DE2237082A1

DE2237082A1 - Cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2237082A1
Application number: DE2237082A
Authority: DE
Inventors: Kunio Kobayashi; Shiro Morimoto; Koji Nishijima; Keiichi Sugimoto
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1971-07-29
Filing date: 1972-07-28
Publication date: 1973-02-08
Also published as: FR2147333B1; NL7210391A; AT316751B; SE388861B; AU464252B2; DK130118B; HU165149B; AU4505972A; BE786905A; US3904616A; GB1392554A; FR2147333A1; DK130118C; JPS516678B1

Description

Köln, den 22.7.1972 Kl/Ax/Hz

Takeda Chemical Industries, Ltd.,

27, Doshomaohi 2-chome, Higashi-ku, Osaka (Japan).

Cephalosporine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue Cephalosporine der Formel

N-if f^Svj—τ- niffi²

.c J-CH₉S-^N—L (I) O I ^c ° ² T O

COOH HOOC

12
in der R und R gleich oder verschieden sind und für Wasserstoffatome oder Acylreste stehen, pharmazeutisch unbedenkliche Salze dieser Cephalosporine und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Zu den Cephalosporinen der Formel (I) gehören die folgenden vier Typen von Verbindungen:

1 P

1) Verbindungen der Formel (I)-, in der R und R beide für Wasserstoffatome stehen»

2) Verbindungen der Formel (I), in der einer der. Reste

1 2
R und R ein Wasserstoffatom ι rest ist. 209 886/1330

1 2
R und R ein Wasserstoffatom und, der andere ein Acyl-

si

sr Formel (I)₁ in der R un Acylreste sind,

3) Verbindungen der Formel (I)₁ in der R und R gleiche

1 ' 2

4) Verbindungen der Formel (I)₁ in der R und R für

verschiedene Acylreste stehen.

Fast alle bisher bekannten Cephalosporine haben nur einen Cephemkern -in ihrem Molekül, Diese Cephalosporine werden nachstehend zuweilen als "Cephalosporinmonomere" bezeichnet. Sie sind wertvoll für die Behandlung verschiedener Infektionskrankheiten, die durch grampositive oder gramnegative Bakterien verursacht werden, jedoch sind sie unter sauren Bedingungen mehr oder weniger unbeständig. Sie eignen sich daher nicht für die orale Verabreichung.

Die neuen Cephalosporine gemäß der Erfindung, die zwei Cephemkerne in ihrem Molekül enthalten und nachstehend zuweilen als "Cephalosporindimere" bezeichnet werden, haben eine bemerkenswert hohe Säurebeständigkeit. Sie sind unter sauren Bedingungen, z.B. in künstlichem Magensaft (Pjt 2, 37 C) sehr beständig. Demgemäß eignen sich diese Verbindungen für die orale Verabreichung. Ferner sind die neuen Cephalosporindimeren allen als Ausgangsmaterialien verwendeten Cephalosporinmonomeren in der antimikrobiellen Wirkung gegen grampositive Bakterien, resistent gewordene grampositive Bakterien und gramnegative Bakterien gleichwertig oder überlegen.

1 2
Der Acylrest, für den R oder R in der Formel (I) steht, kann ein beliebiger Acylrest sein, der an die Aminogruppe in der 6-ßtellung der bisher bekannten Penicilline oder in der 7-Stellung der bisher bekannten Cephalosporine gebunden ist. In Frage kommen beispielsweise Acylreste von aliphatischen Carbonsäuren, z.B. Alkanoylreste wie Hexanoyl-, Heptanoyl und Octanoylreste, Cycloalkanoylreste, z.B. der Cyclopentanoylrest, einfach substituierte Alkanoylreste, z.B. Phenylacetyl, 1-Cyclohexylacetyl,

1-Cyclohexenylacetyl, Thienylacetyl, Tetrazorylacetyl,

209886/ 1 330

Cyanacetyl, Phenoxyacetyl, Phenoxybutyloyl, Nitrophenylacetyl, Phenylpropionyl, Butylthioacetyl, Phenylthioacetyl, Chlorphenylthioacetyl, Benzylthioacetyl, Phenyläthylthioacetyl, Allylthioacetyl, Pyridylthiοacetyl und Benzylthiopropionyl, disubstituierte Alkanoylreste, z.B. oc-C arb oxyphenyl acetyl, a-Aminophenylacetyl, oc-Brompropionyl, a-Hydroxyphenylacetyl, a-Sulfophenylacetyl, α-Phenoxypropionyl und α-Phenoxybutyloyl, Alkenoylreste, z.B. Acryloylreste, Acylreste von aromatischen Carbonsäuren, z.B. Benzoyl und 2,6-Dimethoxybenzoyl, heterocyclische Acylreste, z.B. 2-0xopyrimidinyl-4-thiοacetyl, 2-Chlorpyrimidinyl-4-thiοacetyl, 5-Methyl-3-phenyl-4— isoxazolylcarbonyl-, 3-(2-Chlorphenyl)-5~methyl-4-isoxazolylcarbonyl, 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylcarbonyl und 2-0xo-5-methylpyrimidinyl-4-thioacetyl, Acylreste, die Aminogruppen enthalten, z.B. Phenylglycyl, Cyclohexenylglycyl, Thienylglycyl, Furylglycyl, Cyclohexedienylglycyl, Phenylmethylglycyl,, Carbamoylphenylacetyl, Carbamoyloxyphenylacetyl und 5-^-mino-5-carboxyvaleryl. Ferner sind Aminogruppen enthaltende Acylreste geeignet, deren Aminogruppen beispielsweise durch Carbobenzoxygruppen, Phthaloylgruppen, Phenylthioc arb onylgruppen, Methylsulfonyläthoxyc arbonylgruppen, Isobornyloxycarbonylgruppen oder Benzyloxycarbonylgruppen geschützt sind.

Die Verbindungen (I) können in Form pharmazeutisch unbedenklicher £alze mit Metallen wie Natrium, Kalium, Calcium, Aluminium und Magnesium, Ammonium oder Aminen wie Trimethylamin, Triäthylamin, Tributylamin, Triamylamin und Pyridin vorliegen.

Die Cephalosporine der Formel (I) können hergestellt werden, indem man 2,5-Dimercapto-1,3_r^—thiadiazol mit Verbindungen der Formel

209886/1330

R¹HN

ο*

COOH

in der R die oben genannte Bedeutung hat, oder einem reaktionsfähigen Derivat an der 3-Stellung dieser Verbindungen und Verbindungen der Formel

R²HIi '^S'

CH₀OCOCE, (HD 0 ' Ϊ ^Z ^

COOH.

ρ
in der R die oben genannte Bedeutung hat, oder einem reaktionsfähigen Derivat an der 3-Stellung dieser Verbindungen umsetzt, gegebenenfalls das Zwischenprodukt der Formel

(IV-2)

einer Acylierungsreaktion und gegebenenfalls die Verbindung der Formel (I), in der wenigstens einer der Reste

1 2

R und R ein Wasserstoffatom ist, einer Acylierungsreaktion unterwirft.

Die reaktionsfähigen Derivate an der 3-Stellung der Verbindungen (II) oder (III) sind Verbindungen, die eine Gruppe enthalten, die eine Substitutionsreaktion mit einer Thiolgruppe, z.B. der Acetoxykomponente von 3-Acetoxymethylgruppen einzugehen vermag. In Frage kommen beispiels-

209886/ 1330

weise Acyloxyreste, die Substituenten wie Hydroxylgruppen, Halogenacetoxyreste, Propionyloxyreste usw., Ihiolgruppen und Halogenatome wie Brom, Jod und Fluor enthalten.

