DE2144013A1 - 1-phenyl-2-amino-imidazoline-(2), deren saeureadditionssalze und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
1-phenyl-2-amino-imidazoline-(2), deren saeureadditionssalze und verfahren zu deren herstellungInfo
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Description
Case 1/415
Dr.Cr/Kg
Dr.Cr/Kg
CH. BOEHRINGER ÖOHN, Ingelheira am Rhein
l-Phenyl-2-amino-imidazoline-(2), deren Säureadditionssalze
und Verfahren zu deren Herstellung
Gegenstand der Erfindung sind neue l-Phenyl-2-amino-imidazoline-(2)
der allgemeinen Formel
I,
worin R-, , Rp und R,, die gleich oder verschieden sein können,
ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Äthyl-, Methoxy-, Cyano- oder Trifluormethylgruppe bedeuten
sowie deren Säureadditionssalze. Die Verbindungen der Formel I stehen mit den tautomeren l-Phenyl-2-imino-imidazolidinen
im tautomeren Gleichgewicht.
30981 1/1082
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen entspricht der allgemeinen
Formel
Ia,
in der R1, R9 und R, die oben genannte Bedeutung besitzen.
Die neuen Verbindungen der Formel I können nach folgenden Verfahren hergestellt werden:
a) Umsetzung von Verbindungen der Formel
worin R, bis R, wie oben angegeben definiert sind und Y
eine Amino-, Sulfhydryl- oder Alkylthiogruppe bedeutet,
bzw. von deren Säureadditionssalzen mit bifunktionellen Derivaten der Formel
Hai - CH2 - CH2 - X III,
worin Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Jod, Chlor oder
Brom und X ein Halogenatom oder eine Amino-, Alkylthio- oder Alkoxygruppe darstellt.
30981 1/108?
2U4G13
Die Umsetzung kann in polaren protonischen oder polaren aprotonischen Lösungsmitteln oder ohne Anwendung eines
Lösungsmittels in der Schmelze durchgeführt werden. Man arbeitet zweckmäßigerweise bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise
zwischen 60 - 1800C. Die Reaktionsdauer kann innerhalb weiter Grenzen schwanken und beträgt normalerweise
bei der Umsetzung in der Schmelze 5 - 30 Minuten. Längere Reaktionszeiten sind gewöhnlich erforderlich, wenn
in Lösung gearbeitet wird. Säurebindende Mittel wie z.B. Kaliumcarbonat können bei der Umsetzung ebenfalls verwendet
werden. Die bei der Umsetzung auftretenden Zwischenstufen werden normalerweise nicht isoliert, da sie unter den
Bedingungen der Reaktion bereits cyclisieren.
b) Umsetzung von Phenylimidazolinen-(2) der Formel
in der R-, - R, die oben genannte Bedeutung besitzen und
Z ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder eine Sulfhydryl-,
Alkylthio- oder Alkoxygruppe bezeichnet, mit Ammoniak.
c) Abspaltung einer Schutzgruppe aus Verbindungen der Formel
Kl
ν,
V/
in der R-. - R, die oben genannte Bedeutung besitzen und
3 0 9811/1087
A und B die voneinander verschieden sein müssen, ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeuten. Als
Schutzgruppen sind alle solche Reste verwendbar, die normalerweise
zum Schutz von Aminofunktionen verwendet werden. Beispiele für Schutzgruppen sind der Benzyl-, Phenyloxycarbonyl-,
tert.-Butyloxycarbonyl-, Trityl -, Trifluoracetyl-
oder Trimethylsilylrest. Die Entfernung der Schutzgruppen kann durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse erfolgen.
d) Reaktion von Diaminen der Formel
R2 —£ \\ - NH - CH2 - CH2 - NH2 VI,
worin R-, - R, die oben angegebene Bedeutung besitzen, bzw
von deren Säureadditionssalzen mit Bromcyan '-der Cyane.z.iu
e) Cyclisierung von Guanidinen der Formel
(l· V-NH- CH0 - CH0 - NH - C VII,
\4-/ ά ά \
y17
worin R-, - R^ die obige Definition besitzen. Diese Reaktion
kann sowohl in polaren protonischen als auch polaren aprotonischen Lösungsmitteln durchgeführt werden und erfolgt
am zweckmäßigsten bei erhöhter Temperatur.
