DE2238303A1 - Arzneipraeparate, enthaltend 2nitroindan-1,3-dion als wirkstoff - Google Patents

Arzneipraeparate, enthaltend 2nitroindan-1,3-dion als wirkstoff

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DE2238303A1
DE2238303A1 DE19722238303 DE2238303A DE2238303A1 DE 2238303 A1 DE2238303 A1 DE 2238303A1 DE 19722238303 DE19722238303 DE 19722238303 DE 2238303 A DE2238303 A DE 2238303A DE 2238303 A1 DE2238303 A1 DE 2238303A1
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DE
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dione
medicinal preparations
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DE19722238303
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Derek Richard Buckle
Sussex Horsham
Harry Smith
Barbara Anne Spicer
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C205/45Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
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Description

u.Z.: H 058 G (J/Bz/bz)
Gase A. 553
BLEGHAM GEOUP LIMITED, J.
Brentford, Middlesex, England
"Arzneipräparate, enthaltend 2«iTitroindan-l,3-cLion. als Wirkstoff"
Priorität: 3. August 1971, Großbritannien, Nr. 36 379/71
Die Erfindung betrifft Arzneipräparate, die zur Plemmung der Wirkungen gewisser Arten von Antigen-Antlkorper-Reaktionen dienen.
Gegenstand der Erfindung sind Arzneipräparate, enthaltend 2-Nitroindan-l,3-dion oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze als Wirkstoff und mindestens einen üblichen, pharmakologisch verträgliehen Trägerstoff und bzw. oder mindestens ein übliches, pharmakologisch verträgliches Verdün-
■■/■
nungsmittel. .-"..'
Bevorzugte Arzneipräparate, sind solche, die in einer zur Anwendung bei Menschen geeigneten Verabreichungsform vorliegen.
Die erfindungsgenäßen Arzneipräparate .dienen zur Prophylaxe und Behandlung von Krankheiten, die mit allergischen oder immunologischen Reaktionen verbunden sind. Solche Krankheiten sind z.B. gewisse Arten von Asthma und Ileufleber. Ferner werden die erfindungsgemäßen· Arzneipräparate zur Behandlung von Rhinitis und Bronchitis verwendet.
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Phar!:i:il:olo;;:isch verträgliche '.-::\). so von P- ::i.broirir.an-J , J-clion :-::.; z.B. die 'ilkallmetallsai/,c,' \/ie dio Natrium- oder Ka 11 urns al Ee, und [Salze mit orrx-.ni.oc.hcii Basen, v;le Aminen oder /jninvcrbiriaung
Dad air; './irkstofi' in den erfindungsgeinäßen ^rzneipräporaten ent haltene 2-J-i.i t:roindan-l, y-dlon ist bekannt und hat die Strukturformel 0
Diese Verbindung wurde früher in der präparativen und analytischen Chemie verwendet und zwar hauptsächlich zur Bildung kristalliner Salze mit organischen Basen und Aminosäuren. Eine nützliche biologische odtfr phar-flakologische Aktivität des 2-lIitro- indan-1,3-dions oder seiner Salze war bisher nicht bekannt, und die Verbindung v/urde bisher in keinem Fall in Arzneipräparate einverleibt. Es ist hingegen belcannt, daß einige Derivate von Indandion eine die Koagulation hemmende Uirkung haben; die Literatur enthält jedoch keinen Hinweis, daß 2-IIitroindan-l,3-dion die erfindungsgemäßen V/irkungen haben könnte.
