NO138429B - Insektsfrastoetende middel. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår insektfrastøtende midler

for kosmetiske og tekniske formål, midler som, som aktiv bestand-del, inneholder på nitrogenatomet disubstituerte 3-aminopropionsyrederivater.

I motsetning til insekticidene, som hverken hindrer insekter i å slå seg ned eller i å stikke, og som således heller ikke hindrer den eventuelle dermed .forblindede infeksjon, da insekti-cidenes virkning først begynner etter en viss tid, har insekts-beskyttelsesmidler (repellents) den oppgave at de skal hindre skadeinsekter fra å Jiærme seg eller å berøre, og videre fra å stikke og suge i og for seg tillokkende overflater, f.eks. menneskers eller dyrs hud, hvis disse på forhånd er behandlet med disse stoffer. Beskyttelsen fra stikkende, blodsugende og andre ubehagelige insekter er i mange områder et trengende behov, da disse ikke bare er plagsomme for mennesker og husdyr, men også fordi de ofte er istand til å overføre sykdommer. Virksomme stoffer til beskyttelse mot denslags insekter må derfor oppfylle en betydelig sunnhetsmessig, hygienisk og kosmetisk funksjon.

For beskyttelse av overflater som virker tillokkende på skadelige insekter, ex det allerede foreslått tallrike virksomme stoffer. Spesielt kjent og allerede i lang tid i bruk er.-.: dimetylftalat og m-.toluylsyre-N,N-dietylamid (DEET) . Disse forbindelser har oppnådd en betraktelig betydning som virksomme insektfrastøtende midler i praksis. De kjente og i handelen fore-kommende insektfrastøtende midler har intet felles konstitusjons-prinsipp-

En vesentlig mangel ved de k-jente insektfrastøtende midler består J. den -egenskap at de ved dagelig behov beskadiger kunststoffgjenstander ved oppløsning henholdsvis svelling. Ut-over dette har mange av de kjente insektfrastøtende midler ikke, eller kun .1 begrenset grad den for den kosmetiske anvendelse nødvendige og ønskede høye hud— og slimhudfordragelighet.

Foreliggende oppfinnelse har således til oppgave å utvikle riye insektfrastøtende-midler,som, ved siden av en god og langvarig insektfrastøtende virkning, samtidig har en utmerket for-dragelighet for den menneskelige hud, spesielt slimhinnen, og som ikke angriper og beskadiger kunststoffgjenstander, heller ikke etter lengre kontakt (berøringstid).

Det er nå funnet at bestemte, på nitrogenatomet disubstituerte 3-aminopropionsyrederivater (£-alaninderivater) oppviser en meget god og langvarig insektfrastøtende virkning, en høy og de kjente handelspreparater overlegen, hud- og slimhinnefordrage-lighet, og ut over dette har den egenskap at de ikke angriper eller beskadiger kunstoffgjengstander ved de ved anvendelse av insektfrastøtende midler i praksis opptredende betingelser.

En sterkt utpreget insektfrastøtende virkning blant de på nitrogenatomet substituerte derivater av 3-aminopropionsyre, er spesielt av den grunn overraskende, fordi den isomere 2—amino-propionsyxe allerede f or mange åer siden er beskrevet som insekt-tillokkende (spesieit tillokkende for stikkmygg) (A.W.A Brown, A.G- Carmichael: "J. Econ. Entomol.", 44, side 317 (1961); B.

.Bchaerff enberg, E . Kupka: ",'Naturwissenschaften", 46, side 457

(1359)), altså som et stoff med motsatt biologisk virkning.

Gjenstand for oppfinnelsen er således insektfrastøtende TTii fM-pT for kosmetiske eller tekniske formål, og midlene karak-teriseres ved et innhold på minst et (på nitrogenatomet disub-stituert) 3-aminopropionsyrederivat med den generelle formel T

der 1^ -betyr en rett eller forgrenet alkylrest med 1-6 kaxbon-atomex, R2 betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe, :R3 betyr en-rett -eller f or grenet -alkyl gruppe med 1—8 karbonat omer eller en metoksy- eller etoksygruppe, og D.^ betyr en rett eller forgrenet alkylgruppe med 1—6 karbonatomer.

