DE2246433A1

DE2246433A1 - Insektenabweisende mittel

Info

Publication number: DE2246433A1
Application number: DE19722246433
Authority: DE
Inventors: Udo Dr Hoppe; Manfred Dr Klier; Wolfgang Dr Schritt
Original assignee: Beiersdorf AG
Current assignee: Beiersdorf AG
Priority date: 1972-09-21
Filing date: 1972-09-21
Publication date: 1974-04-11
Also published as: SE391629B; NL175691C; NO138429C; JPS538773B2; FI55600C; DE2246433B2; JPS4969827A; NL7312921A; AU6027573A; NO138429B; CH581999A5; FI55600B; AT325342B; DE2246433C3; CA1027475A; NL175691B

Description

Insektenabweisende Mittel Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von am Stickstoffatom disubstituierten 5-Aminopropionsäurederivaten als Wirkstoffe mit insektenabweisender Wirkung, insbesondere in Form von kosmetischen oder technischen Zubereitungen als neue Insektenabwehrmittel.
Im Gegensatz zu den Insektiziden, die Insekten weder am Niederlassen noch am Stechen und der eventuell damit verbundenen Infektion zu hindern vermögen, da ihre Wirkung erst nach einer gewissen Iiatenzzeit einsetzt, haben Insektenabwehrmittel (Repellents) die Aufgabe, schädliche Insekten vom Anfliegen oder Berühren sowie vom Stechen und Saugen an für sie anlockend wirkenden Oberflächen, etwa der Haut von Tieren und Menschen abzuhalten, wenn diese zuvor mit diesen Mitteln behandelt wurden.
Die Abwehr von stechenden, blutsaugenden und. sonstigen lästigen Insekten stellt in vielen Gegenden ein dringendes Bedürfnis dar, weil diese nicht nur Menschen und Haust-iere belästigen, sondern zum Teil auch Krankheiten zu übertragen vermögen. Wirkstoffe zur Abwehr derartiger Insekten haben daher eine bedeutende gesundheitliche, hygienische und kosmetische Funktion zu erfüllen.
Zum Zwecke der Abwehr schädlicher Insekten von für sie anLockerld wirkenden Oberilächen wurden bereits zahlreiche Wirkstoffe vorgeschlagen. Besonders bekannt und seit längerer Zeit im Gebrauch sind : Dimethylphthalat und m-Toluylsäure-N,N-diäthylamid (DEET). Diese Verbindungen haben als gut wirksame Insektenabwehrmittel in der Praxis eine erhebliche Bedeutung erlangt. Den bekannten und im Handel befindlichen Insektenabwehrmitteln liegt kein gemeinsames Konstitutionsprinzip zugrunde.
Ein wesentlicher Nachteil der bekannten Insektenabwehrmittel besteht in ihrer Eigenschaft, Kunststoffgegenstände des täglichen Bedarfs durch Anlösen bzw. Anquellen zu schädigen.
Außerdem besitzen viele der bekannten Insektenabwehrmittel nicht oder nur in beschränktem Maße die für ihre kosmetische Anwendung erforderliche und erwünschte hohe Haut- und Schleimhautverträglichkeit.
Aufgabe der Erfindung war daher die Entwicklung und Auffindung neuer insektenabweisender Mittel, die neben einer guten und langandauernden insektenabweisenden Wirkung gleichzeitig eine ausgezeichnete Verträglichkeit für die menschliche Laut, insbesondere die Schleimhaut, aufweisen und Kunststoffgegenstände auch nach längerem Kontakt (Berührungszeit) nicht angreifen und schädigen.
Es wurde gefunden, daß bestimmte, am Stickstofiatom disubstituierte 3-Aminopropionsäurederivate (ß-Alaainderivate) eine sehr gute, langanhaltende insektenabweisende Wirkung aufweisen, eine hohe, den bekannten Handelspräparaten überlegene Haut- und Schleimhautverträglichkeit besitzen und darüber hinaus die Eigenschaft haben, Xrnststoffgegenstände unter den bei der Anwendung von Insektenabwehrmitteln praktisch auftretenden Bedingungen nicht anzugreifen und zu schädigen.
Eine stark ausgeprägte insektenabweisende Wirkung unte den am Stickstoffatom substituierten Derivaten der 3-Aminopropionsäure aufzufinden, war besonders deshalb überraschend, weil die isomere 2-Aminopropionsäure bereits vor mehreren Jahren nl insektenanlockende (speziell Stechmücken anlockende) Substanz beschrieben worden ist (A.W.A. Brown, A.G.Carmichael : J. Econ.
