DE2238303A1 - Arzneipraeparate, enthaltend 2nitroindan-1,3-dion als wirkstoff - Google Patents
Arzneipraeparate, enthaltend 2nitroindan-1,3-dion als wirkstoffInfo
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Description
u.Z.: H 058 G (J/Bz/bz)
Gase A. 553
BLEGHAM GEOUP LIMITED, J.
Brentford, Middlesex, England
"Arzneipräparate, enthaltend 2«iTitroindan-l,3-cLion. als Wirkstoff"
Priorität: 3. August 1971, Großbritannien, Nr. 36 379/71
Die Erfindung betrifft Arzneipräparate, die zur Plemmung der Wirkungen
gewisser Arten von Antigen-Antlkorper-Reaktionen dienen.
Gegenstand der Erfindung sind Arzneipräparate, enthaltend 2-Nitroindan-l,3-dion oder eines seiner pharmakologisch verträglichen
Salze als Wirkstoff und mindestens einen üblichen, pharmakologisch verträgliehen Trägerstoff und bzw. oder
mindestens ein übliches, pharmakologisch verträgliches Verdün-
■■/■
nungsmittel. .-"..'
Bevorzugte Arzneipräparate, sind solche, die in einer zur Anwendung
bei Menschen geeigneten Verabreichungsform vorliegen.
Die erfindungsgenäßen Arzneipräparate .dienen zur Prophylaxe und
Behandlung von Krankheiten, die mit allergischen oder immunologischen
Reaktionen verbunden sind. Solche Krankheiten sind z.B. gewisse Arten von Asthma und Ileufleber. Ferner werden die erfindungsgemäßen·
Arzneipräparate zur Behandlung von Rhinitis und Bronchitis verwendet.
309807/1340
Phar!:i:il:olo;;:isch verträgliche '.-::\). so von P- ::i.broirir.an-J , J-clion :-::.;
z.B. die 'ilkallmetallsai/,c,' \/ie dio Natrium- oder Ka 11 urns al Ee,
und [Salze mit orrx-.ni.oc.hcii Basen, v;le Aminen oder /jninvcrbiriaung
Dad air; './irkstofi' in den erfindungsgeinäßen ^rzneipräporaten ent
haltene 2-J-i.i t:roindan-l, y-dlon ist bekannt und hat die Strukturformel
0
Diese Verbindung wurde früher in der präparativen und analytischen
Chemie verwendet und zwar hauptsächlich zur Bildung kristalliner Salze mit organischen Basen und Aminosäuren. Eine nützliche
biologische odtfr phar-flakologische Aktivität des 2-lIitro- indan-1,3-dions
oder seiner Salze war bisher nicht bekannt, und die Verbindung v/urde bisher in keinem Fall in Arzneipräparate einverleibt.
Es ist hingegen belcannt, daß einige Derivate von Indandion
eine die Koagulation hemmende Uirkung haben; die Literatur
enthält jedoch keinen Hinweis, daß 2-IIitroindan-l,3-dion die erfindungsgemäßen
V/irkungen haben könnte.
Das erfindungagemäße Arzneipräparab kann in Form eines äußerst
feinen Pulvers zur Insufflation, z.B. als Schnupfpulver oder in Ilartgelatinekapseln vorliegen. Ferner kann das Arzneipräparat
zusammen mit einem sterilen Verdünnungsmittel als Injektionslosung
vorliegen. Das erfindungsgemäße Arzneipräparat.ist auch bei
η»
der oralen Anwendung wirksam und kann zu diesem Zweck in Form von Tabletten, Kapseln oder Sirups vorliegen. Vorzugsweise liegen
die Arzneipraparabe in Form von Dosiereinheiten oder in einer
solchen Form vor, bei der* sich der Patient eine einzelne Dosier-
309807/1340
ΒΑΠ ORIGINAL
einheit verabruich&n 3-rann, Den erfliiuuu'-n^emv^on '.rr^noipraparaton.
kenn'-eine geringe Menge einer bronehienerv/eitemden Verbindung,
v;ie Ißoproterenol, einverleibt werden, urn sowohl die
beim Einblasen auftretende Hustenreakbion . " ■ .
zu henrnen als auch bei Asthnaanfällen eine sofortige Linderung
7,u verschaffen*
Die v/irksame Dosis von 2-Nitroindan-l',3~dion, die z.B. zur
Prophylaxe von Asthma erforderlich lot, kann entsprechend dem
Zu at and des Patienten variieren.' Im all^vsmeinbii sind Tagesdoseri
von 8 bis 12 mg/kg 2-Kitroindan-l,3-dion oder, 'falls ein Salz
verwendet wird, entsprechende äquivalente Mengen ausreichend.
