DE2142317A1 - Hypnotisches mittel - Google Patents
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Description
- Hypnotisches Mittel Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von weitgehend bekannten Uracil-Derivaten als Hypnotika.
- Die meisten der gegenwärtig als Arzneimittel eingeführten, hypnotisch wirksamen Pharmaka haben in Dosen, die nicht wesentlich über den hypnotisch wirksamen liegen, allgemein zentral-dämpSende Wirkungen, die bis zur Narkose, im Extremfall bis zum Narkosetod gehen können (vgl. H. Koch, J. Kothan, H. Braun, Monatshefte für Chemie 98, 702 - 712 (1967)).
- Es ist deshalb wünschenswert - um eine größere Sicherheit bei der Therapie von Schlafstörungen zu erreichen -, Pharmaka zu entwickeln, die hypnotisch wirken und narkotische Eigenschaften nicht oder zumindest in weniger ausgeprägtem Maße besitzen.
- Es wurde gefunden, daß die weitgehend bekannten Uracil-Derivate der Formel in welcher R1 für Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl, Alkoxyalkyl, Alkoxy, Aralkoxy, Dialkylaminoalkoxy, Dialkylamino der Formel wobei R' und R" zusammen mit dem Stickstoff gegebenenfalls einen 5- bis 8-gliedrigen Ring bilden, Dialkenylamino oder Morpholino steht, und R2 für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Dialkylaminoalkyl oder Aralkyl steht, und R3 für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Halogen steht, und R4 für Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aralkenyl, Aryl oder einen heterocyclischen Rest steht, starke hypnotische Eigenschaften aufweisen.
- Überraschenderweise zeigen die Uracil-Derivate erhebliche hypnotische Wirkungen, die nicht wie bei den meisten im Handel befindlichen Schlafmitteln mit narkotischen Eigenschaften verbunden sind. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
- Die erfindungsgemäß zu verwendenden Uracil-Derivate sind durch die Formel (I) genau definiert und sind bereits weitgehend bekannt (vgl. D.O.S. 1 959 705.8/I).
- Die genannten Alkyl-, Alkenyl- und Alkoxyreste R1 bis R4 haben im allgemeinen 1 bis 12 Kohlenstoffatome, sie sind geradkettig oder verzweigt. R3 und R4 sind gegebenenfalls auch über Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen miteinander verknüpft. Die Arylreste sind gegebenenfalls durch Alkyl-, Alkoxy-, Halogen-, Cyan-, Nitro-, Amino-, Dialkylamino-, alkoxy-, Alkoxycarbonyl- oder Acylamino-Reste ein- oder mehrfach substituiert.