De insektfrastøtende midler ifølge oppfinnelsen, hvilke vanligvis, ved siden av vanlige tilsetnings- og/eller bærer-stoffer, inneholder minst en av de angitte på nitrogenatomet disubstituerte 3-aminopropionsyrederivater med formelen I, betyr et betydelig teknisk fremskritt. Dette gir seg av resultatene av sammenligningsforsøk som ble gjennomført med et middel ifølge oppfinnelsen, og som inneholdt 3-(N-n-butyl-N-acetyl)-aminopropionsyreetylester, sammenlignet med de kjente, godt virksomme handelspreparater dimetylftalat og m-toluylsyre-N,N-dietylamid (DEET), .hvorfra overlegenheten for midlene ifølge oppfinnelsen tydelig fremgår sammenlignet med forsøksstoffene.

A^. Prøving av den insektfrastøtende virkning (repellent-virkning) på Aédes aegypti 1. (stikkmygg).

Fremgangsmåte: Underarmen til en forsøksperson tjener som mygglokkekilde- Den ble behandlet med en 5 vekt-%-ig opp-løsning av 3—(N-n-butyl—W-acetyl)-aminopropionsyreetylester i etanol ved jevn inngnidning. Forsøkspersonens hånd ble beskyttet

i med en hanske. Den med det virksomme stoff behandlede underarm ble ført inn i et prøvebur med 500 sultne hunn—mygg.

Resultat: I løpet av de foreskrevne 5 minutter ble det ikke bemerket hverken stikk eller at mygg nærmet seg den behandlede under arm.

For å bestemme langtidsvirkningen for det virksomme stoff 3-(N-n-butyl-N-acetyl)-aminopropionsyreetylester ble det beskrevne forsøk gjentatt i avstander på 1 time. Derved ble for å sammen-ligne virksomheten for de kjente og gode insektfrastøtende stoffer: dimetylftalat og m-toluylsyre-N,N-dietylamid prøvet på samme måte. Ved siden av 3-(N-n—butyl-N-acetyl)-aminopropionsyreetylester

ble, som et videre middel, ifølge oppfinnelsen i denne langtids-prøving, også trukket inn: 3-(N-etyl-N-n-butyryl)-aminopropion-syremetylester.

Resultatet fremgår av følgende tabell:

Sanmiehf atning: 1)" Ved anvendelse- av dimetylf talat avtok virkningen etter 3 timer; etter, utløp av denne tid (sammenlign 5-timers—verdien)', ble det bemerket tallrike stikk .og tallrike mygg som nærmet seg den behandlede underarm. 2) Ved anvendelse av 3— (N-n-butyl—N-acetyl)-aminopropionsyreetylester, 3-(N-etyl-N-n-butyryl)-amino-propionsyremetylester og m-toluylsyre-N,N-dietyl— amid kunne man heller ikke etter 5 timer bemerke at virkningen ga seg.

A2- Prøving av den insektfrastøtende virkning (repellent virkning) på Anopheles albimanus (stikkmygg). fremgangsmåte: Som under A^.

Resultat: T løpet av den foreskrevne prøveperiode på 5 min. ble det ikke bemerket iverken mygg som nærmet seg, eller stikk på den, med de virksomme stoffer 3-(N-n-butyl-N-acetyl)— aminopropionsyreetylester og 3-(N-metyl— N-acetyl)-aminopropion-syre—n—butylester, behandlede underarm.

Tm prøving av langtidsvirkningen under anvendelse av dimetylf talat og .m-toluylsyre~N,3Hdietyiamid, som sammelignings-stoffer, ga de -resultater, som er angitt i den følgende tabell:

Under hensyntagen til de store vanskeligheter som forelig-ger når man skal verge seg mot Anopheles—stikkmygg med repellen— ter (Åedes aegypti-stikkmygg er generelt adskillig lettere å på-virke ved repellenter), er den overlegenhet som fremgår av ta-bellen for midlene ifølge oppfinnelsen, sammenlignet med de kjente handelspreparater av spesiell betydning.

B. Prøving av slimhinnefordrageligheten.

Forsøksobjekt: Kaninøye.