]?ür einen durchschnittlichen erwachsenen, Konschen ergeben sich
somit Tagesdosen von --'4-OO bis 700 mg.
Die Art der zur Herstellung der eri'iridungc-gemäßen Ar-zncipräp.arate
verwendeten pharmakologisch "verträglichen trägerstoffe- und bzw.
oder Verdünnungsiuittel ist nicht kritisch. Die erfindungsgemäßen
Arzneipräparate können nach ubliclieii Verfahren hergestellt v/erden.
Es soll jedoch-erwähnt werden, daß,-falls das Arzneipräparat
eingeblasen wird, ein Pulver bevorzugt ist.., dessen praktisch samt liehe Teilchen Durchmesser
unter .$0 Mikron haben. Zur Herstellung erfindungsgemäßer Arzneiproparate
kann y..B. 2-ITitroindan-l,3-dion mit einem praktisch
nicht hygroskopischen Trägerstoff, wie Lactose oder Mannit, vermischt
.werden. Das erhaltene Gemisch kann granuliert und rnikronisiert.
werden, wobei ein Pulver erhalten wird, dessen Teilchen,
mindestens zu 90 Prozent Durchmesser unter 5 Mikron haben. Das
Pulver kann in durchstoßbare. Ilartgelatinekapselii eingefüllt werden,
die in Insufflationsvorrichtungen verwendet werden, wie- sie
30^8OtA13A0.
• 8AD GRlGJNAI,
in den GB-PSen 1 182 779 und. 1 122 284 beschrieben- sind.
Die Beispiele orläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Herstellung des Natriumsalzes von 2-Nitroindan^l,3-dion
38 g 2-Nitroindan~l?3-"dion werden in 100 ml Wasser suspendiert
und mit einer Lösung von 8 g Natriumhydroxid in 100 ml Wasser_ Versetzt. Das Gemisch wird gerührt bis es klar ist Und dann
über Nacht bei 5°C stehengelassen. Die ausgefallenen gelben Kristalle werden abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und durch
Auflösen in siedendem V/asser und anschließendes Abkühlenlassen umkristallisiert. Das Umkristallisieren wird wiederholt bis ein
Feststoff erhalten wird, dessen Lösung in Wasser neutral reagiert«
Dieser Feststoff wird unter vermindertem Druck über;·..Phosphor*-
pentoxi'd getrocknet. Es werden 27 g des liatriumsalges von
2~Nitroindän-l,3-dion mit einem F. über 3OQ0C erhalten*
C | ■ | H | 9 | a | 10 | Na | .'.'.■ ■ | |
ber.: | 50 | ,7 | !» | 9 | 6,6 | 10 | »8 | ftro««it |
gef. : | 50 | Λ | 1, | 6,6 | .?' | '■ Prozent | ||
Zur Prophylaxe und Behandlung von Asthma wird häufig 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan
(anerkannte Bezeichnung- Dinatriumchromoglycat) verwendet. Diese Terbitidung wird
auch zur Behandlung von Rhinitis empfohlen. Diese Verbindung zeigt nur wenige pharmakologische Wirkungen« Die nachgewiesene
Hauptwirkung der vorgenannten Verbindung ist folgende: In einem
309807/13AÖ ^
System, das zuvor mit Allergie-Antikörpern sensibilisierte Zellen
enthält,. werden bei einem Zusatz eines Antigens weniger Verbindungen,
wie Histamin, freigesetzt, die für die Vermittlung allergischer Reaktionen "verantwortlich sind.
