DE2144013A1 - 1-phenyl-2-amino-imidazoline-(2), deren saeureadditionssalze und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

1-phenyl-2-amino-imidazoline-(2), deren saeureadditionssalze und verfahren zu deren herstellung

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DE2144013A1
DE2144013A1 DE19712144013 DE2144013A DE2144013A1 DE 2144013 A1 DE2144013 A1 DE 2144013A1 DE 19712144013 DE19712144013 DE 19712144013 DE 2144013 A DE2144013 A DE 2144013A DE 2144013 A1 DE2144013 A1 DE 2144013A1
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Wolfgang Dr Hoefke
Herbert Dr Koeppe
Werner Dr Kummer
Helmut Dr Staehle
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/46Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms attached to said nitrogen atoms

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Description

Case 1/415
Dr.Cr/Kg
CH. BOEHRINGER ÖOHN, Ingelheira am Rhein
l-Phenyl-2-amino-imidazoline-(2), deren Säureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung
Gegenstand der Erfindung sind neue l-Phenyl-2-amino-imidazoline-(2) der allgemeinen Formel
I,
worin R-, , Rp und R,, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Äthyl-, Methoxy-, Cyano- oder Trifluormethylgruppe bedeuten sowie deren Säureadditionssalze. Die Verbindungen der Formel I stehen mit den tautomeren l-Phenyl-2-imino-imidazolidinen im tautomeren Gleichgewicht.
30981 1/1082
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen entspricht der allgemeinen Formel
Ia,
in der R1, R9 und R, die oben genannte Bedeutung besitzen.
Die neuen Verbindungen der Formel I können nach folgenden Verfahren hergestellt werden:
a) Umsetzung von Verbindungen der Formel
worin R, bis R, wie oben angegeben definiert sind und Y eine Amino-, Sulfhydryl- oder Alkylthiogruppe bedeutet, bzw. von deren Säureadditionssalzen mit bifunktionellen Derivaten der Formel
Hai - CH2 - CH2 - X III,
worin Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Jod, Chlor oder Brom und X ein Halogenatom oder eine Amino-, Alkylthio- oder Alkoxygruppe darstellt.
30981 1/108?
2U4G13
Die Umsetzung kann in polaren protonischen oder polaren aprotonischen Lösungsmitteln oder ohne Anwendung eines Lösungsmittels in der Schmelze durchgeführt werden. Man arbeitet zweckmäßigerweise bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise zwischen 60 - 1800C. Die Reaktionsdauer kann innerhalb weiter Grenzen schwanken und beträgt normalerweise bei der Umsetzung in der Schmelze 5 - 30 Minuten. Längere Reaktionszeiten sind gewöhnlich erforderlich, wenn in Lösung gearbeitet wird. Säurebindende Mittel wie z.B. Kaliumcarbonat können bei der Umsetzung ebenfalls verwendet werden. Die bei der Umsetzung auftretenden Zwischenstufen werden normalerweise nicht isoliert, da sie unter den Bedingungen der Reaktion bereits cyclisieren.
b) Umsetzung von Phenylimidazolinen-(2) der Formel
in der R-, - R, die oben genannte Bedeutung besitzen und Z ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder eine Sulfhydryl-, Alkylthio- oder Alkoxygruppe bezeichnet, mit Ammoniak.
c) Abspaltung einer Schutzgruppe aus Verbindungen der Formel
Kl
ν,
V/
in der R-. - R, die oben genannte Bedeutung besitzen und
3 0 9811/1087
A und B die voneinander verschieden sein müssen, ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeuten. Als Schutzgruppen sind alle solche Reste verwendbar, die normalerweise zum Schutz von Aminofunktionen verwendet werden. Beispiele für Schutzgruppen sind der Benzyl-, Phenyloxycarbonyl-, tert.-Butyloxycarbonyl-, Trityl -, Trifluoracetyl- oder Trimethylsilylrest. Die Entfernung der Schutzgruppen kann durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse erfolgen.
d) Reaktion von Diaminen der Formel
R2 —£ \\ - NH - CH2 - CH2 - NH2 VI,
worin R-, - R, die oben angegebene Bedeutung besitzen, bzw von deren Säureadditionssalzen mit Bromcyan '-der Cyane.z.iu
e) Cyclisierung von Guanidinen der Formel
(l· V-NH- CH0 - CH0 - NH - C VII, \4-/ ά ά \
y17
worin R-, - R^ die obige Definition besitzen. Diese Reaktion kann sowohl in polaren protonischen als auch polaren aprotonischen Lösungsmitteln durchgeführt werden und erfolgt am zweckmäßigsten bei erhöhter Temperatur.