Fremgangsmåten En dårpe av det virksomme stoff, som skal prøves, ble dryppet i bindehudsekken (tåresekken) i et kaninøye. Det andre øyet til kaninen (kontrollsiden) ble på samme måte behandlet med en dråpe fysiologisk koksaltoppiøsning. Etter en påvirkningstid på 1 min., ble de behandlede øyne spylt ut med håndvarmt vann. Bedømmelsen hhv. etterkontroll av kaninøynene skjedde i hvert tilfelle etter 1, 3, 24, 48 og 96 timer. 1 denne forsøksrekke ble det ved siden av 3—(N-n—butyl—N-acetyl)—aminopropionsyreetylester som sammenligningsstoff, anvendt dimetylftalat og m-toluylsyre-N,N-dietylamid.

Resultatet fremgår av følgende tabell:

C. Prøving av innvirkningen på Jcunstoffgjenstander

(oppløsnings— hhv. svelleevne).

Fremgangsmåte: En kulepenn av kunststoff og et 10 x 10 cm stort stykke av en kunststoff regnfrakk av myk PVC ble lagt 6 timer 1 en fortynnet (30 volum-%-ig etanol) 3— (N-n-butyl-N-acetyl)— aminopropionsyreetylester. Som s aTiimenll gni ngss tof f er ble det anvendt., 1 samme f oitynnelse, dimetylf talat og in-tolTiyl— syre-N, N-dietylami. d .

Resultat: 1) Ved anvendelse av .3— (N-n-butyl-N-acetyl)-aralnopropionsyreetylester viste de to kunststoffgjenstander ingen forandring av sin beskaffenhet. 2) Ved sammenligningsvirkestoffene m-toluylsyre-N,N-dietylamid og-dimetylftalat var begge kunstoffgjenstander an-grepet, overflatene var rå, klebrige og svellet.

t)e på nitrogenatomet di substituerte 3—aminopropionsyre-derivater med formelen 1, er delvis allerede kjente stoffer, delvis ennå ikke beskrevet i litteraturen. De kan fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved addisjon av aminer med formel

II

på den reaktive C=C dobbeltbinding i akrylsyrederivater (hhv. 2-alkylakrylsyrederivater) med formelen 111der R^ i formel II samt R2 og R^ i formelen III har den ovenfor (i forbindelse med formel I) angitte betydning. Omsetningen av aminene med formel II med de, eventuelt i 2—stilling med en alkylrest substituerte, akrylsyrederivater med formelen II kan skje i nærvær eller fravær av fortynningsmidler, slik som alkoholer, alifatiske eller aromatiske hydrokarboner, hvorved man for å unngå dannelse av 2:l-addukter med formel V

må velge et molforhold på 2:1 mellom aminet II og akrylsyre-derivatet HI.

Denne addisjonsreaksjonen, som fører til forbindelser med formel VI altså til de på nitrogenatomet mono—substituerte 3—aminopropion— syrederivater, gjennomføres hensiktsmessig ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis i området mellom 5 og 30°C.

Reaksjonen kan gjennomføres ved vanlig trykk, ved anvendelse av ved romtemperatur meget flyktige aminer samt også for å akselerere reaksjonsforløpet også ved forhøyet trykk. Isoler-ingen og opparbeidingen av reaksjonsproduktene i henhold til formel IV skjer på vanlig måte ved destillasjon.

Disse, som mellomprodukter oppstående forbindelser ifølge IV, viser også en god insektfrastøtende virkning, men mindre utpreget og svakere enn ved de fra disse fremstil l ba re slutt— produkter med formelen I. De er dog av mindre kjemisk bestandig-het Dg således utbrukbare i praksis.

Fremstillingen av sluttproduktene, de på nitrogenatomet disubsfituerte 3—aminopropionsyrederivater ifølge formel I, fra mellomproduktene ifølge formel IV, skjer i et etterfølgende reaksjonstrinn, ved omsetning av adduktene med formel TV med reaktive karboksylsyreklorider med formelen VI, hhv., med klor-maursyreestere med formel VII på i og for seg kjent måte:

hvorved R^ i formel "VI/VII har den ovenfor i forbindelse med formel I angitte betydning.

Denne omsetning skjer fordelaktig 1 narvar av tertiære nitrogenbaserT slik som trietylamin eller pyridin ved temperaturer mellom 0 og 30°C, hensiktsmessig under anvendelse av for— tynningsmidler.. Tortynningsmidler, som har vist seg egnet for dette formål, er aromatiske og alifatiske hydrokarboner. Reaksjonsproduktene med formelen I, som oppnås ved denne reaksjon, kan isoleres og renses på vanlig måte ved destillasjon..