Mit Hilfe der nachstehend beschriebenen in vitro- und in vivo-Systeme
wird gezeigt, daß 2-Nitroindan-l,3-<3-ion mindestens ebenso
aktiv ist-wie Dinatriumchromoglycat. Im in vivo-System ist
2-Nitroindan-l,3-dion bei oraler Verabreichung wirksam und zeigt
eine längere Wirkungsdauer als Dinatriumchromoglycat.
a) Passiver kutaner Anaphylaxie-Test (PCA) an Ratten
Zum Vergleich von Dinatriumchromoglycat mit 2-Nitroindan-l,3-dion
wird der passive kutane Anaphylaxie-Test unter Verwen-.
dung von 250 bis 300 g schweren männlichen Carworth Wistar-"
Ratten· durchgeführt. .". · /■ ', . ' ' . . λ " -
1) Herstellung von homozytotrope Antikörper enthaltendem Serum " \
Das Serum, das Antikörper mit ähnlichen Eigenschaften wie
menschliches Reagin-enthält, wird in Ratten nach-einem ähnlichen
Verfahren erzeugt, wie es von I.Mota, Life- Science,
Band 12 (1963), Seiten 91? bis.92? beschrieben wurde.
Den Ratten werden intraperitoneal 0,5 ml Bordatella.pertussis-Vakzine
mit einem Titer von 40 χ ίο" .toten Organismen pro ml
und subkutan 0,5 ml einer 5piOzentigen Ei-Albumin-Emulsion
in inkompletteia Adjuvans nach Freund injiziert. Nach 18 Tagen
v/ird das Blut der Ratten durch Herzpunktion entnommen. Das
Serum wird abgetrennt und bei -200C bis zur Verwendung aufbewahrt
.
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2) Passiver kutaner Anaphylaxic-'feot
Hierzu v;ird auf J.Goose und A. 11. J. t·;. Blair, Immunology, Band
(1969), leiten 749 bis 760 verv/iesen. Ss werden sechs .ßeihonverdünnungen
des Serums von 1/4 bis 1/120 in 0,9prozentiger Kochsalzlösung hergestellt. 0,1 ml jeder Verdünnung werden
intradermal in verschiedene Stellen der von der Behaarung befreiten
Rückenoberflache einer Ratte injiziert. 72 Stunden
später werden den Ratten intravenös 0,3 ml einer 'lprozentigen
Lösung von Ei-Albumin in 0,9prozentiger Kochsalzlösung injiziert, die zuvor mit 0,2 -ml einer 5prozentigen Lösung eines
blauen Farbstoffs (Pontamin-Himmelblau, Color-Index Nr. 24 410)
vermischt wurde. Durch die Kombination von Ei-Albumin mit den vorgenannten reaginartJtgen Antikörpern an der Injektionsstelle
der Antikörper wird eine komplexe Reaktionsfqlge bewirkt, die zur Kapillardehnung und zum Austritt des blauen Farbstoffs
führt. Der Farbstoff ist in Form eines blauen Bläschens sichtbar. 20 Minuten nach der Injektion der Ei-Albumin-Lösung werden
die Ratten durch eine Natrium-5-äthyl-5-(l-methylbutyl)-barbiturat-Injektion
getötet. Die Durchmesser der blauen Bläschen werden dann in mm gemessen.
Es wird die Fähigkeit der Verbindungen zur Verminderung der
Durchmesser der blauen Bläschen untersucht. Die Testverbindungen werden den Ratten zu den in der nachstehenden Tabelle I
angegebenen Zeiten mittels der ebenfalls angegebenen Verabreichungsart verabreicht. 2-Nitroindan-l,3-dion wird in Form
einer wässrigen-Lösung eines iiatriumsalzes verabreicht. Die
Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.