309811/ in fr/
f) Halogenierung von l-Phenyl-2-amino-imidazolinen-(2) der
Formel I, worin mindestens einer der Reste R-, , Rp oder
R, ein Wasserstoffatom bedeutet.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der Formel I unterscheiden
siöh von den isomeren 2-Arylamino-imidazolinen-(2) im Schmelzpunkt, der gewöhnlich bei den vorliegenden 1-Phenyl-2-amino-imidazolinen-(2)
höher liegt, im Dünnschichtchromatogramm
sowie im NMR4; IR-und Massenspektrum.
Die erfindungsgemäßen l-Phenyl-2-amino-imidazoline-(2) der allgemeinen Formel I können auf übliche Weise z.B. durch
Lösen der gereinigten Basen in Äther und Zusatz der entsprechenden Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze
überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoff
säure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure,oder organische
Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Maleinsäure,
Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, p-Aminobenzoesäure,
Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Methansulf onsäure, 8-Chlortheophyllin und dergleichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Säureadditionssalze haben wertvolle therapeutische
Eigenschaften und sind darüber hinaus wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung neuer pharmakologisch wirksamer
Verbindungen. Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen üben insbesondere eine therapeutisch nutzbare blutdrucksenkende
Wirkung aus und können daher beispielsweise bei der Behandlung der verschiedenen Erscheinungsformen der Hypertonie Anwendung
finden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Säureadditionssalze können oral, enteral oder auch parenteral
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angewandt werden, die Dosierung für die orale Anwendung liegt bei etwa 0,1 - 80, vorzugsweise 1-30 mg. Die Verbindungen
der Formel I bzw. ihre Säureadditionssalze können auch mit anderen Arzneiwirkstoffen wie Analgetika, Spasmolytika,
Sedativa, Tranquillizer und dergleichen kombiniert werden. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise
Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen oder Pulver; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten
galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel oder
) Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Anwendung finden.
Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen,beispielsweise
inerten Trägermaterialien wie Kaliumcarbonat, Kalziumphosphat
oder Milchzucker, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln wie
Magnesiumstearat oder Talg und/oder Mitteln zur Erzielung
eines Depoteffektes wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Poly-vinylacetat
erhalten werden.
. Die Tabletten können aus mehreren Schichten bestehen, entsprechend
können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen
verwendeten Mitteln,beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talkum, Titandioxyd oder Zucker
hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus
mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten
aufgebaut sein, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfestoffe Anwendung finden können.
309811/1082
21U013
Zur Herstellung weicher Gelatinekapseln oder von ähnlichen geschlossenen Kapseln kann die aktive Substanz mit einem
pflanzlichen Öl vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanzen in Kombination mit festen
pulverförmigen Trägermaterialien wie Lactose, Saccharose,
Go^bit, '-annit, St:.lr':e s. "■>. 'trt-.frVi-t&ir-ke, ::ais3tärke oder
Amylopektin, Cellulosederivate oder Gelatine enthalten.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen
können zusätzlich noch ein Süßungsmittel wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes
Mittel z.B. Aromastoffe wie vrdMir.. οά-τ '■ rangenextrakt enthalten.
Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel wie Natriumcarboxyraethylcellulose, Netzmittel beispielsweise
Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylendioxyd oder Schutzstoffe wie p-Hydroxybenzoate enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise z.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln wie p-Hydroxybenzoaten oder Stabilisatoren
wie Komplexonen hergestellt und und in Injektionsflaschen
oder Ampullen steril abgefüllt. Die Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoff- bzw. Wirkstoffkombinationen
mit üblichen Trägermitteln wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten herstellen. Man kann auch Gelatinerektalkapseln,
welche die aktive Substanz in Genisch mit pflanzlichem Öl oder Parafinöl enthalten herstellen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne n\n zu
beschränken.
3 0 9 R 1 1 / ι η R v
BAD ORIGINAL
2-Amino-l- (2-chlor-6-metb.yl--ph.enyl )-imidazolin- (2)
9,2 g (0,05 Mol) N-(2-Chlor-6-methylphenyl)-guanidin werden zusammen mit 10,3 g (110 $) Äthylenbromid unter Rühren im
Ölbad erhitzt. Bei der Temperatur von 650C tritt eine heftige
Reaktion ein, die einen Temperaturanstieg bis auf 1550C
bewirkt. Man läßt noch einige Zeit bei 155°C und kühlt daraufhin die Schmelze ab. Das feste Reaktionsgemisch wird in 1 η
Salzsäure gelöst und die Lösung anschließend bei verschiedenen pH-Werten (Abstumpfen mit verdünnter Natronlauge) fraktioniert
" mit Äther extrahiert. Die die neue Substanz enthaltenden Ätherextrakte
(Dünnschichtchromatogramm) werden vereinigt, über Drierite getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es hinterbleibt
die dünnschichtchromatografisch-reine Verbindung in silbrig glänzender Form. Die Ausbeute beträgt 1,7 g entsprechend
16,2 % der Theorie. Fp: 189-1900C.
