamin verwendet und ansonsten im wesentlichen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren arbeitet.

Beispiel ' 12

3- (3-/2» 2-Dimethyl-2-( 3-indolyl) -äthylamino/^-hydroxypropoxyl --2-methyl-4-pyrano η

Man erhält 3-{3-/2_f2-Dimethyl-2-( 3-indolyl) -ä"thylamino_7-2- -hydroxypropoxy3-2-IIIethyl-4-pyranon_I indem man anstelle des gemäß Beispiel 1 eingesetzten tert.-Butylamins die äquivalente Menge 2 _t2-Dimethyl-2-( 3-indolyl)-äthylamin verwendet und ansonsten im wesentlichen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren arbeitet.

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Claims

Verfahren zur Herstellung von Pyranonen der allgemeinen Formel I

OH

Αττ ΠΤΤ TlTTT^-TV *

■R

-CH^CH-CH₂NHR , (I)

dadurch gekennzeichnet, daß man ein Epoxid der allgemeinen Formel IV

mit einem Amin der allgemeinen Formel HpNR umsetzt, wobei in jeder der vorgenannten Formeln R einen C, -,-Alkyl- oder Phenyl-C, ..-alkylrest bedeutet und R einen gerad- oder verzweigtkettigen C,_g-Alkyl-, gerad- oder verzweigtkettigen hydroxysubstituierten C, ,--Alkyl-, gerad- oder verzweigtkettigen C^g-Alkinyl-, einen Phenyl-C-g-alkyl- oder Indolyl-

darstellt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

, 3-(2,3-Epoxypropoxy) - 2-methyl-4-pyranon mit tert.-Butylamin zu 3-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-2-methyl-4-pyranon umsetzt.
3. Pyranone der allgemeinen Formel I

OH

-CH₂CH-CH₂NHR¹ (I)

•R

und deren pharmakologisch verträgliche Salze, wobei R einen C₁ ^-Alkyl- oder Phenyl-C. ,-alkylrest bedeutet und R einen

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gerad- oder verzweigtkettigen C, ,--Alkyl-, gerad- oder verzweigtkettigen hydroxysubstituierten C-> g-Alkyl-, gerad- oder verzweigtkettigen C., ,--Alkinyl-, einen Phenyl-C^_g-alkyl-
oder Indolyl-Cj_/--alkylrest darstellt.
4. Verbindungen nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß R einen C, ,-Alkylrest bedeutet und R einen gerad- oder verzweigtkettigen C^ g-Alkylrest darstellt.
5. 3-(3-tert.-Butylaraino-2-hydroxypropoxy)-2-methyl-4-pyranon.^

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