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Aktivitäten des Natriuiüsalses von 2-Bitroindan-l,3-dion (NID)
/und Dinatriumchromoglycat (DCG) im PCA-Test an Ratten
3 | . "- -_ | Verabreichungs | Zeit zwischen | 0. | Hemmung der PCA-Beak- | DCG | |
5 | art | der Verabrei | tion, Prozent | ||||
Dosis | 7 | chung und der | 14 | ||||
mg/kg | IO | Injektion des | 24 | ||||
14 | subkut an _ | Ei-Albumins, | NID | 60 | |||
i | •20 - | Hinuten | 49 | ||||
•!■NID: 50' | - ' . -o ;.. · | 15 | 79 | ||||
DCG:"40 | 10 20 |
38 | .83 | ||||
30 | 40 | ■ ".65 | |||||
40 | 36 | "■' 84 42 |
|||||
'subkutan ■ '■. /; | 50 | 74 | 26 | ||||
60 | 88 | 9 | |||||
120 | 100 '"-Λ | 0 | |||||
100 | 0 | ■■" ' 66' : 43 |
■ -16 | ||||
10 | 49 | -22 ■ | |||||
fc 15 | 34 | ^■17 | |||||
20 | 36 | ||||||
• oral | 30 | 26 | |||||
40 | -15 | ||||||
45 | 23 | - 6 | |||||
,. 50 | 66 | ||||||
60 ' | 48 | ||||||
120 | 43 . | ||||||
71 | |||||||
34 ■ | |||||||
42 | |||||||
36 | |||||||
26 . | |||||||
15 - | |||||||
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- β - , ■ _ ■ ■
In Tabelle I sind die Aktivitäten der Testverbindüngen, fius-
gedrückt durch deren Fähigkeit, die Größe der blauen Bläschen
zu vermindern, wobei diese Hemmung in Prozent, bezogen auf di'e Reaktion der Kontrollgruppe, angegeben ist. Die prozentuale·
Hemmung wird unter Verwendung der Ergebnisse berechnet, die an den Injektionsstellen der beiden niedrigsten Antikorper-Verdünriungen
erhalten werden, bei denen sämtliche Kontrolle.. tiere eine positive Reaktion zeigen» Diese Ergebnisse werden
für die Eontroll- und die Testgruppe (gewöhnlich 6 Ratten pro
Gruppe) summiert, und der bei der Testgruppe erhaltene Mittelwert
wird in Prozent des bei der Kontrollgruppe erhaltenen Mittelwertes ausgedrückti, Der erhaltene Wert wird von 100
abgezogen, und diQ. Ergebnisse werden als Hemmung in Prozent
angegeben1 ' .
■■:.' '·"Hemmung 'der 'PCA-Reaktion, Prozent » 100(1 -'—§"')"'
a ist der Mittelwert der Summe der bei der Testgruppe erhaltenen Bläschendurcb.messer, wobei lediglich solche Bläschen berücksichtigt
werden, die bei den niedrigsten Verdünnungen des Antiserums erhalten werden, bei denen sämtliche Kontrolltiere
eine positive Reaktion zeigen.
der Summe
b ist der Mittelwert/der bei der Kontrollgruppe erhaltenen Bläschendurchmesser, wobei lediglich solche Bläschen berücksichtigt werden, die bei den niedrigsten Verdünnungen des Antiserums erhalten werden, bei denen sämtliche Kontrolltiere eine positive Reaktion zeigen· ■ ■ . '
b ist der Mittelwert/der bei der Kontrollgruppe erhaltenen Bläschendurchmesser, wobei lediglich solche Bläschen berücksichtigt werden, die bei den niedrigsten Verdünnungen des Antiserums erhalten werden, bei denen sämtliche Kontrolltiere eine positive Reaktion zeigen· ■ ■ . '
b) Passiv sensibilisierte, zerkleinerte menschliche Lunge
Das angewendete in vitro-Verfahren zum Vergleich der Wirkungen
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von Dinatriumchr-omoglycat; mit dem I-iatriumsalz von 2-lvT±troindan-1,3-d.ion
ist eine. Abwandlung nach. Sheard,-P., Killingback, P.G. und Blair j A.M.J.MY, Nature (London), Band 216.
(1967),,Seite 283; und Sheard,P. und ,Blair, A.H.J.N., Int.
Arch. Allergy Appl. Immun., Band 38 (197P), Seite 217.