Das Verfahren zur Herstellung der Cephalosporine (I) umfaßt die folgenden Reaktionen, die im Schema 1 darge~ stellt sind. '

209886/133 0

^C00H

CH₂OH₂OCOCH₃ COOH

CH₂OCOCH₃

COOH (Π-2)

R³(oder Φ) Einführung d. Acylie- ^{R loder} rungsmittels (3H-1)

²^- V CH₂OCOCH₃

COOH or_2) Stufe(g) Stufe (h)

rungsmittels (B-1)

R⁴ (oder R³) Einführung d. Acylierungsmittels (Ώ-2) IStufe(l)

R^oderR¹·) Einführung des Acylierungsmittels (ZL-D R⁴(oder R*i Einführung des Acylierungsmittels (B-2) Stufe (m)

COOH

' _ 7 —

. ".·.'.. 2237G82

•ζ Λ

Hierin hat R^ die gleiche Bedeutung wie R mit Ausnahme

des Falles, in dem R ein Wasserstoffatom ist, und R

2
hat die gleiche Bedeutung wie R mit Ausnahme des Falles',

2
in dem R ein Wasserstoffatom ist.

Die Cephalosporine (I) einschließlich der Verbindungen (1-1), (1-2) und (1-3) können beispielsweise durch'die folgenden Stufen erhalten v/erden: Stufe (a)-(e), Stufe (d), Stufe (a)-(f) (und -(1)\. Stufe (c) fcnd -(I)), Stufe Cb)-(o)-(f)[und -(I)], Stufe (b)-(ö)-(e), Stufe (b)-(g)]und -(I]], Stufe (b)-(h)[und -(k) und -(k)-(l) und -(m)[und Stufe (i) [und -(k) und -(k)-(l) und -(m)].

Die Verbindungen der Formeln (V), (H-I), (III-l),(II-2), (IV-I), (IV-2), (I-l), (1-2) und (1-3) in Schema 1 können in Form von Salzen mit Metallen wie Natrium, Kalium, Calcium, Aluminium und Magnesium und mit Ammonium sowie Aminen wie Trimethylamin, Triäthylamin, Tributylamin, Triamylamin und Pyridin vorliegen. Ferner können sie in Form von Estern, vorzugsweise leicht hydrolysierbaren Estern, z.B. als Methyl-, Äthyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl-, Nitrobenzyl-, Phenyl-, Nitrophenylmethoxyphenyl-, Benzydryl-, Trichloräthyl-, Trimethylsilyl- und Methylsulf onyläthylester, vorliegen.

In der Stufe (d) wird ein Zwischenprodukt, das der Verbindung der Formel (IV-I) in der Stufe (a)-(e) entspricht, im allgemeinen nicht vom Reaktionsgemisch abgetrennt, vielmehr muß sie im Verlauf der Reaktion gebildet werden. Daher ist die Stufe (d) im wesentlichen identisch mit der Stufe (a)r-(e)., Ebenso entsprechen die Stufen (c), (i) und (m) im wesentlichen den Stufen (a)-(f), (b)-(g), (b)-(h) bzw. 00-(13·.

In den Stufen (a) und (b) wird die Verbindung (V) mit etwa 0,5 bis 2 Mol, vorzugsweise etwa 0,5 bis 1 Mol-Äquivalent der Verbindung (II-l) bzw. der Verbindung

209886/1330

(II-2) bezogen auf die Verbindung (V), umgesetzt. In der Stufe (k) wird die Verbindung (1-3) mit etwa 0,5 bis 2 Mol, vorzugsweise etwa 0,5 bis 1 Mol-Äquivalent der Verbindung (VI-1), bezogen auf die Verbindung (1-3), umgesetzt. In den anderen Stufen kann das Molverhältnis der Ausgangsverbindungen im wesentlichen beliebig gewählt werden. Im allgemeinen wird eine Ausgangsverbindung mit etwa 0,2 bis 5»0 Mol-Äquivalent der anderen Ausgangsverbindung umgesetzt.

Die Reaktionen in den Stufen (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h) und (i) werden im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignet als Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole, z.B. Methanol, Äthanol und-Propanol, Ketone, z.B. Aceton, Methyläthylketon und Methylisobutylketon, Dimethylformamid, Pimethylsulfoxyd, Dioxan, Chloroform, Dichlormethan, Dichloräthan und andere organische Lösungsmittel, die die gewünschte Reaktion nicht verhindern. Besonders bevorzugt hiervon werden Lösungsmittel, die stark polar sind. Wasser allein oder Gemische von Wasser mit hydrophilen Lösungsmitteln können ebenfalls verwendet werden. Es ist zweckmäßig, den p^-Wert des Reaktionsgemisches auf 2 bis 10, vorzugsweise 4· bis 8 einzustellen. Zu diesem Zweck können geeignete Puffermittel, z.B. Natriumacetat, dem Reaktionsgemisch zugesetzt werden. Die Reaktionstemperatur liegt unter dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, jedoch vorzugsweise zwischen 0° und 120°C, insbesondere zwischen 3.0° und 100⁰C. Die Reaktion wird einige Minuten bis zu mehreren Stunden durchgeführt, bis die Ausbeute an der gewünschten Verbindung (1-1), (1-2), (1-3), (IV-1) oder (IV-2) maximal wird. Beispielsweise beträgt die Reaktionszeit 1 bis 12 Stunden, vorzugsweise 2 bis 6'Stunden. In den Stufen (J), (k), (1) und (m) werden die Verbindungen (IV-2), (1-2) und (1-3) mit Acylierungsmitteln behandelt, um die Acylreste R*- und/oder R - in die Aminogruppe bzw. Aminogruppen in den

209886/ 1330

Verbindungen einzuführen. Bei diesen Acylierungsreaktionen kann die Carboxylgruppe der Verbindungen beispielsweise in Form eines Esters, z.B. des Benzyl-, ß-Methylsulphenyläthyl-, Benzhydryl- und Trimethylsilylesters, geschützt werden. Als Acylierungsmittel eignen sich beispielsweise Carbonsäuren, Kohlensäure, organische Phosphorsäuren und ihre reaktionsfähigen Derivate, z.B. ihre Säurehalogenide (z.B. Säurechloride und Säurebromide), ihre Säureanhydride, ihre gemischten Anhydride, ihre Säureazide oder aktiven Ester mit Pentachlorphenyl, p-Nitrophenyl und N-Hydroxysuccimid und die Ester, die aus Carbonsäuren und Kondensationsmitteln wie Carbodiimid, !!,N'-Carbodiimidazol und It hy father, erhältlich sind.

Die Acylierungsreaktion wird gewöhnlich in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise organische Lösungsmittel wie Aceton, Dioxan, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äther und Äthylacetat. In Abhängigkeit von der Art der Ausgangsmaterialien können auch Wasser und wässrige Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionstem— peratur liegt in einem weiten Bereich, jedoch ist es häufig vorteilhaft, die Reaktion bei einer Temperatur von -30° bis 100⁰C, insbesondere -20° bis 6O⁰C durchzuführen. Wenn die Reaktion zu einer Säure führt, ist es zweckmäßig, dem Reaktionssystem eine Base, z.B. Alkalihydrogencarbonate, Alkalicarbonate, Alkalihydroxyde oder organische Amine, z.B. Triäthylamin und Pyridin, zuzusetzen. Bei Verwendung von leicht hydrolysierbaren Estern von Cephaloephorinverbindungen als Ausgangsmaterialien kann die Hydrolyse nach der Reaktion nach einem für die Hydrolyse von Estern üblichen Verfahren, z.B. durch Behandlung mit Säuren oder Basen, durchgeführt werden. Die Reaktionsprodukte können nach üblichen Verfahren abgetrennt werden, ζ.B. durch Extraktion mit Lösungsmitteln oder durch Chromatographie. Gegebenenfalle können sie beispielsweise

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durch Umkristallisation weiter gereinigt werden.