Beispiel 2
2-Amino-l-(2-chlor-4-methylphenyl)-imidazolin-(2)
9,2 g (0,05 Mol) N-(2-0hlor~4-methylphenyl)-guanidin werden zusammen mit 10,3 g (110 %) Äthylenbromid unter Rühren im
^ Ölbad erhitzt. Nach Erreichen einer Temperatur von 75 - 850C
' beginnt eine heftige Reaktion mit Temperaturanstieg bis auf
ca. 1500C. Man beläßt einige Zeit bei dieser Temperatur und
kühlt anschließend ab. Die erstarrte Masse wird in 1 η Salzsäure aufgenommen und die salzsaure Lösung bei verschiedenen
pH-Werten fraktioniert ausgeäthert. (Abstumpfen mit verdünnter Natronlauge). Die das neue Imidazolin enthaltenden Ätherextrakte
werden vereinigt, über Drierite getrocknet und im Vakuum zur
Trockene eingeengt. Das als Rückstand verbleibende Öl kristallisiert beim Anrühren mit Äther durch. Das Kristallisat wird
abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,45 g der Substanz als weiße Kristalle entsprechend einer
Ausbeute von 13,8 % der Theorie.
Der Schmelzpunkt beträgt 155°C
Der Schmelzpunkt beträgt 155°C
309811/108?
21U013
2-Anino-l-(2,6-di chlorphenyl)-imidazolin-(2)
14,0 g (0,068 Mol) N-(2,6-Dichlorphenyl)-guanidin werden zusammen· mit 20g(125 %) Athylenbromid im Ölbad (Ölbadtemperatur
1800C) 30 Minuten lang erhitzt. Nach dieser Zeit wird abgekühlt
und die erkaltete Schmelze in 1 η Salzsäure gelöst. Die salzsaure Lösung wird mit Äther extrahiert, wobei Verunreinigungen
in den Äther gehen. Sodann wird mit verdünnter Natronlauge stufenweise alkalisiert und bei verschiedenen
pH-Werten fraktioniert mit Chloroform extrahiert. Diejenigen Chloroformextrakte, welche die neue Verbindung in reiner Form
enthalten (Nachweis mittels Dünnschichtchromatogramm im System Benzol:Dioxan:Äthanol: konz. Ammoniak = 50 : 40 : 5 : 5/
Anfärbung: Kaliumjodplatinat), werden vereinigt und über
Drierite getrocknet. Nach dem Abziehen des organischen Lösungsmittels
erhält man 3,8 g 2-Amino-l-(2,6-dichlorphenyl)-imidazolin-(2), das entspricht einer Ausbeute von 24,3 % der
Theorie. Pp: 189 - 1910C
2-Amino-l-(2,6-diäthylphenyl)-imidazolin-(2)
Ausgehend von N-(2,6-DiäthyIphenyl)-guanidin und Athylenbromid
erhält man die oben bezeichnete Verbindung in einer Ausbeute von 7,4 ?έ der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 109 - HO0C.
2-Amino-l-(2,5-dimethoxyphenyl)-imidazolin-(2)
Durch Umsetzung von N-(2,5-Dimethoxyphenyl)-guanidin mit
Athylenbromid erhält man die oben bezeichnete Verbindung in einer Ausbeute von 3 % mit einem Schmelzpunkt von 116 - 118 C.
309811/1082
2U4Q13
- ίο -
N-(2-Fluorphenyl)-guanidin und Athylenbromid werden nach dem
Verfahren des Beispiels 3 umgesetzt. Ausbeute 2 % der Theorie;
Pp: 104 - 1060C.
Beispiel 7 2-Amino-l-(2-trifluormethylphenyl)-imidazolin-(2)
Ausgehend von N-(2-Trifluormethylphenyl)-guanidin und Athylenbromid
erhält man die oben genannte Verbindung nach dem Verfahren der Beispiele 1 bis 3 in einer Ausbeute von 10 c/o der
Theorie mit einem Schmelzpunkt von 147 - 1490C.