""■■""■"' frischem Es werden offenbar nicht angegriffene Stücke von/menschlichem
Lungengewebe von Patienten verwendet, die sich, einer Krebs-
operation unterzogen. Innerhalb einer Stunde nach der Entnahme des Gewebes wird dieses, in zuvor sorgfältig mit Sauerstoff
behandelte Tyrode-Lösung von '.$UG gelegt, die keine
Calcium- und Magnesiumionen enthält. Anschließend wird so
schnell als möglich..-das Rippenfell und hartes· Gewebe von der
Probe entfernt i und das zurückbleibende weiche Gewebe
■ .wird, in .einem. Zerkleinerer in .Stückchen von etwa.l mm -..zer-·
. kl-einert. Es wird so schnell als möglich gearbeitet. Die zerkleinerte
Lunge wird in kontinuierlich mit Sauerstoff behandelter inkompletter Tyrode-Lösung suspendiert. Das Gewebe
wird dann schonend abfiltriert und. mit inkompletter, mit Sauerstoff behandelter Tyrode-Lösung gewaschen bis das FiI-trat
klar ist. * :
Etwa M-O Proben von je 3ÖO mg des zerkleinerten und gewaschenen
Gewebes werden in jeweils3 ml inkompletter und sorgfältig
mit Sauerstoff behandelter Tyrode-Lösung suspendiert. Einige Proben werden als negative Kontrollen zurückbehalten. Jede der
restlichen Proben wird mit menschlichem Serum versetzt, das von einer allergisch veranlagten Person mit einer Überempfindlichkeit
reegen ein bekanntes Antigen stammt. Es werden solche Mengen d'cs Serums verwendet, daß dieses in der Endsuspension
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auf das 1Ofache verdünnt ist. Die als negative Kontrollen
dienenden Proben werden mit so viel Tyrode-Lösung versetzt, daß deren Endvolumen gleich ist dem Endvolumen der anderen
Proben. Die Proben werden über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen
und dann 2 Stunden bei 37°C geschüttelt. Die Proben ■
werden anschließend mit 40 ml Tyrode-Lösung gewaschen und
dekantiert. Die Proben werden dann bis zu einem'-Endvolumen
von 3 ml mit inkompletter Tyrode-Lösung versetzt, und für einige Proben werden verschiedene Mengen der Testverbindungen in
der inkompletten Tyrode-Lösung gelöst. D?e Suspensionen werden
10 Minuten auf 37°G erwärmt. Jede Suspension wird dann bei
37°C mit einer Lösung des Antigens in kompletter Tyrode-Lösung
versetzt. Bei den „-in Tabelle II angegebenen Ergebnissen wurde
zum Sensibilisieren der Lunge menschliches Serum von einem •Patienten mit' Uberempfindlichkeit gegen ."ein Graspollen—Gemisch
verwendet. Als Antigen wird ein Glycerinextrakt eines Graspollen-Gemisches (60 000 Noon-Einheiten/ml) verwendet, das mit
kompletter Tyrode-Lösung auf 300 Noon-Einheiten/3 ml Endvolumen
verdünnt wird. Nach 10 Minuten bei 37°G werden die überstände
dekantiert und bis zu der am nächsten Tag erfolgenden Bestimmung des Histamin-Gehaltes bei -20 G aufbewahrt.
Der Histamin-Gehalt wird durch Vergleich der durch die vorstehend
hergestellten Lösungen bewirkten Kontraktionen an einem Streifen von Meerschweinchen-Tleum bestimmt, wobei diese
Kontraktionen mit den durch Standardlösungen von Histamin bewirkten Kontraktionen verglichen v/erden. Der Histamin-Gehalt
der Lösungen wird in ng/ml berechnet
SAD
Die zu prüfenden Yerbindungen werden allein in Tyrode-Lösung.
auf dem Streifen von Meerschweinchen-Ileüm vorgetestet, um zu
gewährleisten, daß sie keine direkten Wirkungen verursachen* ;
Solche direkten "Wirkungen traten bei.den angewendeten Konzentrationen
weder:beim liatriumsalz von 2-Nitroindan~l,3-dion
noch bei Diiiatriumchromoglycat auf. Die prozentuale Hemmung der
Histamin-Freisetzung -wird nach folgender Gleichung berechnet:
Histamin-
■ ■ --χ _ Konzentration'in __ negative
Hemmung der "" der .Testlösung Kontrolle
Histamin- = lOO χ --—-- - ' -
Freisetzung, positive Kontrolle - negative Kontrolle
Prozent l
Die negative Kontrolle ist -.die Histamin-Konzentration der
Lösung,..die von de.r Probe stammt, die zwar nicht mit Serum,
und keiner Te st verbindung, ,jedoch mit Antigen versetzt v/urde.
-pie V-PPS it ive Kontrolle- ist di-eHistamin-Kon^entration' der ··.·
Lösung, die aus der· Probe stammt, die mit Serum, jedoch mit keiner festverbindung versetzt und der Antigen zugesetzt wurde»
Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt. .