In allen Fällen wird die erhaltene Reaktionslösung unter vermindertem Druck bei niedriger Temperatur eingeengt· Dann wird ein Teil des bei der Reaktion verwendeten organischen Lösungsmittels abdestilliert. Nach Ansäuerung der verbleibenden Flüssigkeit wird sie mit einem organischen Lösungsmittel, z.B. Äthylacetat, Butanol und Chloroform, extrahiert. Das organische Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck bei niedriger Temperatur abdestilliert, bis die gewünschten Cephalosporine als rohes Pulver erhalten werden.

Die auf diese Weise erhaltenen Produkte können nach geeigneten Verfahren in Salze beispielsweise von Natrium, Kalium und organischen Aminen umgewandelt werden« !Diese Salze sind wasserlöslich, so daß sie äußerst wertvoll als antimikrobiell Mittel auf den verschiedensten Gebieten sind·

Das antibiotische Spektrum (Mikrogramm/Milliliter, Agarverdünnungsmethode) der Cephalosporine der Formel (I) ist in der folgenden Tabelle angegeben.

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COOH

:ho:oc

Te s tverbindung

ro '

S. aureus 2O9P S. aureus Nr. E. coil .NIHJ K. Pneumoniae KbI P. vul gar is .Eb 5.I P. morganii Eb P. mirabilis.Eb P. morganii Eb Ps. aeruglnasa 10490

CH₂CO-

<0,01

0,1 .10 ,

0,5 >100

ro >ioo

HCO-0OH

0,2
2

■0,5

50

5
20 .

ίσο

ONH,

',5

50 "20

' 50

100

>100

HCO-CONH,

0,1

. 2

0,5
50
2

* 50

' ,10

>100
>100

5 5

10

50

100

R¹HN

co c*> ο

COOII

HOOC

Testverbindunp	^Rl	51	Q	0	F	G	Cl	H	O	J	O	K	05
	^R2	54		1		if"Ss-CH₂CO		QL			5
	aureus 209P	) 59		2	S-CH₂CO	!T	HN ^S-CH₂CO	0,	-CHCO- COOH	CHCO- SO-,H	5
		53	10		0,05	QI-CH₂CO-	0,	CH₂CO-	1[^JLcH₂CO-
S.		10490	5	,1	0,5	<0,0l	0,	05	0,	5
S.			>100		2	0,2	10	2	oi
E.		10		50	2	0,	5	0,
K.		>100		10	10 ■	5		10
P.	aureus Nr. 87	>100		>100	5	5	5	0,
P.	coli NIHJ		50	>1OO	50		100
P.			>100	20	>1OO		50
P.	Pneumoniae KbI		>1OO	>100		* 5
Ps	vulgaris Eb		>1OO		50
	morganii Eb
mirabllis Et
morganii Eb
. aeruginosa

CD CO ISj

Es ist sehr bemerkenswert, daß die Verbindungen der

1 2
Formel (I), in denen R und R verschieden sind, z.B.

die in der vorstehenden Tabelle genannten Verbindungen (J) und (K), ein breites antibiotisches Spektrum aufweisen, das sowohl das Spektrum des einen eingesetzten Cephalosporinmonomeren, das H enthält, und das Spektrum des anderen eingesetzten Cephalosporinmonomeren, das R² enthält, umfaßt.

Die Cephalosporine der Formel (I) werden im allgemeinen oral sowie in injizierbarer Form usw. in ähnlicher V/eise wie die bekannten Cephalosporinpraparate verabreicht, aber ihre Dosierung, Dosierungsform, usw. variieren mit

12

den Resten, für die R und R stehen. Bei oraler Behandlung beträgt die wirksame Tagesdosis der Verbindung der Formel (I) für den Erwachsenen etwa 0,15 bis 1,0 g pro 4· bis 6 Stunden.

In den folgenden Beispielen verstehen sich die Teile als Gewichtsteile, falls nicht anders angegeben. Gewichtsteile verhalten sich zu Raumteilen wie Gramm zu Kubik-Zentimeter.

,Beispiel 1

1) y-^sobornyloxycarbonylamino^cephalosporansaure In 20 Raumteilen Wasser werden 2,72 Gewichtsteile 7-Aminocephalosporansäure suspendiert. Zur Suspension werden 0,84 Gewichtsteile Natriumbicarbonat gegeben. Dem Gemisch v/erden 20 Raumteile Tetrahydrofuran und anschließend 5,05 Gewichtsteile Isobornyloxycarbonylchlorid zugetropft, während der.p^-Wert mit IN-Natriumhydroxyd bei etwa 7 gehalten wird. Die Reaktion wird weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird mit 40 Raumteilen Äther gewaschen, mit 11T-Salzsäure auf einen p^-V/ert von etwa 2 eingestellt, mit 100 Raumteilen Äthylacetat extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedämpft, wobei 3,0 Gewichtsteile des gewünschton Produkts in Form eines gelblichen Pulvers

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erhalten werden.

-1
Infrarotspektrum (KBr, cm ): 1785 (ß-Lactam), 1725-1745

(«O-co-, -COO")

2) 7-Amino-3-(2-mercapto-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-

methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure_t Dinatriumsalz In 40 Raumteilen Wasser werden 2,4 Gewichtsteile 7-Isobornyloxycarbonylaminocephalosporansäure und 1,8 Gew,-Teile 2,5-Dimercapto-1,3»4-thiadiazol suspendiert. Das Gemisch wird mit 1N-Natriumhydroxyd auf Pg 6,5 eingestellt. Es wird dann 4 Stunden unter Rühren auf 50 C erhitzt und gekühlt, worauf sein Pjr-Wert mit 1N-SaIzsäure auf 2,01 eingestellt wird. Die Fällung wird abfiltriert und getrocknet, mit 30 Raumteilen Trifluoressigsäure und 1 Raumteil Anisol versetzt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 20 Raumteilen Äther gewaschen und getrocknet, wobei 1,35 Gew.-Teile des gewünschten Produkts als gelblichbraunes Pulver erhalten werden.

NMR (D₂O, ppm): 3,60 (d,2H), 4,17 (d,2H), 5,00 (d,1H) IR (KBr, cm""¹): 1750 (ß-Lactam), 1605 (-COO").

3). 2,5-Bis(7-amino-4-carboxy-ceph-3-em-3-ylroethylthio)-

1,3«4-thiadiazolditrifluoracetat

In 50 Raumteilen Wasser werden 2,3 Gew.-Teile 7-Isobornyloxycarbonylarainocephalosporansäure und 0,37 Gew,-Teile 2,5- Dimercapto-1,3, 4-thiadiazol suspendiert. Der Pjj-Wert der Suspension wird mit Natriunbicarbonat auf 6,5 eingestellt. Die Suspension wird 3 Stunden bei 50⁰C gehalten und zur Trockene eingedampft. Zum Rückstand werden 20 Raumteile Trifluoressigsäure und 1 Raumteil Anisol gegeben. Die Reaktion wird weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt, worauf das Reaktionsgemisch zur Trockene Eingedampft wird. Das auf diese Weiße erhaltene rohe Produkt wird mit 20 Raumteilen Äther gewaschen und getrocknet. Hierbei werden 0,9 Gow.-Teile des ge-

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wünschten Produkts in Form eines gerblichen Pulvers erhalten. - ,

IR (KBr^. cm"'¹): 1765 (ß-Lactam), 1610 (-COO")

Beispiel 2
7-Amino-3-(2-mercapto-1,3 »4-thiadiazol-5-ylthio)-methyl-

ceph-3-em-4~carbonsäure, Dinatriumsalz

In 50 Raumteilen Wasser werden 2,7 Teile 7-Aminocephalosporansäure und 3yO Teile 2,5-Dimercapto-1,3,^-thiadiazol suspendiert. Der p^-Wert des Gemisches wird mit 1N-Natriumhydroxyd auf 6,8 eingestellt. Das Gemisch wird 8 Stunden bei .40⁰C gerührt. Nach der Abkühlung wird der

mit 1N-Salzsäure auf 3>0 eingestellt. Die Fällung wird abfiltriert. Die rohen Kristalle werden in 30 Raumteilen V/asser suspendiert. Der p„-Wert der Suspension wird mit 1N-Natriumhydroxyd auf 7»0 eingestellt. Durch anschließende Gefriertrocknung werden 2,6 Gew.— Teile des gewünschten Produkts in Form eines rotbraunen Pulvers erhalten. Das Produkt hat die gleichen HMR- und IR-Werte wie die gemäß Beispiel 1-(2) hergestellte Verbindung.