- Als Beispiele für die erfindungr;gemäßen Wirkstoffe seien genannt: 1-(4-Chlorphenyl)-6-phenyluracil 1,6-Diphenyluracil 1 -Phenyl-6- (2-chlorphenyl)-uracil 1-Phenyl-6-(4-chlorphenyl-uracil 1-Phenyl-6-(3-fluorphenyl)-uracil 1-Phenyl-6-(4-fluorphenyl)-uracil 1-Phenyl-6-(3,5-dichlorphenyl)-uracil l-Phenyl-6-(2-nitrophenyl)-uracil 1 -Phenyl-6- (3-nitrophenyl) -urac il 1-Phenyl-6-(4-nitrophenyl)-uracil 1-Phenyl-6-(4-tolyl)-uracil 1-Phenyl-6-(3,4-dimethylphenyl)-uracil 1-Phenyl-6-(4-isopropylphenyl)-uracil 1-Phenyl-6-(2-methoxyphenyl)-uracil 1-Phenyl-6-(3-methoxyphenyl-uracil 1-Phenyl-6-(4-methoxyphenyl)-uracil 1-Phenyl-6-(2-äthoxyphenyl)-uracil 1 -Phenyl-6- (4-äthoxyphenyl)-uracil 1-Phenyl-6-(3-methyl-4-methoxyphenyl)-uracil 1-Phenyl-6-(4-methyl-2-äthoxyphenyl)-uracil 1-Phenyl-6-(2,4-diäthoxyphenyl)-uracil 1-Phenyl-6-(4-cyanophenyl)-uracil 1-Phenyl-6-(4-diäthylaminoäthoxyphenyl)-uracil 1-Phenyl-6-isobutykyuracil 1-Phenyl-6-tert.-butyluracil 1 -Phenyl-6-cyclohexyluracil 1-Phenyl-6-(1-phenyläthyl)-uracil 1-Phenyl-6-(2,2-dimethylvinyl)-uracil 1-Phenyl-6-styryluracil 1,6-Diphenyl-5-methyluracil 1,6-Diphenyl-5-isopropyl-uracil 1,6-Diphenyl-5-chloruracil 1-Phenyl-6-(3-pyridyl)-uracil 1-Phenyl-6-(4-pyridyl)-uracil 1-Phenyl-6-(2-furyl)-uracil 1-Phenyl-6-(2-thienyl)-uracil 1-(2-Chlorphenyl)-6-phenyluracil 1-(3-Chlorphenyl)-6-phenyluracil 1-(3,4-Dichlorphenyl)-6-phenyluracil 1-(3-Methylphenyl)-6-phenyluracil 1-(4-Methylphenyl)-6-phenyluracil 1-(4-Äthylphenyl)-6-phenyluracil 1-(3,4-Dimethylphenyl)-6-phenyluracil 1-(4-Methoxyphenyl)-6-phenyluracil 1-(4-Methoxycarbonylphenyl)-6-phenyluracil 1-Methyl-6-phenyluracil 1-Propyl-6-phenyluracil 1-n-Butyl-6-phenyluracil 1-Isobutyl-6-phenyluracil 1-Dodecyl-6-phenyluracil 1-Cyclohexyl-6-phenyluracil 1-Cyclohexyl-5-methyl-6-phenyluracil 1-Allyl-6-phenyluracil 1-(3-Äthoxypropyl)-6-phenyluracil 1-(4-Chlorphenyl)-6-(2-chlorphenyl)-uracil 1-(3,4-Dichlorphenyl)-6-(2-chlorphenyl)-uracil 1-n-Butyl-6-(2-chlorphenyl)-uracil 1-(3-Äthoxypropyl)-6-(4-chlorphenyl)-uracil 1-Methoxy-6-phenyluacil 1-Methoxy-6-(2-chlorphenyl)-uracil 1-Äthoxy-6-phenyloxuracil 1-(2-Dimethylamino-äthoxy)-6-phenyluracil 1-Benzyloxy-6-phenyluracil 1-(4-Methyl-benzyloxy)-6-phenyluracil 1-(3-n-Propoxy-benzyloxy)-6-phenyluracil 1-(2-Chlor-benzyloxy)-6-phenyluracil 1-(3-Nitro-benzyloxy)-6-phenyluracil 1-(2-Phenäthoxy)-6-phenyluracil 1-(Dimethylcarbamoyloxy)-6-phenyluracil 1 -Perhydroazepino-6-phenyluracil 1-(Dimethylamino)-6-phenyluracil 1-(4-Chlorphenyl)-3-methyl-6-phenyluracil 1,6-Diphenyl-3-methyluracil 1-Phenyl-3-methyl-6-(2-chlorphenyl)-uracil 1-Phenyl-3-methyl-6-(4-chlorphenyl)-uracil 1-Phenyl-3-methyl-6-(3-nitrophenyl)-uracil 1-Phenyl-3-methyl-6-(4-äthoxyphenyl)-uracil 1-Phenyl-3-methyl-6-(2,4-diäthoxyphenyl)-uracil 1-(4-Chlorphenyl)-3-methyl-6-(2-chlorphenyl)-uracil 