309811/ in fr/
f) Halogenierung von l-Phenyl-2-amino-imidazolinen-(2) der Formel I, worin mindestens einer der Reste R-, , Rp oder R, ein Wasserstoffatom bedeutet.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der Formel I unterscheiden siöh von den isomeren 2-Arylamino-imidazolinen-(2) im Schmelzpunkt, der gewöhnlich bei den vorliegenden 1-Phenyl-2-amino-imidazolinen-(2) höher liegt, im Dünnschichtchromatogramm sowie im NMR4; IR-und Massenspektrum.
Die erfindungsgemäßen l-Phenyl-2-amino-imidazoline-(2) der allgemeinen Formel I können auf übliche Weise z.B. durch Lösen der gereinigten Basen in Äther und Zusatz der entsprechenden Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure,oder organische Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Methansulf onsäure, 8-Chlortheophyllin und dergleichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Säureadditionssalze haben wertvolle therapeutische Eigenschaften und sind darüber hinaus wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung neuer pharmakologisch wirksamer Verbindungen. Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen üben insbesondere eine therapeutisch nutzbare blutdrucksenkende Wirkung aus und können daher beispielsweise bei der Behandlung der verschiedenen Erscheinungsformen der Hypertonie Anwendung finden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Säureadditionssalze können oral, enteral oder auch parenteral
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angewandt werden, die Dosierung für die orale Anwendung liegt bei etwa 0,1 - 80, vorzugsweise 1-30 mg. Die Verbindungen der Formel I bzw. ihre Säureadditionssalze können auch mit anderen Arzneiwirkstoffen wie Analgetika, Spasmolytika, Sedativa, Tranquillizer und dergleichen kombiniert werden. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen oder Pulver; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel oder ) Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Anwendung finden.
Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen,beispielsweise inerten Trägermaterialien wie Kaliumcarbonat, Kalziumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln wie Magnesiumstearat oder Talg und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Poly-vinylacetat erhalten werden.
. Die Tabletten können aus mehreren Schichten bestehen, entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln,beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talkum, Titandioxyd oder Zucker hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten aufgebaut sein, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfestoffe Anwendung finden können.
309811/1082
21U013
Zur Herstellung weicher Gelatinekapseln oder von ähnlichen geschlossenen Kapseln kann die aktive Substanz mit einem pflanzlichen Öl vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanzen in Kombination mit festen pulverförmigen Trägermaterialien wie Lactose, Saccharose, Go^bit, '-annit, St:.lr':e s. "■>. 'trt-.frVi-t&ir-ke, ::ais3tärke oder Amylopektin, Cellulosederivate oder Gelatine enthalten.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel z.B. Aromastoffe wie vrdMir.. οά-τ '■ rangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel wie Natriumcarboxyraethylcellulose, Netzmittel beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylendioxyd oder Schutzstoffe wie p-Hydroxybenzoate enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise z.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln wie p-Hydroxybenzoaten oder Stabilisatoren wie Komplexonen hergestellt und und in Injektionsflaschen oder Ampullen steril abgefüllt. Die Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoff- bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten herstellen. Man kann auch Gelatinerektalkapseln, welche die aktive Substanz in Genisch mit pflanzlichem Öl oder Parafinöl enthalten herstellen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne n\n zu beschränken.
3 0 9 R 1 1 / ι η R v
BAD ORIGINAL
Beispiel 1
2-Amino-l- (2-chlor-6-metb.yl--ph.enyl )-imidazolin- (2)
9,2 g (0,05 Mol) N-(2-Chlor-6-methylphenyl)-guanidin werden zusammen mit 10,3 g (110 $) Äthylenbromid unter Rühren im Ölbad erhitzt. Bei der Temperatur von 650C tritt eine heftige Reaktion ein, die einen Temperaturanstieg bis auf 1550C bewirkt. Man läßt noch einige Zeit bei 155°C und kühlt daraufhin die Schmelze ab. Das feste Reaktionsgemisch wird in 1 η Salzsäure gelöst und die Lösung anschließend bei verschiedenen pH-Werten (Abstumpfen mit verdünnter Natronlauge) fraktioniert " mit Äther extrahiert. Die die neue Substanz enthaltenden Ätherextrakte (Dünnschichtchromatogramm) werden vereinigt, über Drierite getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es hinterbleibt die dünnschichtchromatografisch-reine Verbindung in silbrig glänzender Form. Die Ausbeute beträgt 1,7 g entsprechend 16,2 % der Theorie. Fp: 189-1900C.