Das erfindungagemäße Arzneipräparab kann in Form eines äußerst feinen Pulvers zur Insufflation, z.B. als Schnupfpulver oder in Ilartgelatinekapseln vorliegen. Ferner kann das Arzneipräparat zusammen mit einem sterilen Verdünnungsmittel als Injektionslosung vorliegen. Das erfindungsgemäße Arzneipräparat.ist auch bei
η»
der oralen Anwendung wirksam und kann zu diesem Zweck in Form von Tabletten, Kapseln oder Sirups vorliegen. Vorzugsweise liegen die Arzneipraparabe in Form von Dosiereinheiten oder in einer solchen Form vor, bei der* sich der Patient eine einzelne Dosier-
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ΒΑΠ ORIGINAL
einheit verabruich&n 3-rann, Den erfliiuuu'-n^emv^on '.rr^noipraparaton.
kenn'-eine geringe Menge einer bronehienerv/eitemden Verbindung, v;ie Ißoproterenol, einverleibt werden, urn sowohl die beim Einblasen auftretende Hustenreakbion . " ■ .
zu henrnen als auch bei Asthnaanfällen eine sofortige Linderung 7,u verschaffen*
Die v/irksame Dosis von 2-Nitroindan-l',3~dion, die z.B. zur Prophylaxe von Asthma erforderlich lot, kann entsprechend dem Zu at and des Patienten variieren.' Im all^vsmeinbii sind Tagesdoseri von 8 bis 12 mg/kg 2-Kitroindan-l,3-dion oder, 'falls ein Salz verwendet wird, entsprechende äquivalente Mengen ausreichend. ]?ür einen durchschnittlichen erwachsenen, Konschen ergeben sich somit Tagesdosen von --'4-OO bis 700 mg.
Die Art der zur Herstellung der eri'iridungc-gemäßen Ar-zncipräp.arate verwendeten pharmakologisch "verträglichen trägerstoffe- und bzw. oder Verdünnungsiuittel ist nicht kritisch. Die erfindungsgemäßen Arzneipräparate können nach ubliclieii Verfahren hergestellt v/erden. Es soll jedoch-erwähnt werden, daß,-falls das Arzneipräparat eingeblasen wird, ein Pulver bevorzugt ist.., dessen praktisch samt liehe Teilchen Durchmesser unter .$0 Mikron haben. Zur Herstellung erfindungsgemäßer Arzneiproparate kann y..B. 2-ITitroindan-l,3-dion mit einem praktisch nicht hygroskopischen Trägerstoff, wie Lactose oder Mannit, vermischt .werden. Das erhaltene Gemisch kann granuliert und rnikronisiert. werden, wobei ein Pulver erhalten wird, dessen Teilchen, mindestens zu 90 Prozent Durchmesser unter 5 Mikron haben. Das Pulver kann in durchstoßbare. Ilartgelatinekapselii eingefüllt werden, die in Insufflationsvorrichtungen verwendet werden, wie- sie
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in den GB-PSen 1 182 779 und. 1 122 284 beschrieben- sind. Die Beispiele orläutern die Erfindung.
Beispiel 1 Herstellung des Natriumsalzes von 2-Nitroindan^l,3-dion
38 g 2-Nitroindan~l?3-"dion werden in 100 ml Wasser suspendiert und mit einer Lösung von 8 g Natriumhydroxid in 100 ml Wasser_ Versetzt. Das Gemisch wird gerührt bis es klar ist Und dann über Nacht bei 5°C stehengelassen. Die ausgefallenen gelben Kristalle werden abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und durch Auflösen in siedendem V/asser und anschließendes Abkühlenlassen umkristallisiert. Das Umkristallisieren wird wiederholt bis ein Feststoff erhalten wird, dessen Lösung in Wasser neutral reagiert« Dieser Feststoff wird unter vermindertem Druck über;·..Phosphor*- pentoxi'd getrocknet. Es werden 27 g des liatriumsalges von 2~Nitroindän-l,3-dion mit einem F. über 3OQ0C erhalten*
C H 9 a 10 Na .'.'.■ ■
ber.: 50 ,7 9 6,6 10 »8 ftro««it
gef. : 50 Λ 1, 6,6 .?' '■ Prozent
Beispiel 2 '
Zur Prophylaxe und Behandlung von Asthma wird häufig 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan (anerkannte Bezeichnung- Dinatriumchromoglycat) verwendet. Diese Terbitidung wird auch zur Behandlung von Rhinitis empfohlen. Diese Verbindung zeigt nur wenige pharmakologische Wirkungen« Die nachgewiesene Hauptwirkung der vorgenannten Verbindung ist folgende: In einem
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System, das zuvor mit Allergie-Antikörpern sensibilisierte Zellen enthält,. werden bei einem Zusatz eines Antigens weniger Verbindungen, wie Histamin, freigesetzt, die für die Vermittlung allergischer Reaktionen "verantwortlich sind.