Beispiel 3 2,5-Bis(7-amino-4-carboxy-ceph-3-eai-3-ylmethylthio)--

1,3<4-thiadiazol, Dinatriumsalz __^ *

In 50 Raumteilen V/asser werden 4,0 Teile des Dinatriumsalzes von 7-Amino-3-(2-mercapto-1₄3j4—thiadiazol-5-ylthio)-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure und 3»0 Teile des Natriumsalzes von 7-Aminocephalosporansäure gelöst. Das Gemisch wird mit 1N-Salzsäure auf p„ 6,7 eingestellt und dann 8 Stunden bei 40⁰C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und mit 1N-Salzsäure auf pyr 3,0 eingestellt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert.

Die Fällung wird in 50 Raumteilen V/asser suspendiert. Die Suspension wird mit IN-Natriumhydroxyd auf p„ 7 eingestellt und dann gefriergetrocknet, wobei 6,1 Teile

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des gewünschten Produkts in Form eines Pulvers erhalten

werden. ₍

NMR (D₂O, ppm): 3,58 (d,4H), 4,20 (d,4H), 4,98 (d,2H) IR KBr, cm""¹): 1750 (ß-Lactam), 1605 (-COO"*)

Beispiel 4

2,5-Bis/7-(2-thienylacetamido)-4-carboxy-ceph-4-em-3-ylmethylthio7-1,5»4-thiadiazol, Dinatriumsalz

In 10 Raumteilen Wasser werden 0,95 Teile 2,5-Mercapto- |

1,3,4-thiadiazol suspendiert. Zur Suspension wird 1N-Natriumhydrogencarbonat gegeben, wobei sich eine Lösung bildet, der 5»0 Teile Natrium-7-(2-thienylacetamido)-cephalosporansäure und 40 Raumteile Wasser zugesetzt werden. Die Reaktion wird 6 Stunden bei 60 C fortgesetzt. j Der Pjj-Wert des Reaktionsgemisches wird mit 1N-Salzsäure auf 2,0 eingestellt, wobei sich eine Fällung bildet. Die ' Fällung wird in einer geringen Wassermenge suspendiert. Die Suspension wird mit 1N-Natriumhydroxyd auf P_H 7»0 · t eingestellt und gefriergetrocknet, wobei 5»0 Gew.-Teile ■ des gewünschten Produkts in Form eines blaßgelblichen ( Pulvers erhalten werden. ·,

IR (KBr, cm"¹): 1755 (ß-Lactam), 1670 (-CONH-), 1610 (-COO") ,'

) Beispiel ^ ι

2,5-Bis/7-(2-thienylacetamido)-4-carboxy-ceph-3-em-3-ylmethylthio7-1,3»4-thiadiazol, Dinatriumsalz

In 30 Raumteilen Wasser werden 6,18 Teile des Dinatriumsalzes von 2,5-Bis(7-amino-4-carboxy-ceph-3-em-3-ylmethylthio)-1,3,4-thiadiazol gelöst. Während die Temperatur durch Kühlung mit Eis bei etwa O C gehalten wird, werden 3»36 Teile Natriumbicarbonat und 20 Raumteile Äthyläther zugesetzt. Dann werden innerhalb von 10 Minuten 10 Raumteile einer Lösung von 1,92 Teilen 2-Thienylacetylchlorid in Äthyläther zugesetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei der gleichen Temperatur und dann 1,5 Stunden bei

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Raumtemperatur (25 C) gerührt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit 10biger Salzsäure auf Pjr 2 eingestellt, während mit Eis gekühlt wird. Durch anschließen de Aufarbeitung auf die in Beispiel 4· beschriebene Weise werden 6,0 Teile des gewünschten Produkts in Form eines blaßgelblichen Pulvers erhalten. Die Werte des Infrarotspektrums des Produkts stimmen völlig mit denen der gemäß Beispiel 4 hergestellten Verbindung überein.

Beispiel 6

2_i5-Bis/7-(oc-carboxyphenylacetamido)-4—carboxy-ceph-3-em-3-ylmethylthio7-1j3»4—thiadiazol, Tetranatriumsalz

Zu 30 Raumteilen V/asser werden 0,75 Teile 2,5-Dimercapto-1,3,4—thiadiazol und IN-Natriumbicarbonat gegeben. Dem Gemisch werden 4,8 Gew.-Teile des Dinatriumsalzes von 7-(a-Carboxyphenylacetamido)cephalosporansäure und 20 Raumteile Dimethylformamid zugesetzt. Die Reaktion wird 3 Stunden unter Rühren bei 5Ö°C fortgesetzt. Der

des Re akt ions gemisches wird mit 1N-Salzsäure auf 2,0 eingestellt, wobei sich eine Fällung abscheidet. Das Produkt wird in einer geringen Wassermenge suspendiert, mit 1N-Natriumhydroxyd auf p„ 7,0 eingestellt und dann gefriergetrocknet, wobei 2,5 Teile des gewünschten Produkts in Form eines blaßgelblichen Pulvers erhalten v/erden.
IR (KBr, cm"¹): 1750 (ß-Lactam), 1670 (-CONH)-, 1600 (-COCQ

Beispiel 7
1) 7-(2-Thienylacetamido)-3-(2-mercapto-1,3,4-thiadiazol-

5-ylthio)-raeth7/I-ceph-3~em-4-carbonsäure, Dinatriumsalz In 30 Raumteilen V/asser werden 4-,2 Teile des llatriumsalzes von 7~(2-Thienylacetamido)-cephalosporansäure und 3,0 Teile 2,5-Dimercapto-1,3,4— thadiazol suspendiert. Der p,.-Wert v/ird mit 1N-Natriumhydroxyd auf 6,0 eingestellt. Die Reaktion wird 3 Stunden unter Rühren bei 50⁰C fortgesetzt . Nach Einstellung des Pjr-Wertes auf 1 mit 1N-SaIzsäure werden die ausgefällten Kristalle abfiltriert

•209 886/1330

und in 30 Raumteilen Wasser suspendiert. Die Suspension wird mit 1N-Natriumhydroxyd auf p« 6,5 eingestellt und dann gefriergetrocknet, wobei 4,6 Raumteile des gewünsch ten Produkts in Form eines gräulichen Pulvers erhalten werden.

NMR (D₂O, ppm): 3,5 (d,2H), 3,9 (S,2H), 4,0 S,.1H)_%

4,35 (S,1H), 5,15 (d,1H), 5,65 7,1 (d,2H), 7,45 (t

IR (KBr, cm"¹): 1760 ß-Lactam), 1670 (-CONH-), 1600 (-CCO")

2) 2-/7-(2-Thienylacetamido)-4-carboxy-ceph-3-em-3-ylmethylthioZ^-Z^'-ia-carboxyphenylacetamido)-^¹-carboxy-ceph-3'-em-3'-ylmethylthipy-i,3,4-thiadiazol,

Trinatriumsalz ____________«_«_________

In 20 Raumteilen V/asser werden 1,1 Teile des gemäß Beispiel 7-(1) hergestellten Pulvers und 0,98 Teile des Dinatriumsalzes von 7-(a-Cst:rt>oxyphenylacetamido)-cephalosporensäure gelöst. Die Aufarbeitung des Gemisches auf die in Beispiel 7-(O beschriebene Weise ergibt 1,6 Teile des gewünschten Frodukts in Form eines blaßgelblichen Pulvers.