Beispiel 2 2-Amino-l-(2-chlor-4-methylphenyl)-imidazolin-(2)
9,2 g (0,05 Mol) N-(2-0hlor~4-methylphenyl)-guanidin werden zusammen mit 10,3 g (110 %) Äthylenbromid unter Rühren im ^ Ölbad erhitzt. Nach Erreichen einer Temperatur von 75 - 850C ' beginnt eine heftige Reaktion mit Temperaturanstieg bis auf ca. 1500C. Man beläßt einige Zeit bei dieser Temperatur und kühlt anschließend ab. Die erstarrte Masse wird in 1 η Salzsäure aufgenommen und die salzsaure Lösung bei verschiedenen pH-Werten fraktioniert ausgeäthert. (Abstumpfen mit verdünnter Natronlauge). Die das neue Imidazolin enthaltenden Ätherextrakte werden vereinigt, über Drierite getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Das als Rückstand verbleibende Öl kristallisiert beim Anrühren mit Äther durch. Das Kristallisat wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,45 g der Substanz als weiße Kristalle entsprechend einer Ausbeute von 13,8 % der Theorie.
Der Schmelzpunkt beträgt 155°C
309811/108?
21U013
Beispiel 3
2-Anino-l-(2,6-di chlorphenyl)-imidazolin-(2)
14,0 g (0,068 Mol) N-(2,6-Dichlorphenyl)-guanidin werden zusammen· mit 20g(125 %) Athylenbromid im Ölbad (Ölbadtemperatur 1800C) 30 Minuten lang erhitzt. Nach dieser Zeit wird abgekühlt und die erkaltete Schmelze in 1 η Salzsäure gelöst. Die salzsaure Lösung wird mit Äther extrahiert, wobei Verunreinigungen in den Äther gehen. Sodann wird mit verdünnter Natronlauge stufenweise alkalisiert und bei verschiedenen pH-Werten fraktioniert mit Chloroform extrahiert. Diejenigen Chloroformextrakte, welche die neue Verbindung in reiner Form enthalten (Nachweis mittels Dünnschichtchromatogramm im System Benzol:Dioxan:Äthanol: konz. Ammoniak = 50 : 40 : 5 : 5/ Anfärbung: Kaliumjodplatinat), werden vereinigt und über Drierite getrocknet. Nach dem Abziehen des organischen Lösungsmittels erhält man 3,8 g 2-Amino-l-(2,6-dichlorphenyl)-imidazolin-(2), das entspricht einer Ausbeute von 24,3 % der Theorie. Pp: 189 - 1910C
Beispiel 4
2-Amino-l-(2,6-diäthylphenyl)-imidazolin-(2)
Ausgehend von N-(2,6-DiäthyIphenyl)-guanidin und Athylenbromid erhält man die oben bezeichnete Verbindung in einer Ausbeute von 7,4 ?έ der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 109 - HO0C.
Beispiel 5
2-Amino-l-(2,5-dimethoxyphenyl)-imidazolin-(2)
Durch Umsetzung von N-(2,5-Dimethoxyphenyl)-guanidin mit Athylenbromid erhält man die oben bezeichnete Verbindung in einer Ausbeute von 3 % mit einem Schmelzpunkt von 116 - 118 C.
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2U4Q13
- ίο -
Beispiel 6
N-(2-Fluorphenyl)-guanidin und Athylenbromid werden nach dem Verfahren des Beispiels 3 umgesetzt. Ausbeute 2 % der Theorie; Pp: 104 - 1060C.
Beispiel 7 2-Amino-l-(2-trifluormethylphenyl)-imidazolin-(2)
Ausgehend von N-(2-Trifluormethylphenyl)-guanidin und Athylenbromid erhält man die oben genannte Verbindung nach dem Verfahren der Beispiele 1 bis 3 in einer Ausbeute von 10 c/o der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 147 - 1490C.