Entomol. 44, S. 317 [1961]; 3. Schaerffenberg, E. Kupka : Naturwissenschaften 46, S. 457 t19527), also als eine Substanz mit entgegengesetzter biologischer Wirkung.
Gegenstand der Erfindung sind somit insektenabweisende Mittel für kosmetische oder technische Zwecke, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem am Stickstoffatom disubstituierten 3-Aminopropionsäurederivat der allgemeinen Formel I in der R1 für einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, R2 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder thylgruppe darstellt, R3 eine unverzweigte oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, und X für -C=N oder für -COOR4 steht, wobei R4 einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Rohlenstoffatomen bedeutet.
Die erfindungsgemäß zu verwendenden Substanzen sind durch die obige Formel (I) eindeutig charakterisiert.
Die erfindungsgemäßen insektenabweisenden Mittel, die -gewöhnlich neben üblichen Zusatz- und/oder Trägerstoffen -mindestens eins der angegebenen am Stickstoffatom disubstituierten 3-hminopropionsäurederivate der Formel I enthalten, stellen eine wertvolle Bereicherung der Technik dar. Dies ergibt sich aus den Ergebnissen von Vergleichsversuchen, die mit einer Substanz gemäß der Erfindung, dem 3-(N-n-butyl-N-acetyl)-aminopropionsäureäthylester, im Vergleich zu den bekannten, gut wirksamen Handelspräparaten Dimethylphthalat und m-Toluylsäure-N,N-diäthylamid (DEET) durchgeführt wurden und aus denen die Uberlegenheit der erfindungsgemäßen Substanz gegenüber den Vergleichssubstanzen eindeutig hervorgeht.
A1. Prüfung der insektenabweisenden Wirkung (Repellentwirkung) an Beides aegypti L.
(Stechmücken) Methode: Der Unterarm einer Versuchsperson diente als Mückenanlockquelle. Er wurde mit einer 5 Gew.-%igen Lösung von 3-(N-nbutyl-N-acetyl) -aminopropionsäureäthylester in Ethanol durch gleichmäßiges Einreiben behandelt. Die Hand der Versuchsperson wurde durch einen Eandschuh geschützt. Der mit dem Wirkstoff behandelte Unterarm wurde in einen mit 500 hungrigen Nückenweibchen gefüllten Testkäfig eingeführt.
Ergebnis: Innerhalb der vorgesehenen Testdauer von5 minuten wurden weder Anflüge noch Stiche an dem behandelten Unterarm beobachtet.
Zur Ermittlung der Langzeitwirkung (Dauerwirkung) des Wirkstoffs 3- (N-n-butyl-N-acetyl)-aminopropionsäureäthylester wurde der beschriebene Versuch in Abständen von jeweils einer Stunde wiederholt. Dabei wurden zum Vergleich der Wirksamkeit die bekaxlnten, gut insektenabweisend wirkenden Substanzen : Dimethylphthalat und m-Toluylsäure-N,N-diäthylamid in gleicher Weise geprüft. Neben 3-(N-n-butyl-N-acetyl)-aminopropionsäureäthyl ester wurde für diesen Langzeitversuch als weitere erfindungsgemäße Substanz zusätzlich noch die Substanz 3-(N-äthyl-N-nbutyryl)-aminopropionsäuremethylester in den Versuch einbezogen.
Das Ergebnis ist aus der folgenden Tabelle ersichtlich: Wirkung nach Stunden Wirkstoff 1 3 5 3-(N-n-butyl-N-acetyl)-aminopropionsäure-äthylester 3-(N-äthyl-N-n-butyryl)-aminopropionsäure-methylester m-Toluylsäure-N, N-diäthylamid Dimethylphthalat +++ ++ -++-t M voller Mückenschutz 44 S partieller Mückenschutz: zahlreiche Anflüge, jedoch keine Stiche - - kein Mückenschutz : zahlreiche Stiche Zusammenfassung: 1.) Bei Verwendung von Dimethylphthalat nahm die Wirksamkeit nach 3 Stunden deutlich ab; nach Ablauf dieser Zeit -(vgl. 5 Stunden-Wert) wurden zahlreiche Mückenanflüge und -stiche auf dem behandelten Unterarm beobachtet.
2.) Bei der Verwendung von 3-(N-n-butyl-N-acetyl)-aminopropionsäureäthylester, 3-(N-äthyl-N-n butyryl)-aminopropionsäuremethyleser und m-Toluylsäure-N,N-diäthylamid war dagegen auch nach 5 Stunden noch kein Nachlassen der Wirksamkeit zu beobachten.