NMR (D₂O, ppm): 3,4 (breit, B,4H), 3,8 (s,2H), 4,1-4,5

(m,4H), 5,1 (d,2H), 5,7 (d,2H), 7,1 (S.2H), 7,5 (S,6H).

IR (KBr, cm"^a): 1770 (ß-Lactam), 1670 (-CONH-), 1600 (-COO")

Beispiel 8

7-(2-Thienylacetamido)-3-(2-mercapto-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methyl-ceph-3-em--4-c8t:rbonsäure_y Dinntriuinsalz In 40 Raumteilen Wasser werden 4,0 Teile des Dinatriumsalzes von 7-Amino-3-(2-mercapto-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methyl-ceph-3-em-4-carbonRäure gelöst. Nach,Zusatz von 0,9 Teilen Natriumbicarbonat wird innerhalb von 30 Minuten eine wässrige Lösung von 2,0 Teilen 2-Thienylacetylchlorid und 20 Raumteile Äther zugetropft. Das Gemisch wird 1 Stunde bei niedriger Temperatur und eine

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weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt.

Die wässrige Schicht des Reaktionsgemisches wird abgetrennt^ .mit 1N-Natriumhydroxyd auf p„ 6,0 eingestellt und unter vermindertem Druck bei niedriger Temperatur getrocknet· Das Produkt wird am Ionenaustauscherharz "Amberlite XAD-2" (Rohm and Haas Co.) chromatographiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und auf 50 Raumteile eingeengt und gefriergetrocknet, wobei 1,65 Teile des Produkts in Form eines gräulichen Pulvers erhalten werden. Die erhaltene Verbindung hat die gleichen NMR- und IR-Werte wie die gemäß Beispiel 7-C) hergestellte Verbindung·

Beispiel 9
1) 7-(2-Cxo-pyrimidin-4-ylthio-acetamido)-cephalosporan-

säure, Natriumsalz _; '

In 10 Raumteilen Wasser wird 1,0 Gew.-Teil desUatriumsalzes von 7-Bromacetamidocephalosporansäure gelöst. Der Lösung wird eine Lösung von 0,3 Teilen 2-0xo-4-mercapto-pyrimidin ,in 20 Raumteilen 0,1N-Natriumhydro;xyd unter Rühren und Kühlen zugetropft, worauf. 1 weitere Stunde gerührt wird. Nach Zusatz von 1N~Salzsäure zum Reaktionsgemisch wird die abgeschiedene Fällung abfiltriert. Die Fällung wird in 20 Raumteilen Wasser suspendiert. Die Suspension wird mit 1N-Natriumhydroxyd auf Pjj 6,5 eingestellt und dann zur Trockene eingedampft, wobei 0,95 Teile des gewünschten Produkts in Form eines gelblichen Pulvers erhalten werden.

NMR (D₂O, ppm): 2,1 (S,3H), 3,45 (d,2H), 4,0 (S,2H),

4,8 (d,2H), 5,1 (d,1Il), 5,7 6,65 (d,1H), 7,75 (d

IR (KBr, cm"¹): 1765 (ß-Lactam), 1?50 (-0CO-),

1670 (-CONH-), 1600 (-COO").

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2237082 2) 2-/7-(2-oxo-pyrimidin-4-yithio-acetamido)-4-carboxy·-

ceph-J-em-J-ylffiethylthio/^-Z?'-(2¹-thienylacetamido)-4■-carboxy-ceph-^'-em-3'-ylmethylthio7-1,3,4-thiadiazol, Dinatriumsalz

In 40 Raumteilen '.Vasser werden 1,1 Teile des gemäß Beispiel 7-O) hergestellten Pulvers und 0,92 Teile des gemäß Beispiel 9-0) hergestellten Pulvers gelöst. Die Aufarbeitung des Gemisches auf die in Beispiel 7-(2) beschriebene Weise ergibt 1,55 Gew.-Teile des gewünschten Produkts in Form eines blaßgelblichen Pulvers.

NMR (D₂O, ppm): 3,5 (m, 4H), 3,9 (m,4H), 4,2 (n,2H), 54(m,?H),

5,7(m.?H), 6,5(m,lH), 7,7(m,lH), 7,0(m,PH), 7,3(m, IH).

IR (KBr, cnT¹): 1765 (ß-Lactam), 1670 (-CONH)- 1605 (-COO"")

Beispiel 10

2,5-Bis-^-(a-carbamoylphenylacetamido)-4-carboxy-ceph-3-em-3-ylmethylthio7-1,3,4-thiadiazol, Dinatriumsalz

In 10 Raumteilen 7/asser werden 0,75 Teile 2,5-Dimercapto-1,3,4-thiadiazol und 2,3 Teile 7-(ot-Carbamoylphenylacetamido)-cephalosporansäure suspendiert. Die Aufarbeitung des Gemisches auf die in Beispiel 4 beschriebene V/eise ergibt 2,5 Gew.-Teile des gewünschten Produkts in Pulverform.

NMR (D₂O, ppn): 3,45 (m,4H), 4,2 (m,4H), 5,0 (m,2H),

5,6 (m,2H), 7,45 (S,10H). IR (KBr, cm"¹): 1760 (ß-Lactam), 1685 (-COKH₂, -CONH-),

1620 (-COO"").

Beispiel 11
1) 7-(a-N-Iso-bornyloxycarbonylaminophenylacetamido)-

cephalosporansäure, Natriunsala

In 20 Raumteilen Wasser werden 2,0 Teile des Natriumsalzes von 7-(oc-Aminophenylacetamido)-cephalosporansäure gelöst. Der Lösung werden 20 Raumteile Tetrahydrofuran zugesetzt. Der Losung werden 1,2 Gew.-Teile Isobornyloxycarbonyl-

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Chlorid zugetropft, während gekühlt und der p^-Wert mit 1N-Natriumhydroxyd bei 7 bis 8 gehalten wird. Die Reaktion wird 3 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 Raumteilen Äthylacetat gewaschen. Die wässrige _ Schicht wird mit 1B-Salzsäure aufp„ 2,0 eingestellt und mit 100 Raumteilen Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockene eingedampft, wobei 1,9 Teile des gewünschten Produkts als gelbliches Pulver erhalten werden.

IR (KBr, cm""¹): 1?60 (ß-Lactam), 1720 (-0CO-),

1685 (-GOlTH-), 1610 (-COO"").

2) 2,5-Bis-/7-(a-aminophenylacetamido)-^zJ--carboxy-ceph-3-em-3-ylmethylthio7-1»3,4-thiadiazolditrifluoracetat

In 20 Raumteilen Y/asser werden 0,2 Gew.-Teile 2,5~Dimercapto-1,3»4—thiadiazol und 1,6 Teile des gemäß .Beispiel 11-(1) hergestellten Pulvers suspendiert. Das Gemisch wird mit IN-Natriumbicarbonat auf p-n- 6,5 eingestellt und 6 Stunden bei 50°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird mit 1N-Salzsäure auf Ρττ 2 eingestellt und mit 50 Raumteilen Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Dem erhaltenen getrockneten Produkt werden 15 Raumteile Trifluoressigsäure und 1 Raumteil Anisol zugesetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft und das erhaltene Pulver mit 30 Raumteilen Äther.gewaschen und getrocknet, wobei 1,4 Gew.-Teile des gewünschten Produkts in Form eines blaßgelblichen Pulvers erhalten werden.