Beispiel 8
2-Amino-l-(2,4-dichiprphenyl)-imidazolin-(2)
N-(2,4-Dichlorphenyl)-guanidin und Athylenbromid werden zu der gewünschten Verbindung umgesetzt, Ausbeute 22 % der Theorie; Pp: 119 - 1200C.
Beispiel 9 ' 2-Amino-l-(4-oyanophenyl)-imidazolin-(2)
Ausgehend von F-(4-Cyanophenyl)-guanidin und Athylenbromid erhält man die gewünschte Verbindung in einer Ausbeute von 3 % mit einem Schmelzpunkt von 127°C.
Beispiel
2-Amino-l-(4-brom-2,6-dichlorphenyl)-imidazolin-(2)
N-(4-Brom-2,6-dichlorphenyl)-guanidin und Äthylen tn o:\ic werden umgesetzt, wobei die gewünschte Verbindung in einer Ausbeute von 14 $> der Theorie mit einen ochrnelzpunkt von 2030C erhalten wird.
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Beispiel 11 2-Amino-l-phenyl-imidazolin-(2)
N-Phenylguanidin und Äthylenbromid werden nach dem Verfahren des Beispiels 3 umgesetzt, wobei man die gewünschte Verbindung in einer Ausbeute von 2 $ mit einem Schmelzpunkt von 93 - 950C erhält.
Beispiel 12
2-Amino-l-(2,3-dichlorphenyl)-imidazolin-(2)
Ausgehend von N-(2,3-3)ichlorphenyl)-guanidin und Äthylenbromid erhält man die oben genannte Verbindung in einer Ausbeute von 14,3 % der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 148 - 149°C.
Beispiel 13
2-Amino-l-(2,5-dichlorphenyl)-imidazolin~(2)
N-(2,5-Dichlorphenyl)-guanidin und Äthylenbromid werden zu der gewünschten Verbindung in einer Ausbeute von 14 % der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 153 - 155 C umgesetzt.
Beispiel 14 2-Amino-l-(2-dhlor-3-methylphenyl)-imidazolin-(2)
Man setzt nach dem Verfahren der Beispiele 1 bis 3 N-(2-Chlor-3-methylphenyl)-guanidin mit Äthylenbromid um, wobei man die gewünschte Verbindung in einer Ausbeute von 8 # der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 134 - 1350G- erhält.
Beispiel 15
2-Amino-l-(5-chlor-2-methylphenyl)-imidazolin-(2)
Ausgehend von N-(5-Chlor-2-methylphenyl)-guanidin und Äthylenbromid erhält man die gewünschte Verbindung in einer Ausbeute von 15 ?ö der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 172 - 1740C.
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2U4013
Beispiel 16 2-Amino-l-(5-fluor--2-methylphenyl)-imidazolin-C2)
N-(5-Fluor-2-methylphenyl)-guanidin werden mit Äthylenbr.'i.-.id zu der gewünschten Verbindung umgesetzt. Ausbeute 6,2 % der Theorie; Fp: 137 - 1380C.
Beispiel 17 2-Amino-l-(4-chlor-2-methylphenyl)-imidazolin-(2)
Ausgehend von N-(4-Chlor-2-methylphenyl)-guanidin und Äthylenbromid erhält man die oben bezeichnete Verbindung in einer Ausbeute von 2 % mit einem Schmelzpunkt von 1760C.
Formulierungsbeispiele
Beispiel A: Tabletten
2-Amino-l-(2,6-dichlorphenyl)-imidazolin-(2) 5 mg
Milchzucker 50 mg
Maisstärke 30 mg
f lösliche Stärke 4 mg
Magnesiumstearat 1 mg
insgesamt 90 rag
Herstellung:
Die Wirkstoffe werden mit einem Teil der Hilfsstoffe vermischt, intensiv mit einer wäßrigen Lösung der löslichen Stärke durchgeknetet und in üblicher Weise mit Hilfe eines Siebes granuliert. Das Granulat wird mit dem Rest der Hilfsstoffe vermischt und zu Tabletten von je 90 mg verpreßt. Jede Tablette enthält 5 mg Wirkstoff.
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2144Q13
Beispiel B: Lösung
2-Amino-l-(2,6-dichlorphenyl)-imidazolin-(2) 1 mg
Natriumchlorid 18 mg
dest. Wasser ad 2,0 ml
Herstellung:
Der Wirkstoff und das Natriumchlorid werden in Wasser gelöst und unter Stickstoff in Glasampullen steril abgefüllt.