A2. Prüfung der insektenabweisenden Wirkung (Repellentwirkung) an Anopheles albimanus (Stechmücke) Methode : wie bei Prüfung A1.
Ergebnis : Innerhalb der vorgesehenen Testdauer von 5 Minuten wurden weder Anflüge noch Stiche an dem mit den Wirkstoffen 3-(N-n-butyl-N-acetyl)-aminopropionsäthylester und 3-(N-methyl-N-acetyl)-aminopropionsäure-n-butylester gemäß der Erfindung behandelten Unterarm beobachtet.
Eine Prüfung der Langzeitwirkung unter Verwendung von Dimethylphthalat und m-Toluylsäure-N,N-diäthylamid als Vergleichsßubstanzen zeigte das aus der folgenden Tabelle ersichtliche Ergebnis: Wirkung nach Stunden Wirkstoff 1 3 3- (N-n-butyl-N-acetyl) -aminopropionsäureäthylester 3-(N-methyl-N-acetyl)-aminopropionsäuren-butylester ster m-Toluylsäure-N,N-diäthylamid +++ -Dimethylphthalat +++ - voller Mückenschutz - w kein Mückenschutz : zahlreiche Stiche Angesichts der großen Schwierigkeiten, Anopheles-Stechmücken mit Repellentien abzuwehren (Aedes aegypti-Stechmücken lassen sich im allgemeinen durch Repellentien wesentlich leichter beeinflussen), ist die aus der Tabelle ersichtliche Überlegenheit der erfindungsgemäßen Substanzen gegenüber den bekannten Handelspräparaten von besonderer Bedeutung.
B. Prüfung auf Schleimhautverträglichkeit Testobjekt : Kaninchenauge Methode : 1 Tropfen des zu prüfenden Wirkstoffs wurde in den Bindehautsack (ränensack) eines Kaninchenauges geträufelt. Das andere Auge des Kaninchens (Eontrollseite) wurde in gleicher Weise mit 1 Tropfen physiologischer Kochsalzlösung behandelt.
Nach einer Einwirkungszeit von 1 Minute wurden die behandelten Augen mit handwarmem Wasser ausgespült. Die Beurteilung bzw.
Nachbeobachtung der Kaninchenaugen erfolgte jeweils nach 1, 3, 5, 24, 48 und 96 Stunden.
In diese Versuchsreihe wurden neben der erfindungsgemäßen Substanz 3-(N-n-butyl-N-acetyl)-aminopropionsäureäthylester als Vergleichssubstanzen Dimethylphthalat und m-Toluylsäure-N ,N-diäthylamid einbezogen.
Das Ergebnis ist aus der folgenden Tabelle ersichtlich: Nachbeobachtung nach Stunden Wirkstoff n 3 24 48 96 3-(N-n-butyl-N-acetyl)-aminopropion- + + + säure-äthylester m-Toluylsäure-N,N-diäthylamid ++ ++ ++ + -Dimethylphthalat ++ ++ ++ + -++ I starke Rötung + I leichte Rötung - - ohne Befund C. Prüfung der Einwirkung auf Kunststoffgegenstände (Anlöse- bzw. Anquellvermögen) Methode : ein Kugelschreiber aus Kunststoff und ein 10 x 10 cm großes Stück eines Kunststoffregenmantels (Regenhaut) aus Weich-PVC wurden 6 Stunden lang in den verdünnten (30 Vol.% in Äthanol) erfindungsgemäßen Wirkstoff 3- (N-n-butyl-N-acetyl )-aminopropionsäureäthylester gelegt. Als Vergleichssubstanzen wurden - in gleicher Verdünnung - Dimethylphthalat und m-Toluylsäure-N,N-diäthylamid eingesetzt.
Ergebnis: 1.) Bei der Verwendung von 3-(N-n-butyl-N-acetyl) aminopropionsäureithylester zeigten die beiden Kunststoffgegenstände keine Veränderung ihrer Beschaffenheit.
2.) Durch die Vergleichswirkstoffe m-Toluylsäure-N, N-diäthylamid und Dimethylphthalat wurden beide Kunststoffgegenstände angegriffen: ihre Oberflächen waren rauh, klebrig und gequollen.