IR (KBr, cm""¹): 1770 (ß-Lactam)_t I710 (-CONH-), 1615 (-COO")

Beispiel 12
1) 7-(a-Carbarnoyloxyphenylacetaniido)-cephalosporansäure,

ITatriumnalz

In 1,02 Teilen Triethylamin und 20 Raumteilen Dioxan v/erden 1.95 Teile a-Carbamoyloxyphenylessigsöure gelöst. Der Lö-

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sung wird eine Lösung von 1,40 Teilen Isobutylchlorformiat in 20 Raumteilen Dioxan tropfenweise unter Kühlen zugesetzt. Nach Zusatz von 10 Raumteilen Aceton zum Gemisch werden die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert. Das Filtrat wird tropfenweise zu einer wässrigen Lösung von 2,72 Teilen 7-Aminocephalosporansäure in 20 Raumteilen IN-Natriumhydroxyd gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten unter Kühlung stehengelassen und weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 Raumteilen Äthylacetat gewaschen. Der verbleibenden wässrigen Schicht werden 30 Rauateile Äthylacetat zugesetzt. Nach Einstellung des p_H-Wertes auf 1,5 mit Salzsäure wird die Äthylacetatschicht abgetrennt. Nach Zusatz von 40 Raumteilen V/asser zur ÄthylaCetatschicht wird das Gemisch mit 1N-Natriumhydroxyd auf p„ 6,5 eingestellt, worauf die wässrige Schicht abgetrennt und gefriergetrocknet wird. Hierbei v/erden 2,0 Teile des gewünschten Produkts in Pulverform erhalten.

NMR (D₂O, ppm): 5,05 (q,1H), 5,62 (t,1H)

IR (KBr, cm"¹): 1765 (ß-Lactam), 1733 (-0-CONH₂, -0-COCH^),

1690 (-CONH-)

2) 2,5-Bis-/7-(a~carbamoyloxyphenylacetamido)-4-carboxyceph-3-em-3-ylmethylthio7-1,3,4-thiadiazol, Dinatriumsalz

In 10 Raumteilen Wasser werden 1,0 Teil des gemäß Beispiel 12-(1) erhaltenen Pulvers und 0,18 Teile 2,5-Dimercapto-1,3,4-thiudiazol suspendiert. Die Axifarbeitung des Gemisches auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise ergibt 0,8 Raumteile des gewünschten Produkts in l'ulverform.

NMR (D₂O, ppm): 3,0 (breit, d,2H), 4,1 (m,2H), 5,3 (m,1H),

5,75 (d,iH), 7,7 (s,5H) IR (KBr, cm"¹): 1750 (ß-Lactam), 1700 (-CONH-), 1615 (-COO")

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■ Beispiel 13

1) 7-(2-Chlor-pyrimidin-4-ylthioacetamido)-cephalosporan-

säure, Natriumsalz __ __

In 20 Raumteilen V/asser werden 2,0 Teile des Natrium-Salzes von 7-Bromacetamidoceplialosporansäure gelöst. Der Lösung wird innerhalb von 50 Minuten eine Lösung von 0,7 Teilen 2-Chlor-4-mercaptopyrimidin in A-O Raurateilen O,1N-Natriumhydroxyd zugetropft. Das Gemisch wird 2.Stunden gerührt· Die Aufarbeitung des Gemisches auf die in Beispiel 12-(i) beschriebene Weise ergibt 2,1 Teile des wünschten Produkts in Pulverform.

HIiR (D₂O, ppm): 2,12 (S,3H), 3,5 (d,2H), 4,1 (S,2H),

5,1 (d,1H), 5,65 (d,1H), 7Λ5 (d,1H), 8,35 (d,1H). . ■ .

IR (KBr, cm"¹): I77O (ß-Lactam), 1685 (-CONH-),

1620 (-COO"")

2) 2,5-Bis-/7-(2-chlor-pyrimidin-4-ylthioacetamido)-4-carboxy-ceph-3-em-3-ylmethylthio7-1,3,4--thiadiazol, Dinatriumsalz __.

In 30 Raumteilen Wasser werden 1₉8 Teile des gemäß Beispiel 13-(1) hergestellten Pulvers und 0,42 Teile 2,5-Dimercapto-1,5,^-thiadiazol suspendiert. Die Suspension v;ird mit IIT-Natriumbicarbonat auf ρ_Η 6,5 eingestellt, 8 Stunden bei 5O⁰C gehalten und dann zur Trockene eingedampft, wobei 2,05 Raumteile des gewünschten Produkts in Pulverform erhalten werden.

NMR (D₂O, ppm): 5,6 (m,4H), 4,15 (S,4H), 5,4 (m,2H),

5,7 (m, 2H), 7,5 (d,2H), 8,45 (d,2H). IR (KBr, cm"¹): 1?60 (ß-Lactam), 1680 (-CONH-), 1610 (-COO^-")

' Beispiel 14 1) 7-(2-Oxo-5-methylpyrimidin-4-ylthioacetamido)-

cephalosporansäure, Natriumsalz

In 20 Raumteilen Wasser werden 2 Teile des Natriumsalzes von 7-Sroraacetaraidocephalosporansaure gelöst. Der Lösung

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-. 24 -

wird innerhalb von 30 Minuten eine wässrige Lösung von 0,7 Teilen 2-Oxo~4-mercapto-5-methylpyrimidin in 40 Raumteilen 0,1N-Natriumhydroxyd zugetropft. Das Lösungsgemisch wird weitere 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 Raunteilen Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wird zur Trockene eingedampft, wobei 2,2 Gew.-Teile des gewünschten Produkts in Pulverform erhalten werden.

NMR (D₂O, ppm): 2,05 (S,5H), 2,10 (S,3H), 3,45 (d,2H),

4,02 (S,2H), 5,08 (D,1H), 5,68 (d,1H), 7,25 (S

IR (KBr, cm"¹): 1765 (ß-Lactam), 1670 (-CONH-),

1640 (-COO*").

2) 2,5-Bis-/7-(2-oxo-5-methyl-pyrimidin-4-ylthioacetamido)-4-carboxy-ceph-3-em-3-ylmethylthic >7-1,3,4-thiadiazol,

Dinatriumsalz _l

In 30 Raumteilen Wasser werden 2,0 Teile des gemäß Beispiel 14-(1) hergestellten Pulvers und 0,32 Teile 2,5-Dimercapto-1,3,4-thiadiozol suspendiert. Die Aufarbeitung der Suspension auf die in Beispiel i3-(2) beschriebene Weise ergibt 1,85 Gew.-Teile des gewünschten Produkts in Pulverform.

NMR (D₂O, ppm): 2,0 (m,6H), 3,5 (m,4H), 4,1 (S,4Il),

5,4 (m,2H), 5,7 (m,2H), 7,3 (d,2H).

IR (KBr, cm""¹): 1760 (ß-Lactam), 1665 (-CONH-), 1630 (-COO*")

Beispiel 15

2,5~Bis-/^-(2-oxo-pyrimidin-4-ylthioacetamido)-4-carboxyceph-3~em-3-ylnethylthio7-1,3«4-thiadiazol» Dinatriumsalz In 10 Raumteilen Wasser werden 1,5 Teile 2,5-Dimercapto-1,3,4-thiadiazol und 4,7 Teile des Natriumsalzes von 7-(2-Oxo-pyrimidin-4-ylthioacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure gelöst. Die Aufarbeitung der Lösung auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise ergibt 5,0 Teile des

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gewünschten Produkts als blaßgelbliches Pulver.

NMR (D₂O, ppm): 3,5 (m,4H), 4,0 (S,4H), 5,1 (<i,2H),

5,5 (m,2H), 6,7 (d,2H), 7,55 (d,2H).

IR (KBr, cm"¹): 1765 (ß-Lactam), 1670 (-CONH-),

1610 (-000"").