2-Amino-l-(2,4-dichiprphenyl)-imidazolin-(2)
N-(2,4-Dichlorphenyl)-guanidin und Athylenbromid werden zu
der gewünschten Verbindung umgesetzt, Ausbeute 22 % der Theorie; Pp: 119 - 1200C.
Beispiel 9 ' 2-Amino-l-(4-oyanophenyl)-imidazolin-(2)
Ausgehend von F-(4-Cyanophenyl)-guanidin und Athylenbromid
erhält man die gewünschte Verbindung in einer Ausbeute von 3 % mit einem Schmelzpunkt von 127°C.
2-Amino-l-(4-brom-2,6-dichlorphenyl)-imidazolin-(2)
N-(4-Brom-2,6-dichlorphenyl)-guanidin und Äthylen tn o:\ic
werden umgesetzt, wobei die gewünschte Verbindung in einer Ausbeute von 14 $>
der Theorie mit einen ochrnelzpunkt von
2030C erhalten wird.
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Beispiel 11 2-Amino-l-phenyl-imidazolin-(2)
N-Phenylguanidin und Äthylenbromid werden nach dem Verfahren
des Beispiels 3 umgesetzt, wobei man die gewünschte Verbindung in einer Ausbeute von 2 $ mit einem Schmelzpunkt von 93 - 950C
erhält.
2-Amino-l-(2,3-dichlorphenyl)-imidazolin-(2)
Ausgehend von N-(2,3-3)ichlorphenyl)-guanidin und Äthylenbromid
erhält man die oben genannte Verbindung in einer Ausbeute von 14,3 % der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 148 - 149°C.
2-Amino-l-(2,5-dichlorphenyl)-imidazolin~(2)
N-(2,5-Dichlorphenyl)-guanidin und Äthylenbromid werden zu
der gewünschten Verbindung in einer Ausbeute von 14 % der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 153 - 155 C umgesetzt.
Beispiel 14 2-Amino-l-(2-dhlor-3-methylphenyl)-imidazolin-(2)
Man setzt nach dem Verfahren der Beispiele 1 bis 3 N-(2-Chlor-3-methylphenyl)-guanidin
mit Äthylenbromid um, wobei man die gewünschte Verbindung in einer Ausbeute von 8 # der Theorie
mit einem Schmelzpunkt von 134 - 1350G- erhält.
2-Amino-l-(5-chlor-2-methylphenyl)-imidazolin-(2)
Ausgehend von N-(5-Chlor-2-methylphenyl)-guanidin und Äthylenbromid
erhält man die gewünschte Verbindung in einer Ausbeute von 15 ?ö der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 172 - 1740C.
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2U4013
Beispiel 16
2-Amino-l-(5-fluor--2-methylphenyl)-imidazolin-C2)
N-(5-Fluor-2-methylphenyl)-guanidin werden mit Äthylenbr.'i.-.id
zu der gewünschten Verbindung umgesetzt. Ausbeute 6,2 % der Theorie; Fp: 137 - 1380C.
Beispiel 17
2-Amino-l-(4-chlor-2-methylphenyl)-imidazolin-(2)
Ausgehend von N-(4-Chlor-2-methylphenyl)-guanidin und Äthylenbromid
erhält man die oben bezeichnete Verbindung in einer Ausbeute von 2 % mit einem Schmelzpunkt von 1760C.
Beispiel A: Tabletten
2-Amino-l-(2,6-dichlorphenyl)-imidazolin-(2) 5 mg
2-Amino-l-(2,6-dichlorphenyl)-imidazolin-(2) 5 mg
Milchzucker 50 mg
Maisstärke 30 mg
f lösliche Stärke 4 mg
Magnesiumstearat 1 mg
insgesamt 90 rag
Herstellung:
Die Wirkstoffe werden mit einem Teil der Hilfsstoffe vermischt,
intensiv mit einer wäßrigen Lösung der löslichen Stärke durchgeknetet und in üblicher Weise mit Hilfe eines Siebes granuliert.
Das Granulat wird mit dem Rest der Hilfsstoffe vermischt und zu Tabletten von je 90 mg verpreßt. Jede Tablette enthält
5 mg Wirkstoff.
30981 1/1082
2144Q13
Beispiel B: Lösung
2-Amino-l-(2,6-dichlorphenyl)-imidazolin-(2) 1 mg
2-Amino-l-(2,6-dichlorphenyl)-imidazolin-(2) 1 mg
Natriumchlorid 18 mg
dest. Wasser ad 2,0 ml
Herstellung:
Der Wirkstoff und das Natriumchlorid werden in Wasser gelöst und unter Stickstoff in Glasampullen steril abgefüllt.