Die am Stickstoffatom disubstituierten 3-Aminopropionsäurederivate der Formel 1 gemäß der Erfindung sind zum Teil bereits bekannte Substanzen, zum Teil wurden sie in der Literatur noch nicht beschrieben. Sie können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Z.B. durch Addition von Aminen der Formel II R1 - NH2 (II) an die reaktive C=C-Doppelbindung von Acrylsäurederivaten (bzw.
2-Alkylacrylsäurederivaten) der Formel III wobei R1 in der Formel II sowie R2 und X in der Formel III die oben (Formel 1) angegebene Bedeutung haben.
Die Umsetzung der Amine der Formel II mit den - gegebenenfalls in 2-Stellung durch einen Alkylrest substituierten - herylsäurederivaten der Formel III kann in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln; wie Alkohole, aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, erfolgen, wobei zur Vermeidung der Bildung von 2 : 1-Addukten der Formel V ein Molverhältnis von 2 : 1 zwischen dem Amin (II) und dem Acrylsäurederivat (III) gewählt werden muß.
Diese Additionsreaktion, die zu Verbindungen der Formel IV führt, also zu den am Stickstoffatom mono-substituierten 3-Aminopropionsäurederivaten, wird zweciäßig bei Temperaturen zwischen 0° und 1000 C, vorzugsweise im Temperaturbereich zwischen 5 und 30° C, ausgeführt, Die Reaktion kann bei normalem Druck durchgeführt werden, bzw. bei Verwendung von bei Raumtemperatur sehr flüchtigen Aminen sowie zur Beschleunigung des Reaktionsablaufs auch bei erhöhtem Druck. Die Isolierung und Aufarbeitung der Reaktionsprodukte gemäß Formel IV erfolgt in üblicher Weise durch Destillation.
Diese als Zwischenprodukte anfallenden Verbindungen gemäß Formel IV zeigen ebenfalls eine gute insektenabweisende Wirkung, wenn auch weniger ausgeprägt und schwächer als bei den daraus herstellbaren Endprodukten (Formel I). Sie sind jedoch von geringer chemischer Beständigkeit und daher für die Praxis unbrauchbar.
Die Darstellung der Endprodukte, der am Stickstoffatom disubstituierten 3-Aminopropionsäurederivate gemäß Formel I, aus den Zwischenprodukten gemäß Formel IV erfolgt in einem anschließenden Reaktionsschritt durch Umsetzung der Addukte der Formel IV mit reaktiven Carbonsäurechloriden der Formel VI bzw.
mit Chlorameisensäureestern der Formel VII in an sich bekannter Weise: wobei R3 in Formel VI/VII die oben (Formel I) angegebene Bedeutung hat.
Diese Umsetzung wird vorteilhaft in Gegenwart von tertiären Stickstoffbasen, wie Triäthylamin oder Pyridin, bei Temperaturen zwischen 0 und 30° C ausgeführt, zweckmäßig unter Verwendung von Verdünnungsmitteln. Als für diesen Zweck geeignete Verdünnungsmittel haben sich aromatische und aliphatische Eohlonwasserstoffe erwiesen. Die durch die Umsetzung erhältlzcben Reaktionsprodukte (Endprodukte) gemäß formel I können in üblicher Weise durch Destillation isoliert und gereinigt werden.
Als Beispiele für nach dem beschriebenen Verfahren erhältliche und gemäß der Erfindung als Insektenabwehrmittel verwendbare am Stickstoffatom disubstituierte 3-Aminopropionsäurederivate seien genannt : 3-(N-n-butyl-N-acetyl)-aminopropionsäure- KPO,5 : 126-127°C äthylester.