Mit Hilfe der nachstehend beschriebenen in vitro- und in vivo-Systeme wird gezeigt, daß 2-Nitroindan-l,3-<3-ion mindestens ebenso aktiv ist-wie Dinatriumchromoglycat. Im in vivo-System ist 2-Nitroindan-l,3-dion bei oraler Verabreichung wirksam und zeigt eine längere Wirkungsdauer als Dinatriumchromoglycat.
a) Passiver kutaner Anaphylaxie-Test (PCA) an Ratten
Zum Vergleich von Dinatriumchromoglycat mit 2-Nitroindan-l,3-dion wird der passive kutane Anaphylaxie-Test unter Verwen-. dung von 250 bis 300 g schweren männlichen Carworth Wistar-" Ratten· durchgeführt. .". · /■ ', . ' ' . . λ " -
1) Herstellung von homozytotrope Antikörper enthaltendem Serum " \
Das Serum, das Antikörper mit ähnlichen Eigenschaften wie
menschliches Reagin-enthält, wird in Ratten nach-einem ähnlichen Verfahren erzeugt, wie es von I.Mota, Life- Science, Band 12 (1963), Seiten 91? bis.92? beschrieben wurde.
Den Ratten werden intraperitoneal 0,5 ml Bordatella.pertussis-Vakzine mit einem Titer von 40 χ ίο" .toten Organismen pro ml und subkutan 0,5 ml einer 5piOzentigen Ei-Albumin-Emulsion in inkompletteia Adjuvans nach Freund injiziert. Nach 18 Tagen v/ird das Blut der Ratten durch Herzpunktion entnommen. Das Serum wird abgetrennt und bei -200C bis zur Verwendung aufbewahrt .
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2) Passiver kutaner Anaphylaxic-'feot
Hierzu v;ird auf J.Goose und A. 11. J. t·;. Blair, Immunology, Band (1969), leiten 749 bis 760 verv/iesen. Ss werden sechs .ßeihonverdünnungen des Serums von 1/4 bis 1/120 in 0,9prozentiger Kochsalzlösung hergestellt. 0,1 ml jeder Verdünnung werden intradermal in verschiedene Stellen der von der Behaarung befreiten Rückenoberflache einer Ratte injiziert. 72 Stunden später werden den Ratten intravenös 0,3 ml einer 'lprozentigen Lösung von Ei-Albumin in 0,9prozentiger Kochsalzlösung injiziert, die zuvor mit 0,2 -ml einer 5prozentigen Lösung eines blauen Farbstoffs (Pontamin-Himmelblau, Color-Index Nr. 24 410) vermischt wurde. Durch die Kombination von Ei-Albumin mit den vorgenannten reaginartJtgen Antikörpern an der Injektionsstelle der Antikörper wird eine komplexe Reaktionsfqlge bewirkt, die zur Kapillardehnung und zum Austritt des blauen Farbstoffs führt. Der Farbstoff ist in Form eines blauen Bläschens sichtbar. 20 Minuten nach der Injektion der Ei-Albumin-Lösung werden die Ratten durch eine Natrium-5-äthyl-5-(l-methylbutyl)-barbiturat-Injektion getötet. Die Durchmesser der blauen Bläschen werden dann in mm gemessen.
Es wird die Fähigkeit der Verbindungen zur Verminderung der Durchmesser der blauen Bläschen untersucht. Die Testverbindungen werden den Ratten zu den in der nachstehenden Tabelle I angegebenen Zeiten mittels der ebenfalls angegebenen Verabreichungsart verabreicht. 2-Nitroindan-l,3-dion wird in Form einer wässrigen-Lösung eines iiatriumsalzes verabreicht. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.