1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-methyl-6-(2-chlorphenyl)-uracil 1,3-Dimethyl-6-phenyluracil 1-n-Propyl-3-methyl-6-phenyluracil 1-n-Buthyl-3-methyl-6-phenyluracil 1-Allyl-3-methyl-6-phenyluracil 1-(4-Chlorphenyl)-3-äthyl-6-phenyluracil 1-Methyl-3-äthyl-6-phenyluracil 1-(4-Chlorphenyl)-3-n-propyl-6-phenyluracil 1-(4-Chlorphenyl)-3-isopropyl-6-phenyluracil 1-(4-Chlorphenyl)-3-allyl-6-phenyluracil 1-(4-Chlorphenyl)-3-benzyl-6-phenyluracil 1-Methyl-3-benzyl-6-phenyluracil 1,6-Diphenyl-3-diäthylaminoäthyl-uracil 1-(4-Chlorphenyl)-3-diäthylaminoäthyl-6-phenyluracil 1-(4-Chlorphenyl)-3-dimethylaminopropyl-6-phenyluracil 1-Methoxy-3-methyl-6-phenyluracil 1-Benzyloxy-3-methyl-6-phenyluracil 1-Methoxy-3-(2-diäthylamino-äthyl)-6-phenyluracil 1-(Dimethylamino)-3-methyl-6-phenyluracil 1-(Dimethylamino)-3-(dimethylaminopropyl)-6-phenyluracil 1-Dimethylamino)-3-allyl-6-phenyluracil 1-Phenyl-6-(3-aminophenyl)-uracil 1-Phenyl-3-methyl-6-(3-aminophenyl)-uracil 1-Phenyl-3-methyl-6-(4-aminophenyl)-uracil 1-Phenyl-3-methyl-6-(3-acetamidophenyl)-uracil 1-Phenyl-6-(3-acetamidophenyl)-uracil 1-Phenyl-3-methyl-6-(4-acetamidophenyl)-uracil 1-Piperidino-6-phenyluracil 1-Morpholino-6-phenyluracil 1-(Diallylamino)-6-phenyluracil 1-(Dimethylamino)-6-methyluracil 1-(Dimethylamino)-5-methyl-6-phenyluracil 1-(Dimethylamino)-2,4-dioxo-12,3,4,5,7,8-octahydroxhinazolin Einzelne der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind neu, sie können jedoch nacn bekannten Verfahren in ein-facher Weise hergestellt werden. Man erhält sie z.B., wenn man Verbindungen der Formel in welcher R1, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit N-Chlorcarbonylisocyanat in Gegenwart von Verdünnungsmitteln wie Chlorbenzol, Chloroform oder Methylenchlorid, und gegebenenfalls von Säurebindern wie T'riäthylamin oder Dimethylanilin bei Temperaturen zwischen Oo und 1300C um setzt und anschließend gegebenenfalls in 3-Stellung nach Literatur-bekannten Methoden alkyliert (Chien-Pen Lo, Elwood Y. Shropshire, J. Org. Chem. 22, 99 - 1000 (1957)).
- Die 6-(Aminophenyl)-uracile erhält man aus den entsprechenden 6-(Nitrophenyl)-uracilen durch Hydrierung mit Raney-Nickel. Durch Umsetzung dieser Aminoverbindungen mit Acetanhydrid erhält man die entsprechenden Acetamido-Derivate.
- Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel (II) sind teilweise literaturbekannt (J. S. Walia, L. Heindl, H. Lader, P. 5. Walia, Chem. Ind. 1968, 155 - 156), teilweise wurden sie aus den entsprechenden Ketonen oder Aminen nach literaturbekannten Verfahren erhalten (J. S. Walia, L. Heindl, H. Lader, P. S. Walia, Chem. Ind. 1968, 155 - 156).
- Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe haben stark ausgeprägte hypnotische, d.h. Schlaf produzierende Eigenschaften, ohne narkotisch zu wirken. Sie können demzufolge bei der Therapie von Schlafstörungen jeglicher Genese des Menschen mit Vorteil eingesetzt werden. Wegen ihrer auch bei Tieren stark ausgeprägten Schlaf induzierenden Wirkung sind sie weiterhin anwendbar in allen Situationen, in denen es wünschenswert erscheint, ein Tier ohne sonstige Beeinträchtigung in Schlaf zu versetzen. Dies ist z.B. unter TransportbedingungenSnach Operationen usw. der Fall.
- Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Suppositorien, lösliche Pulver, Lösungen, Sirupe, Emulsionen und Suspensionen. Als Hilfsstoffe für die Herstellung dieser Zubereitungen eignen sich inerte, nicht toxische, pharmazeutisch geeignete feste, halbfeste und flüssige Trägerstoffe, Emulgiermittel, Dispergiermittel.
- Die Konzentration der Wirkstoffe in den Formulierungen liegt zwischen 1 und 80 , vorzugsweise (in Tabletten, Pillen, Kapseln, Dragees) zwischen 20 und 80 %.
- Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können in üblicher Weise angewendet werden, insbesondere oral, rectal, parenteral, wie z.B. intramuskulär, intravenös, intraperitoneal.
- Der Dosierungsbereich liegt bei oraler Zufuhr zwischen 0,2 und 30 mg/kg für je 24 Stunden.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben im Tierexperiment starke hypnotische Wirkungen bei fehlenden oder wenig ausgeprägten narkotischen Eigenschaften. Die Wirkungen der erfindungsgemäßen.Verbindungen im Tierexperiment sind in der beiliegenden Tabelle dargestellt, wobei ihre Wirkungen mit denen der handelsüblichen Hypnotika Methyprylon und Cyclobarbital verglichen wurden.
- Im einzelnen wurde untersucht: die Toxizität (DL50 bei oraler Zufuhr an der Maus), die Hemmung der Orientierungsmobilität (DE50 ;mittlere wirksame Dosis bei oraler Zufuhr), die IlarSotische Wirkung an der Maus (Hemmung des Righting-Reflexes DE50 Maus bei oraler Zufuhr), die hypnotische Wirkung beim Kaninchen (Bestimmung der SD50 = Dosis, die den elektroencephalografisch meßbaren Schlaf des Kaninchens um 50 % erhöht) und die narkotische Wirkung beim Kaninchen (die geringste Dosis, die Narkosestadium III nach Magnus Girnd hervorruft).
- Aus der Toxizität einerseits und der hemmenden Wirkung auf die Orientierungsmotilität der Maus wurde der therapeutische Index (DL50 : DE errechnet. Aus der narkotischen 50 Wirkung an der Maus (Hemmung des Righting-Reflexes) und dem Einfluß auf die Motilität wurde der Narkoseindex bestimmt. Für das Kaninchen wurde ein Narkoseindex errechnet, in dem die geringste Dosis, die Narkosestadium III hervorruft, zu der im elektroencephalografischen Versuch bestimmten SD50 in Beziehung eingesetzt wurde.
- Wie aus der Tabelle hervorgeht, haben die Mehrzahl der erfindungsgemänen Substanzen an der Maus stärkere motilitätshemmende, d.h. hypnotische Wirkung als die Vergleichsprodukte. Der therapeutische Index bei der Maus ist bei allen dukte. Der therapeutische Index bei der Maus, der Narkose-Index bei der Maus und derNarkose-Index beim Kaninchen ist bei den erfindungstemäßen Produkten (soweit untersucht) größer als bei den Vergleichsprodukten. Dies bedeutet, daß der Abstand zwischen den Schlaf induzierenden (hypnotisch wirksamen) Dosen una den toxischen Dosen sowie der Abstand zwischen den hypnotisch wirksamen Dosen und den narkotisch wirksamen Dosen bei den erfindungsgemäßen Verbindungen größer ist, als bei den Vergleichsprodukten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind demzufolge den Vergleichsverbindungen Uberlegen.