Beispiel C: Suppositorien
2-Araino-l-(2-chlor-6-methylphenyl)-iraidazolin-(2) 2 mg
Milchzucker 198 mg
Zäpfchenmasse ad 1,7 g
Herstellung:
Wirkstoff und Milchzucker werden innig vermischt und in der geschmolzenen Zäpfchenmasse gleichmäßig verteilt. Jedes Zäpfchen von 1,9 g Gewicht enthält 2 mg Wirkstoff.
- Patentansprüche -
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Claims (14)

  1. Patentansprüche
    worin R, , R2 und R-, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Äthyl-, Methoxy-, Cyano- oder Trifluormethylgruppe bedeuten sowie deren Säureadditionssalze.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel
    Ia,
    in der R, , R2 und R, die oben genannte Bedeutung besitzen sowie deren Säureadditionssalze.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungn der Formel I und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) eine Verbindung der Formel
    309811/1082
    21U013
    II,
    R3
    worin R-. bis R, wie oben angegeben definiert sind und Y eine Amino-, Sulfhydryl- oder Alkylthiogruppe bedeutet bzw. deren Säureadditionssalze, mit einem bifunktionellen Derivat der Formel
    Hai - CH2 - GH2 - X III,
    worin Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Jod, Chlor oder Brom und X ein Halogenatom oder eine Amino-, Alkylthio- oder Alkoxygruppe darstellt, umsetzt; oder
    b) ein Phenyl-imidazolin der Formel
    in der R, bis R, die oben genannte Bedeutung besitzen und Z ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder eine Sulfhydryl-, Alkylthio- oder Alkoxygruppe bezeichnet, mit Ammoniak umsetzt; oder
    c) daß man aus einer Verbindung der Formel
    30981 1/1082
    21U013
    N-A
    in der R, bis R-, die oben genannte Bedeutung besitzen und A und B, die voneinander verschieden sein müssen, ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeuten, die Schutzgruppe abspaltet; oder
    d) daß man ein Diamin der Formel R-,
    - NH -
    - GH2 -
    worin R-, bis R, die oben angegebene Bedeutung besitzen bzw. deren Säureadditionssalze, mit Bromcyan oder Cyanamid umsetzt; oder
    e) daß man ein Guanidin der Formel
    -NH-CH0-
    - NH - C
    NH
    NH,
    VII,
    worin
    oder
    bis IU die obige Definition besitzen, cyclisiert;
    309811/108?
    21U013
    f) daß man ein l-Phenyl-2-amino-imidazolin der Formel I, worin mindestens einer der Reste R-, , Rp oder R, ein Wasserstoffatom bedeutet, halogeniert;
    und daß man gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz überführt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3a, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in polaren protonischen oder polaren aprotonischen Lösungsmitteln oder ohne Anwendung eines Lösungsmittels in der Schmelze durchführt.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 3a und/oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise zwischen 60 und 1800C durchführt.
  6. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 3a bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart säurebindender Mittel durchführt.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 3c, dadurch gekennzeichnet, daß man als Schutzgruppe den Benzyl-, Phenyloxycarbonyl-, tert.-Butyloxycarbonyl-, Trityl-, Trifluoracetyl- oder Trimethylsilylrest verwendet.
  8. 8. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Säureadditionssalze als Wirkstoff enthalten.
  9. 9. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel Ia oder deren Säureadditionssalze enthalten.
    30981 1 / 108?
    21U013
  10. 10. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Säureadditionssalze zu Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen oder
    Pulver formuliert.
  11. 11. Verfahren zur Herstellung von. Arzneimitteln nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel Ia oder deren Säureadditionssalze zu Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen oder Pulver formuliert.
  12. -cirHSefcfflnpfttfigr der "'Hype'£ ton^S^inrEtels -Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. dÄ'fen Säureadditionssalzen.
  13. 13. Methode zur Bekämpfungjilsr Hypertonie nach Anspruch 12
    mittels Verbindungep^der allgemeinen Formel Ia bzw.
    deren Säureadditiönssalzen.
  14. 14. Methode napii Anspruch 12 und/oder 13, dadurch gekennzeichnet daß man eine Dosierung für die orale Anwendung
    von 0#'f bis 80, vorzugsweise 1 bis 30 mg anwendet.
    30981 1/ 1082
    BAD ORIGINAL
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