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Tabelle I
Aktivitäten des Natriuiüsalses von 2-Bitroindan-l,3-dion (NID) /und Dinatriumchromoglycat (DCG) im PCA-Test an Ratten
3 . "- -_ Verabreichungs Zeit zwischen 0. Hemmung der PCA-Beak- DCG
5 art der Verabrei tion, Prozent
Dosis 7 chung und der 14
mg/kg IO Injektion des 24
14 subkut an _ Ei-Albumins, NID 60
i •20 - Hinuten 49
•!■NID: 50' - ' . -o ;.. · 15 79
DCG:"40 10
20
38 .83
30 40 ■ ".65
40 36 "■' 84
42
'subkutan ■ '■. /; 50 74 26
60 88 9
120 100 '"-Λ 0
100 0 ■■" ' 66' :
43
■ -16
10 49 -22 ■
fc 15 34 ^■17
20 36
• oral 30 26
40 -15
45 23 - 6
,. 50 66
60 ' 48
120 43 .
71
34 ■
42
36
26 .
15 -
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- β - , ■ _ ■ ■
In Tabelle I sind die Aktivitäten der Testverbindüngen, fius-
gedrückt durch deren Fähigkeit, die Größe der blauen Bläschen zu vermindern, wobei diese Hemmung in Prozent, bezogen auf di'e Reaktion der Kontrollgruppe, angegeben ist. Die prozentuale· Hemmung wird unter Verwendung der Ergebnisse berechnet, die an den Injektionsstellen der beiden niedrigsten Antikorper-Verdünriungen erhalten werden, bei denen sämtliche Kontrolle.. tiere eine positive Reaktion zeigen» Diese Ergebnisse werden für die Eontroll- und die Testgruppe (gewöhnlich 6 Ratten pro Gruppe) summiert, und der bei der Testgruppe erhaltene Mittelwert wird in Prozent des bei der Kontrollgruppe erhaltenen Mittelwertes ausgedrückti, Der erhaltene Wert wird von 100 abgezogen, und diQ. Ergebnisse werden als Hemmung in Prozent angegeben1 ' .
■■:.' '·"Hemmung 'der 'PCA-Reaktion, Prozent » 100(1 -'—§"')"'
a ist der Mittelwert der Summe der bei der Testgruppe erhaltenen Bläschendurcb.messer, wobei lediglich solche Bläschen berücksichtigt werden, die bei den niedrigsten Verdünnungen des Antiserums erhalten werden, bei denen sämtliche Kontrolltiere eine positive Reaktion zeigen.
der Summe
b ist der Mittelwert/der bei der Kontrollgruppe erhaltenen Bläschendurchmesser, wobei lediglich solche Bläschen berücksichtigt werden, die bei den niedrigsten Verdünnungen des Antiserums erhalten werden, bei denen sämtliche Kontrolltiere eine positive Reaktion zeigen· ■ ■ . '
b) Passiv sensibilisierte, zerkleinerte menschliche Lunge
Das angewendete in vitro-Verfahren zum Vergleich der Wirkungen
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von Dinatriumchr-omoglycat; mit dem I-iatriumsalz von 2-lvT±troindan-1,3-d.ion ist eine. Abwandlung nach. Sheard,-P., Killingback, P.G. und Blair j A.M.J.MY, Nature (London), Band 216. (1967),,Seite 283; und Sheard,P. und ,Blair, A.H.J.N., Int.
Arch. Allergy Appl. Immun., Band 38 (197P), Seite 217.