Som eksempler på de ved den "beskrevne fremgangsmåte frem-stillbaré og ifølge, oppfinnelsen som insektfrastøtende middel anvendbare på nitrogenatomet disubstituerte 3-aminopropionsyrederivater, skal nevnes:

De virksomme midler ifølge oppfinnelsen viser ved liten toksisitet overfor varmblodige dyr, en sterk insektfrastøtende virkning (xepellentvirknlng) overfor blodsugende insekter. Da virkningen varer lenge, kan disse midler anvendes i form av en for dette formål egnet tilberedning til vern mot skadelige blodsugende insekter- Disse midler er spesielt godt egnet til vern mot stikkmygg.

De virksomme midler innarbeides i de for repellenter vanlige salgbare former og kan anvendes i alle de i kosemetikkén vanlige anvendelsesformer, f.eks, i form av oppløsninger, emul-sjoner, salver, kremer, pulvere, pastaer, stifter eller spray, eller som aerosoler eller spraybokser.

Disse blir fremstilt på i og for seg kjent måte ved blanding eller fortynning av det virksomme stoff med oppløsningsmidler, tilsetningsstoffer og/ellex bærere, eventuelt under anvendelse av emulgatorer.

De virksomme midler kan i disse tilberedninger foreligge som bl anrl- i ngs^pg+TiTifSrip-l , eventuelt også i blanding med andre virksomme stoffer, slik som f.eks. solbeskyttelsesmidler.

Tilberedningene inneholder vanligvis 0,1-95 vekt-% av det hhv. de virksomme stoffer, spesielt mellom 0,5 og 90 vekt-%. Fortrinnsvis bør dog andelen av det virksomme stoff i preparatet utgjøre 5-20 vekt-%. ' ' ...

Til beskyttelse mot skadelige, blodsugende insekter kan

de virksomme midler påføres menneske- eller dyréhud fortynnet eller ufortynnet i form av tilberedninger ved inngnidning eller spraying. En spesielt god virkning oppnås ved å anvende dem i form av alkoholisk-vandige preparater. Stoffene ifølge oppfinnelsen er videre egnet som tilsetning til impregneringsstoffer. for tekstilbaner, bekledningsgjenstander og forpakningsmateriale samt som tilsetning til polerings-, pusse-og vinduspussemidler..

De følgende illustrerende eksempler skal. belyse oppfinnelsen nærmere.

Eksempel 1

5 g 3-(N-n-butyl-N-acetyl-aminopropionsyre-n-butylester

5 g trioktanoin (forestringsproduktet, av glycerin og 3

mol oktankarboksylsyre)

5 g 2-oktyldodekanol

50 g isopropanol

10 g vann

blandes. Den herved oppnådde oppløsning er spesielt godt egnet til inngnidning og videre spesielt godt egnet som spraybart insekfrastøtende middel.

Eksempel 2

48 g kolloiddispergert blanding av 90 deler cetylstearyl-alkohol og 10 deler natriumcetylsteårylsulfat ("ian-ette N")

24 g cetylalkohol .:

24 g mineralolje (viskositet ca. 3° Engler/50°C)

20 g 3-(N-n-butyl-N-acetyl)-aminopropipnsyreetylester blandes, og den oppnådde blanding oppvarmes til 70°C. En adskilt fra dette tilberedet og likeledes til. 70°C oppvarmet blanding av 240 g vann og 40 g glycerin tilsettes varmt (ved ca. 70~C) til den førstnevnte blanding under omrøring.. Under stadig omrøring oppstår det ved avkjøling en krem som egner seg som insektfra-støtende middel for inngnidning i huden.

Claims (1)

1. Insektfrastøtende middel for kosmetiske eller tekniske

   formål, karakterisert ved at det inneholder minst.ett på nitrogenatomet disiibstitiiert 3-aminopropionsyre- -derivat med' formel- - -

   der R^ .betyr en rett eller forgrenet alkylrest med 1-6 karbonatomer., R2 ±>etyr et hydrogenatom eller en metylgruppe, R^ betyr en rett eller forgrenet alkylgruppe med 1-8 karbonatomer eller en metoksy— eller etoksygruppe, og R^ betyr en rett eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 karbonatomer.