Beispiel C: Suppositorien
2-Araino-l-(2-chlor-6-methylphenyl)-iraidazolin-(2) 2 mg
2-Araino-l-(2-chlor-6-methylphenyl)-iraidazolin-(2) 2 mg
Milchzucker 198 mg
Zäpfchenmasse ad 1,7 g
Herstellung:
Wirkstoff und Milchzucker werden innig vermischt und in der geschmolzenen Zäpfchenmasse gleichmäßig verteilt. Jedes
Zäpfchen von 1,9 g Gewicht enthält 2 mg Wirkstoff.
- Patentansprüche -
30981 1 /1082
Claims (14)
- Patentansprücheworin R, , R2 und R-, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Äthyl-, Methoxy-, Cyano- oder Trifluormethylgruppe bedeuten sowie deren Säureadditionssalze.
- 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen FormelIa,in der R, , R2 und R, die oben genannte Bedeutung besitzen sowie deren Säureadditionssalze.
- 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungn der Formel I und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß mana) eine Verbindung der Formel309811/108221U013II,R3worin R-. bis R, wie oben angegeben definiert sind und Y eine Amino-, Sulfhydryl- oder Alkylthiogruppe bedeutet bzw. deren Säureadditionssalze, mit einem bifunktionellen Derivat der FormelHai - CH2 - GH2 - X III,worin Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Jod, Chlor oder Brom und X ein Halogenatom oder eine Amino-, Alkylthio- oder Alkoxygruppe darstellt, umsetzt; oderb) ein Phenyl-imidazolin der Formelin der R, bis R, die oben genannte Bedeutung besitzen und Z ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder eine Sulfhydryl-, Alkylthio- oder Alkoxygruppe bezeichnet, mit Ammoniak umsetzt; oderc) daß man aus einer Verbindung der Formel30981 1/108221U013N-Ain der R, bis R-, die oben genannte Bedeutung besitzen und A und B, die voneinander verschieden sein müssen, ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeuten, die Schutzgruppe abspaltet; oderd) daß man ein Diamin der Formel R-,- NH -- GH2 -worin R-, bis R, die oben angegebene Bedeutung besitzen bzw. deren Säureadditionssalze, mit Bromcyan oder Cyanamid umsetzt; odere) daß man ein Guanidin der Formel-NH-CH0-- NH - CNHNH,VII,worin
oderbis IU die obige Definition besitzen, cyclisiert;309811/108?21U013f) daß man ein l-Phenyl-2-amino-imidazolin der Formel I, worin mindestens einer der Reste R-, , Rp oder R, ein Wasserstoffatom bedeutet, halogeniert;und daß man gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz überführt. - 4. Verfahren nach Anspruch 3a, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in polaren protonischen oder polaren aprotonischen Lösungsmitteln oder ohne Anwendung eines Lösungsmittels in der Schmelze durchführt.
- 5. Verfahren nach Anspruch 3a und/oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise zwischen 60 und 1800C durchführt.
- 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 3a bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart säurebindender Mittel durchführt.
- 7. Verfahren nach Anspruch 3c, dadurch gekennzeichnet, daß man als Schutzgruppe den Benzyl-, Phenyloxycarbonyl-, tert.-Butyloxycarbonyl-, Trityl-, Trifluoracetyl- oder Trimethylsilylrest verwendet.
- 8. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Säureadditionssalze als Wirkstoff enthalten.
- 9. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel Ia oder deren Säureadditionssalze enthalten.30981 1 / 108?21U013
- 10. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Säureadditionssalze zu Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen oder
Pulver formuliert. - 11. Verfahren zur Herstellung von. Arzneimitteln nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel Ia oder deren Säureadditionssalze zu Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen oder Pulver formuliert.
- -cirHSefcfflnpfttfigr der "'Hype'£ ton^S^inrEtels -Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. dÄ'fen Säureadditionssalzen.
- 13. Methode zur Bekämpfungjilsr Hypertonie nach Anspruch 12
mittels Verbindungep^der allgemeinen Formel Ia bzw.
deren Säureadditiönssalzen. - 14. Methode napii Anspruch 12 und/oder 13, dadurch gekennzeichnet daß man eine Dosierung für die orale Anwendung
von 0#'f bis 80, vorzugsweise 1 bis 30 mg anwendet.30981 1/ 1082BAD ORIGINAL
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