Beispiel 16

2~/J-(2-Thi enylacetamido)-4-earb oxy-ceph~3-em-3~ylmethylthio7-5-Z7' -(a-sulf oplienylacetamido)-^¹ -carboxy-ceph^' em-3' -ylmethyltlmjZ-i, 3,4-thiadiazol, Trinatriumsalz

In 30 Raumteilen Wasser werden 1,1 Teile des gemäß Beispiel 7-(O hergestellten Pulvers und 1,05 Teile des Dinatriumsalzes von 7(oc-Sulfophenylacetamido)-cephalosporansäure gelöst. Die Lösung wird mit ITT-Natriumhydroxyd auf Ptt 6,5 eingestellt und 5 Stunden bei 50 C gerührt. Durch Einstellung des Reaktionsgemisches auf p„ 2,0 mit 1N-Salzsäure werden' Kristalle ausgefällt, die abfiltriert werden. Die Kristalle werden in 30 Raumteilen Wasser suspendiert. Die Suspension wird mit 1N-Natriumhydroxyd auf Pjj 6,5 eingestellt und dann zur Trockene eingedampft, wobei 1,30 Teile des gewünschten Produkts in Pulverform erhalten werden.

NMR (D₂O, ppm): 3,55 (d,4H), 3,90 (S,2H), -3,95 (S,1H),

4,25 (d,4H), 5,18 Cd,2H), 5,65 (d,2H),

7,10 (s,2H), 7,45-7,65 (m,6H).

IR (KBr, cm""¹): 1760 (ß-Lactam), 1670 (-CONH-),

1605 (-COO"").

Beispiel 17

1) 2-^7-(2-Thienylacetamido)-4-carboxy-ceph-3-em-3-ylmethylthio7-5-^7' -amino-4' -carboxy-cephr-3' -em-3' ylmethylthi£7-1,3,4-thiadiazol, Dinatriumsalz

In 20 Raumteilen V/asser werden 1,1 Teile des gemäß Beispiel 7-(1) hergestellten Pulvers und 1,0 Teil des Natriumsolaeo von 7-"(Ißobornyloxycarbpnylamino)-cephalospo-

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ransäure gelöst. Die Lösung wird mit IN-Natriumbicarbonat auf ρ« 6,8 eingestellt und 4 Stunden bei 50⁰G gerührt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und mit 1N-Salzsäure auf p_H 2,0 eingestellt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert, getrocknet und in einem Gemisch von 20 Raumteilen Trifluoressigsaure und 1 Raumteil Anisol gelöst. Die Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Zum Rückstand werden 50 Raumteile Äther gegeben. Die hierbei ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und mit 20 Raumteilen Ither gewaschen. Die gewaschenen Kristalle werden in 35 Raumteilen Wasser suspendiert. Die Suspension wird mit IN-Natriunhydroxyd auf p_H 7»5 eingestellt und dann gefriergetrocknet, wobei 1,38 Gew.-Teile des gewünschten Produkts als gräuliches Pulver erhalten werden.

NLlR (D₂O, ppm): 3,55 (d,4H), 3,88 (S,3H), 4,2 (d,2II),

5,08 (d,2H), 5,65 (d,H), 7,0 (d,2H),

7,30 (d,H).

IR (KBr, cm"¹): 1765 (ß-Lactam), 1670 (-CONH-), 1605 (-COO")

Beispiel 18

2-/7-(2-Thienylacetamido)-4-carboxy-ceph-3-em-3-ylmethylthio7-5-^,7' -amino-4' -carboxy-ceph-3' -em-3' -ylmethylthic)/-.

1,^,4-thiadiazol, Dinatriunsalz

In 25 Raumteilen Wasser werden 1,6 Teile 2,5-Bis(7~amino-4-carboxy-ceph-3-em-3-ylmethylthio)-1,3,4-thiadiazolditrifluoracetat suspendiert. Das Gemisch wird mit 1N-Natriumhydroxyd auf p„ 7,2 eingestellt, während gekühlt wird, worauf 0,9 Gew.-Teile Natriumbicarbonat zugesetzt werden. Dem Lösungsgemisch wird in 15 Minuten eine Lösung von 0,4 Gew.-Teilen 2-Thienylacetylchlorid in 15 Raumteilen Äther zugetropft. Nach der Abkühlung wird die Reaktion 1 Stunde fortgesetzt. Das Gemisch wird 1 weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und bei niedriger Temperatur zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 10 Raumteilen Wasser ge-

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löst Und das Gemisch der Säulenchromatographie mit dem Ionenaustauscherharz "Amberlite XAD-2" (Hersteller Rohm and Haas Go.) unterworfen. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, auf 30 Raumteile eingeengt und dann gefriergetrocknet, wobei 0,62 Gew.-Teile des gewünschten Produkts als "blaßgelbliches Pulver erhalten werden. Die Verbindung hat die gleichen NMR- und IR-Werte wie die gemäß Beispiel 1? hergestellte Verbindung.

Beispiel 19

thio7—5-/7' -amino-4-¹ -carboxy-ceph-3' -em-3' -

1 ,3^4—thiadiazole Dinatriumsalz _; - ■

In 30 Raumteilen V/asser werden 2,0 Teile des Dinatriumsalzes von 7-Amino-3-(2-mercapto-1, 3,^zt■-thiadiazol·-5-ylthio)-Iüethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure gelöst. Nach Zusatz von 2,10 Teilen 7—(2-Thienalacetamido)-cephalosporansäure wird die Lösung mit ΊΙΤ-Salzsäure auf prr 6,5 eingestellt.

Das Gemisch wird 4- Stunden bei 50 C gehalten. Der des Reaktionsgemisches wird mit 1N-Salzsäure auf 3,0 eingestellt. Die hierbei abgeschiedene Fällung wird abfiltriert. Die pulverförmige Fällung wird in 30 Raumteilen Wasser suspendiert. Die Suspension wird mit 12T-Natriumhydroxyd auf p_H 7,0 eingestellt und gefriergetrocknet, wobei 3i4- Teile des gewünschten Produkts als blaßgelbliches Pulver erhalten werden. Das Produkt hat die gleichen NMR- und IR-Werte wie die gemäß Beispiel 17 hergestellte Verbindung.

Beispiel 20

2-/y-(2-Thienylacetamido)-4-- carboxy-ceph-3-em-3-ylmethyl~ thio7-5-Z7' -(a-carboxyphenylacetamido)-^' -carboxy-ceph-3' -em-3¹ -ylmethylthioT-i ,3,4— thiadiazol, Trinatriumsalz

In 30 Raumteilen 7/asser werden 3*0 Teile des gemäß Beispiel 17 hergestellten Pulvers gelöst. Der Lösung werden 0,35 Teile liatriumbicarbonat zugesetzt, während gekühlt wird.

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Anschließend wird in 15 Minuten eine Lösung von 0,6 Teilen oc-Carboxyphenylacetylchlorid in 15 Raumteilen Äther zugetropft. Das Lösungsgemisch wird unter Kühlung 1 Stunde und dann bei Raumtemperatur 1 weitere Stunde gerührt. Die wässrige Schicht des Reaktionsgemisches wird abgetrennt und bei niedriger Temperatur zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 20 Raumteilen V/asser gelöst und die Lösung über dem Ionenaustauscherharz "Amberlite XAD-2" chromatographyert. Die das gewünschte Produkt enthaltenen Fraktionen werden vereinigt und auf 40 Raumteile eingeengt und dann gefriergetrocknet, wobei 1,85 Gew.-Teile des gewünschten Produkts als gräuliches Pulver erhalten werden. Die erhaltene Verbindung hat die gleichen NMR- und IR-Y.'erte wie die gemäß Beispiel 7-(2) erhaltene Verbindung.