""■■""■"' frischem Es werden offenbar nicht angegriffene Stücke von/menschlichem
Lungengewebe von Patienten verwendet, die sich, einer Krebs-
operation unterzogen. Innerhalb einer Stunde nach der Entnahme des Gewebes wird dieses, in zuvor sorgfältig mit Sauerstoff behandelte Tyrode-Lösung von '.$UG gelegt, die keine Calcium- und Magnesiumionen enthält. Anschließend wird so schnell als möglich..-das Rippenfell und hartes· Gewebe von der Probe entfernt i und das zurückbleibende weiche Gewebe
■ .wird, in .einem. Zerkleinerer in .Stückchen von etwa.l mm -..zer-·
. kl-einert. Es wird so schnell als möglich gearbeitet. Die zerkleinerte Lunge wird in kontinuierlich mit Sauerstoff behandelter inkompletter Tyrode-Lösung suspendiert. Das Gewebe wird dann schonend abfiltriert und. mit inkompletter, mit Sauerstoff behandelter Tyrode-Lösung gewaschen bis das FiI-trat klar ist. * :
Etwa M-O Proben von je 3ÖO mg des zerkleinerten und gewaschenen Gewebes werden in jeweils3 ml inkompletter und sorgfältig mit Sauerstoff behandelter Tyrode-Lösung suspendiert. Einige Proben werden als negative Kontrollen zurückbehalten. Jede der restlichen Proben wird mit menschlichem Serum versetzt, das von einer allergisch veranlagten Person mit einer Überempfindlichkeit reegen ein bekanntes Antigen stammt. Es werden solche Mengen d'cs Serums verwendet, daß dieses in der Endsuspension
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auf das 1Ofache verdünnt ist. Die als negative Kontrollen dienenden Proben werden mit so viel Tyrode-Lösung versetzt, daß deren Endvolumen gleich ist dem Endvolumen der anderen Proben. Die Proben werden über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und dann 2 Stunden bei 37°C geschüttelt. Die Proben ■ werden anschließend mit 40 ml Tyrode-Lösung gewaschen und dekantiert. Die Proben werden dann bis zu einem'-Endvolumen von 3 ml mit inkompletter Tyrode-Lösung versetzt, und für einige Proben werden verschiedene Mengen der Testverbindungen in der inkompletten Tyrode-Lösung gelöst. D?e Suspensionen werden 10 Minuten auf 37°G erwärmt. Jede Suspension wird dann bei 37°C mit einer Lösung des Antigens in kompletter Tyrode-Lösung versetzt. Bei den „-in Tabelle II angegebenen Ergebnissen wurde zum Sensibilisieren der Lunge menschliches Serum von einem •Patienten mit' Uberempfindlichkeit gegen ."ein Graspollen—Gemisch verwendet. Als Antigen wird ein Glycerinextrakt eines Graspollen-Gemisches (60 000 Noon-Einheiten/ml) verwendet, das mit kompletter Tyrode-Lösung auf 300 Noon-Einheiten/3 ml Endvolumen verdünnt wird. Nach 10 Minuten bei 37°G werden die überstände dekantiert und bis zu der am nächsten Tag erfolgenden Bestimmung des Histamin-Gehaltes bei -20 G aufbewahrt.
Der Histamin-Gehalt wird durch Vergleich der durch die vorstehend hergestellten Lösungen bewirkten Kontraktionen an einem Streifen von Meerschweinchen-Tleum bestimmt, wobei diese Kontraktionen mit den durch Standardlösungen von Histamin bewirkten Kontraktionen verglichen v/erden. Der Histamin-Gehalt der Lösungen wird in ng/ml berechnet
SAD
Die zu prüfenden Yerbindungen werden allein in Tyrode-Lösung. auf dem Streifen von Meerschweinchen-Ileüm vorgetestet, um zu gewährleisten, daß sie keine direkten Wirkungen verursachen* ; Solche direkten "Wirkungen traten bei.den angewendeten Konzentrationen weder:beim liatriumsalz von 2-Nitroindan~l,3-dion noch bei Diiiatriumchromoglycat auf. Die prozentuale Hemmung der Histamin-Freisetzung -wird nach folgender Gleichung berechnet:
Histamin-
■ ■ --χ _ Konzentration'in __ negative
Hemmung der "" der .Testlösung Kontrolle
Histamin- = lOO χ --—-- - ' -
Freisetzung, positive Kontrolle - negative Kontrolle Prozent l
Die negative Kontrolle ist -.die Histamin-Konzentration der Lösung,..die von de.r Probe stammt, die zwar nicht mit Serum, und keiner Te st verbindung, ,jedoch mit Antigen versetzt v/urde. -pie V-PPS it ive Kontrolle- ist di-eHistamin-Kon^entration' der ··.· Lösung, die aus der· Probe stammt, die mit Serum, jedoch mit keiner festverbindung versetzt und der Antigen zugesetzt wurde» Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt. .