3098077 1340 öfflemAL1NSI*eWa>
- 12 Tabelle II
Histamin-Preisetzung aus passiv sensibilisierter und zerkleinerter menschlicher Lunge
Probe | Behandlung der Probe | Kontrolle: | Il | Kontrolle: | Testproben: | 1 mg/ml NID | Antigen | Gehalt des | 168 | Mittel | S | 89 | Hemmung |
Nr. | keine | ti | -keine | sensibi- | tt | M | Überstandes | 187 | wert , | der Hist- | |||
Test- | ,. Test- | lisiert | Il | ti | 149 | ng/ml | arain-Frei" | ||||||
lisierung verbindung; | verbindung; | It | 100 ug/ml NID | 149 | 115 | setzung, | |||||||
ti | tt | It | Il | ng/m] | 121 | Prozent | |||||||
Negative | Il | Il | tt | 11 | 243 | ||||||||
Keine | Positive | tt | 10 jug/ml . NID | Antigen | 93 | 118 | |||||||
Sensibi- | Il | ' It | η | 125 | 19,8 | ||||||||
1 | sensibi- | It | ti | It | 20 | 137 | |||||||
2 | lisiert | It | 1 ug/ml NID | 17,5 | 63 | 156 | |||||||
3 | Il | ti | It | ll...f... | 119 | ||||||||
ti. | Il | tt | Antigen | 132 | |||||||||
ti | 0,1 ug/ml NID | Il | 168 | ||||||||||
tt | ' Il | Il | 166 | ||||||||||
4 | ti | Il | It | 163 | • | ||||||||
5 | ti | 0,01 ug/ml NID | ti | 135 | 171 | ||||||||
6 | ti | It | II | 200 | ■''. ■ '' ' · | ||||||||
It | It | It | |||||||||||
ti | 1 mg/ml DCG | η | 118 | ||||||||||
7 | It | - Il | ti | 94 | |||||||||
8 | ti | It | Il | 75 | 46 | ||||||||
9 | Il | 100 Ug/ml DCG | Il | 100 | 104 | ||||||||
IO | It | Il | 105 | ||||||||||
11 | ti | Il | 150 | 31 | |||||||||
12 | 11 | 100 | |||||||||||
13 | ti | 123 | |||||||||||
14 | 75 | 29 | |||||||||||
15 | 156 | ||||||||||||
16 | 156 | ||||||||||||
17 | 156 | 7 | |||||||||||
18 | "verloren | ||||||||||||
19 | Il | ||||||||||||
20 | It | -1 | |||||||||||
21 | Il | ||||||||||||
22 | It | ||||||||||||
23 | It | —3 | |||||||||||
24 | It | ||||||||||||
25 | Il | ||||||||||||
26 | It | 29 | |||||||||||
27 | Il | ||||||||||||
28 | H | ||||||||||||
29 | It | 37 | |||||||||||
30 | Il |
309807/1340
Claims (1)
- Pat e η t a η s ρ r ü c h e(η. Arzneipräparate, enthaltend 2-Nitroindan-l,3-dion oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze als Wirkstoff
und mindestens einen üblichen, pharmakologisch
verträglichen Trägerstoff undbzw. oder mindestens ein übliches, pharmakologisch verträgliches Verdünnungsmittel.2, Arzneipräpar-ate nach Anspruch 1 zur oralen Anwendung in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln oder Sirup.3. Arzneipräparate nach Anspruch 1 in Form eines äußerst feinen. Pulvers, wobei mindestens 90 Prozent der Teilchen Durchmesser untei? 5> Mikron haben.4-, Arzneipräparate n-ach Anspruch 3, dadurch g e k e n«nzeichnet , daß der Trägerstoff Lactose oder Mannit
ist... · ··.·'······.· · ... ' ···■·"· ■ · ■ ■ ■'■·'.•5. Arzneipräparate nach Anspruch 1 in Dosiereiriheiten, enthaltend 4-00 bis 700 mg 2-Nitroindan-l,3-d.ion oder, falls ein Salz verwendet wird, das- entsprechende Äquivalent zu 400 bis 700 mg 2~Nitroindan-l,3-dion. ' ·.309807/13A0ORIGINAL INSPECTED
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