3-(N-n-butyl-N-n-butyryl)-aminopropion- KPO,3 : 135-140°C säurenitril 3-(N-äthyl-N-n-butyryl)-aminopropion- Kp3 : 122-1 250C säuremethylester 3-(N-äthyl-N-acetyl)-aminopropionsäure- KPO,6 : 105-106°C äthylester 3-(N-n-propyl-N-acetyl)-aminopropion Kp0,3 : 101-102°C säureäthyl e ster 3-(N-methyl-N-acetyl)-aminopropionsäure- KPO,15 : 112-116°C n-butylester 3-(N-n-propyl-N-n-propionyl)-aminopropion- KP3 : 135-138°C säuremethylester 3-(N-n-butyl-N-acetyl)-aminopropionsäure- KPO,3 : 136-138°C n-butylester 3-(N-äthyl-N-acetyl)-amino-2-methylpro- KP3 : 118-120°C pionsäureäthylester 3-(N-äthyl-N-propionyl)-amino-2-methyl- KP3 : 123-126°C propionsäureäthylester 3-(N-äthyl-N-carbomethoxy)-aminopropio KP3 : 95-98°C säureäthylester 3-(N-äthyl-N-carbäthoxy)-aminopropion- KP5 : 118-120°C säureäthylester 3-[N-methyl-N-(2-äthyl-hexanoyl)]-aminopro- KPO,05 : 106-108°C pionsäuremethylester Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe zeigen bei geringer Warmblüteroxizität eine starke insektenabweisende Wirkung (Repellentwirkung) gegen blut saugende Insekten. Da die Wirkung lange Zeit anhält, können diese Mittel in Form von für diesen Zweck geeigneten Zubereitungen vorteilhaft zur Abwehr von schädlichen blut saugenden Insekten verwendet werden. Zur Abwehr von Stechmücken sind diese Mittel besonders gut geeignet.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe, die unverdünnt oder vorzugsweise verdünnt eingesetzt werden können, können in die für Repellents üblichen Darreichungsformen eingearbeitet und in allen in der Kosmetik gebräuchlichen Anwendungsformen eingesetzt werden, beispielsweise in Form von Lösungen, Emulxionen, Salben, Cremes, Pulvern, Pasten, Stiften oder Sprays, oder als keroÇole aus Sprühdosen.
Diese Zubereitungen werden in bekannter Weise hergestellt durch Vermischen oder Verdünnen der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln, Zusatzmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Kmulgatoren.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können in den Zubereitungen als flischungsbestandteil vorliegen, gegebenenfalls a auch im Gemisch mit anderen Wirkstoffen, wie z.B. Sonnenschutnitteln.
Die Zubereitungen enthalten im allgemeinen 0,1 bis 95 Gew.-% des bcw. der Wirkstoffe, insbesondere zwischen 0,5 und 90 Gew.-%. Vorzugsweise soll der Wirkstoffanteil in den Zubereitungen jedoch 5 bis 20 Gew.-% betragen.
Zum Schutz gegen schädliche blut saugende Insekten können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe unverdünnt oder verdünnt in Form ihrer Zubereitungen durch Einreiben oder Aufsprühen auf die menechliche oder die tierische Haut aufgebracht werden. Eine besonders gute Wirksamkeit wird bei ihrer Anwendung in Form von alkoholisch-wässrigen Lotionen erzielt. Auch als Zusatz zu Imprägniermitteln für Textilbahnen, Kleidungsstücke und Verpackungsmaterialien sowie als Zusatz zu Polier-, Putz- und Fensterreinigungsmitteln sind die erfindungsgemäßen Wirkstoffe geeignet.
Die folgenden Beispiele für Zubereitungen unter Verwendung-der Wirkstoffe gemäß der Erfindung dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1 5 g 3-(N-n-butyl-N-acetyl)-aminopropionsäuren-butyle ster >5 g Trioctanoin (Veresterungsprodukt zwischen Glycerin und 3 Molen Octancarbonsäure) 5 g 2-Octyl-dodecanol 50 g Isopropanol 10 g Wasser werden vermischt. ie hierbei erhaltene Lösung ist außer zum Einreiben besonders als versprühbares Insektenabwehrmittel geeignet.
Beispiel 2 48 g eines kolloiddispersen Gemisches aus 90 Teilen Cetylstearylalkohol und 10 Teilen Natriumcetylstearylsulfat ("Lanette N", Deutsche Hydrierwerke, Düsseldorf) 24 g Cetylalkohol 24 g Mineralöl (Viskosität ca. 30 Engler/50° C) 20 g 3- (N-n-butyl-N-acetyl)-aminopropionsäureäthylester werden gemischt und die erhaltene Mischung wird auf 70°C erwärmt.
Ein getrennt davon zubereitetes ebenfalls auf 700C erwärmtes Gemisch aus 240 g Wasser und 40 g Glycerin wird in der Wärme (bei etwa 700 C) dem erstgenannten Gemisch unter Rühren zugesetzt.
Unter beständigem Rühren entsteht beim Erkalten eine Creme, die sich als Insektenabwehrmittel zum Einreiben in die Haut eignet.

Claims

Patentanspruch

Insektenabweisende Mittel für kosmetische oder technische Zwecke, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem am Stickstoffatom disubstituierten 3-Aminopropionsäurederivat der Formel in der für einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, R2 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellt, R3 eine unverzweigte oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, und 1 für -C N oder für -COOR4 steht, wobei R4 einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.