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Claims

Patentansprüche Verbindungen der Formel

in der R und S gleich oder verschieden sind und für Wasserstoffatome oder gleiche oder verschiedene Acylreste stehen,und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

2. 2,5-Bis-/7-(2-thienylacetamido)-4-carboxy-ceph-5-em-3-ylmethylthio7-1»3»4-thiadiazol.

3· 2,5-Bis/7-(a-carboxyphenylacetamido)-4·-carboxy-ceiJh-3-em-3-ylmethylthi£7-1,3,^-thiadiazol.

4. 2,5-Bis-_i/7-(a-carbamoyloxyphenylacetamido)-4-carboxy~ ceph-3-em-3-ylmethylthio7-1₁3 /l—thiadiazol.

5· 2,5-Bi s-Z7-(ot-carb amoylphenylac etamido )-4-carboxyceph-3-em-3-ylmethylthip7-1,3»^-thiadiazol.

6. 2_t5-Bis-₁/7-(oo-aminophenylacetamido)-4-carboxy-ceph-3-em-3-ylmethylthip7-1_i3»^/l—thiadiazol.

7. 2,5-Bis-/7-(2-oxo-pyrimidin-^/l—ylthioacet.amido)-4—carboxy-ceph-3-em-3-ylmethylthio7-1

8. 2,5-Bis-/7-(2-chlor-pyrimidin-4-ylthioacetamido)-ⁱlcarboxy-ceph-3-em-3-ylmethylthio7-1,3,4-thiadiazol.

9. 2,5-Bis-/7-(2-oxo-5-methyl-pyrimidin-4-ylthioacetamido)· 4-carboxy-ceph-3-em-5-ylmethylthio/-1,3»4-thiadiazol.

» 2,5-Bis-(7-amino-^l— carboxy-ceph-3-em-3-ylmethylthio)-1,3,4-thiadiazol.

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11. 2-/.7-(2-Oxo-pyrimidin-4~ylthioacetamido)-4-carboxy-ceph-3-em-3-ylmethylthip7-5-Z7^l-(2^l-thienylacetamido)-4^lcarboxy-ceph-3'-em-3'-ylmethylthio7-1,3,4-thiadiazol.

12. 2-/7-(2-Thienylacetamido)-^/l—carboxy-ceph-3-ein-3-ylinethylthio7-5-Z7' -(a-carboxyphenylacetamido)-^-¹ -carboxy-ceph-

3'-em~3'-ylmethylthiq7-1,3»4-thiadiazol.

13. 2-/7-(2-Thienylaceta3iido)-4-carboxy-ceph-3-em-3-ylmethylthio/-5-/7'-(ot-sulfophenylacetamido)-4^l--carboxyceph-3'-em-3^l-ylmethylthio7-1,3»4-thiadiazol.

14. 2-/7-(2-Thienylacetamido)-4-carboxy-ceph-3-eni-3-ylniethylthio7-5-Z7' -amino-4-' -carboxy-ceph-3' -em-3' -ylmethylthip/-1,3»^-thiadiazol.

15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,5-Diraercapto-1 ^^-thiadiazol mit Verbindungen der

Formeln

OCOCE, J N_n^Λ- CII₉OCOCII,

j Of-'

und COOH

(II) (III)

1 2

in denen R und R die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, oder ihren reaktionsfähigen Derivaten in der 3-Stellung umsetzt, gegebenenfalls ein Zwischenprodukt der Formel

HpN-T ^^fS N-N

III It 11

COOII

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ü - 31 -

einer Acylierungsreaktion und gegebenenfalls die gebildete Verbindung der Formel (I), in der wenigstens einer

1 2

der Reste R und E ein Wasserstoffatoin ist, einer

- ÄcylieTungsreaktion unterwirft.

16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,5-Dimercapto-1,3,4—thiadiazol mit Verbindungen der Formeln (II) und (III) oder reaktionsfähigen Derivaten in der 5-Stellung dieser Verbindungen umsetzt« und die gebildete Verbindung der Formel {I), in der wen-igstens einer der Reste R und R ein ISasserstoffatom ist, einer Acylierungsreaktion unterwirft.

17· Verfahren nach Anspruch I5 und 16 zur Herstellung von Verbindungen der Formel

ο- T -¹ - ϊ " ο

COOH · HOOG

in der R^ und R gleich oder verschieden sind tiiid füi?

Acylreste stehen, und ihrer pharmazeutiscii liehen Salze, 'dadurch gekennzeichnet, daß man 2,5-

Dimercapto-1,3₁ ⁱ*—thiadiazol mit Verbindungen der Formeln

L· -jj Λ- CH_o0C0GH,
0 " \ ² ■* O ' j

COOH und COOH

(II) <X!-2)

1
worin R ein V/asser stoff atom oder ein Acylrest ist,

oder ihre reaktionsfähigen Derivate in der 3-Stellung ums3tzt und die erhaltene Verbindung der Formel

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R¹ITH _. ,/^Sx N - H

J- Ji ^y- CH₀S Λ _riJ

o " γ ² * y ο

COOH HOOC

in der R die oben genannte Bedeutung hat, einer Acylierungsreaktion unterwirft.

18. Verfahren nach Anspruch 15 zur Herstellung von Verbindungen der Formel

R³HW -^—γ ³^ N-H .-^Gx—

0 J * ^1J * ] ■· ο COOH HOOC

in der K ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest und R^ ein Acylrest ist, oder ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,5-Eimercapto-1,3»^-thiadiazol mit einer Verbindung der Formel

H₂N ~,- ^⁰N

..L—.i^ J-nil^OCOCH- TlT-P")

0 .

COOH

oder einem reaktionsfähigen Derivat in der 3-Stellung dieser Verbindung umsetzt, die erhaltene Verbindung der Formel

HpN ^ ³^ K-N

)■- -Ti -J-CJL₁-[J ■-"■ , -^IJ :.3H 0 " Y *

COOH

209886M3 3Ü

einer Acylierungsreaktion unterwirft und die erhaltene Verbindung

SH

COOH

in der E^ die oben genannte Bedeutung liat, mit einer Verbindung der Formel

R²HtJ -τ-

I -»τ . I ATT ΑΓ* nf**TT

S? IJ sir V/'l/NV'v/UwiJ.'T· /_._—-%

■/ ·"·" ^f £ O Γ TT }

O !

COOH

•_t in der R die oben genannte Bedeutung hat, oder einem reaktionsfähigen Derivat in 3-Stellung dieser Verbindung umsetzt und gegebenenfalls die Verbindung der Formel (1-4), in der R" ein Wasserstoffatom ist, einer Acylierungsreaktion unterwirft. .

19· Verfahren nach Anspruch 18 zur Herstellung von Verbindungen der Formel

N-N _r v^ UHR - CH₂3-i _s J-- SCH₂-L M_4 (1-1

COOII HOOC

In der H-' und R gleich oder verechieden sind und für Acylreste stehen, oder ihrer pharmazeutisch unbedenklichen ßalee_t dadurch gekennzeichnet, daß man 2,5-0imercapto-1 _t3,4-thiadiazol mit einer Verbindung der Pornel

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J _n^₂₃ (II-2)

COOH

oder einem reaktionsfähigen Derivat in der 3-Stellung dieser Verbindung umsetzt, die erhaltene Verbindung der Formel

NH₂ -, f°^ N-W

J—N_x^OT₂S A_g> SH (IV-2)

COOH

einer Acylierungsreaktion unterwirft, die erhaltene Verbindung der Formel

R⁵NH - f^^\ N-N

>— NyJ-CH₂Si₃ Λ SH (IV-1)

COOH

in der R die oben genannte Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel (II-2) oder einem reaktionsfähigen Derivat in der 3-Stellung dieser Verbindung umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel

K-H

A Asch.

ο ' ^{s ζ}

COOH HOOC

einer Acylierungsreaktion unterwirft.

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