3098077 1340 öfflemAL1NSI*eWa>
- 12 Tabelle II
Histamin-Preisetzung aus passiv sensibilisierter und zerkleinerter menschlicher Lunge
Probe Behandlung der Probe Kontrolle: Il Kontrolle: Testproben: 1 mg/ml NID Antigen Gehalt des 168 Mittel S 89 Hemmung
Nr. keine ti -keine sensibi- tt M Überstandes 187 wert , der Hist-
Test- ,. Test- lisiert Il ti 149 ng/ml arain-Frei"
lisierung verbindung; verbindung; It 100 ug/ml NID 149 115 setzung,
ti tt It Il ng/m] 121 Prozent
Negative Il Il tt 11 243
Keine Positive tt 10 jug/ml . NID Antigen 93 118
Sensibi- Il ' It η 125 19,8
1 sensibi- It ti It 20 137
2 lisiert It 1 ug/ml NID 17,5 63 156
3 Il ti It ll...f... 119
ti. Il tt Antigen 132
ti 0,1 ug/ml NID Il 168
tt ' Il Il 166
4 ti Il It 163
5 ti 0,01 ug/ml NID ti 135 171
6 ti It II 200 ■''. ■ '' ' ·
It It It
ti 1 mg/ml DCG η 118
7 It - Il ti 94
8 ti It Il 75 46
9 Il 100 Ug/ml DCG Il 100 104
IO It Il 105
11 ti Il 150 31
12 11 100
13 ti 123
14 75 29
15 156
16 156
17 156 7
18 "verloren
19 Il
20 It -1
21 Il
22 It
23 It —3
24 It
25 Il
26 It 29
27 Il
28 H
29 It 37
30 Il
309807/1340

Claims (1)

  1. Pat e η t a η s ρ r ü c h e
    (η. Arzneipräparate, enthaltend 2-Nitroindan-l,3-dion oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze als Wirkstoff
    und mindestens einen üblichen, pharmakologisch
    verträglichen Trägerstoff undbzw. oder mindestens ein übliches, pharmakologisch verträgliches Verdünnungsmittel.
    2, Arzneipräpar-ate nach Anspruch 1 zur oralen Anwendung in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln oder Sirup.
    3. Arzneipräparate nach Anspruch 1 in Form eines äußerst feinen
    . Pulvers, wobei mindestens 90 Prozent der Teilchen Durchmesser untei? 5> Mikron haben.
    4-, Arzneipräparate n-ach Anspruch 3, dadurch g e k e n«nzeichnet , daß der Trägerstoff Lactose oder Mannit
    ist... · ··.·'······.· · ... ' ···■·"· ■ · ■ ■ ■'■·'.
    •5. Arzneipräparate nach Anspruch 1 in Dosiereiriheiten, enthaltend 4-00 bis 700 mg 2-Nitroindan-l,3-d.ion oder, falls ein Salz verwendet wird, das- entsprechende Äquivalent zu 400 bis 700 mg 2~Nitroindan-l,3-dion. ' ·.
    309807/13A0
    ORIGINAL INSPECTED
DE19722238303 1971-08-03 1972-08-03 Arzneipraeparate, enthaltend 2nitroindan-1,3-dion als wirkstoff Pending DE2238303A1 (de)

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