Toxizi- Hemmung Thera- Hemmung Narkose- Hyp- Narko- Narkose- tät der peuti- des Index noti- se-Ka- Index Maus Orien- scher Righting- Maus sche nin- Kanin- Substanz DL50 tierungs- Index Reflexes Righting- Wir- chen chen mg/kg Motili- Toxizi- Maus Reflex kung Ge- Dosis p.o. tät tät DL50 DE50 DE50 beim ring- Stadium Maus Motili- Motili- Kanin- ste III ** DE50 tät DE50 p.o. tät DE50 chen Dosis SD50 mg/kg EEg- mg/kg p.o. Ver- p.o. such) Sta- SD50* dium III Methyprylon 1143 47,0 24 596 13 61 200 3,3 (948- (560- 1422) 642) Cyclobarbital 773 92,9 8,3 206 2,2 83 250 3,4 (464- (193- 1072) 218) 1,6-Diphenyl- 2175 31,0 70 5000 161 25 2000 80 uracil (1568- (25- 3309) 39) 1-Phenyl-6-(2- 1000 14,7 68 1000 68 40 500 13 chlorphenyl)- uracil Toxizi- Hemmung Thera- Hemmung Narkose- Hyp- Narko- Narkose- tät der peuti- des Index noti- se-Ka- Index Maus Orien- scher Righting- Maus sche nin- Kanin- Substanz DL50 tierungs- Index Reflexes Righting- Wir- chen chen mg/kg Motili- Toxizi- Maus Reflex kung Ge- Dosis p.o. tät tät DL50 DE50 DE50 beim ring- Stadium Maus Motili- mg/kg Motili- Kanin- ste III** DE50 tät DE50 p.o. tät DE50 chen Dosis SD50 mg/kg EEg- mg/kg Ver- p.o. p.o. such) Sta- SD50* dium III 1-(4-Chlorphenyl)- 616 16,5 37 445 27 4 500 125 6-phenyluracil (525- (332- 692) 560) 1-p-Tolyl-6- 2500 113 22 - - 50 500 10 phenyluracil (76- 149) 1-(4-Chlorphenyl)- 1000 40 25 - - 6 - - 6-(2-chlorphenyl)- (31- uracil 49) 1-(4-Chlorphenyl)- 1000 23 43 - - 20 500 25 3-methyl-6-phenyl- (15- uracil 39) Toxizi- Hemmung Thera- Hemmung Narkose- Hyp- Narko- Narkose- tät der peuti- des Index noti- se-Ka- Index Maus Orien- scher Righting- Maus sche nin- Kanin- Substanz DL50 tierungs- Index Reflexes Righting- Wir- chen chen mg/kg Motili- Toxizi- Maus Reflex kung Ge- Dosis p.o. tät tät DL50 DE50 DE50 beim ring- Stadium Maus Motili- mg/kg Motili- Kanin- ste III** DE50 tät DE50 p.o. tät DE50 chen Dosis SD50 mg/kg EEg- mg/kg p.o. Ver- p.o. such) Sta- SD50* dium III 1-Phenyl-3- - 16 - - - 45 500 11 methyl-6-(2- (14- chlorphenyl)- 19) uracil 1-Methoxy-6- 2000 80 25 1000 13 66 500 7,6 phenyluracil (65- 99) - (Bei ca. 800C beginnt eine sehr lebhafte HCl-Entwicklung.) Nach dem Erkalten wird das ausgefallene Produkt abgesaugt und aus Äthanol und Dimethylformamid umkristallisiert.
- Man erhält 240.3 g (0,804 Mol = 97,4% der Theorie) 1-(4-chlorphenyl)-6-phenyluracil vom Schmelzpunkt 271-273°C.
- Analog lassen sich herstellen: Ausbeute: 1,6-Diphenyluracil Fp.: 2620C 85 % 1-Phenyl-6-(2-chlorphenyl)-uracil Fp.: 271 - 2730C 90 % 1-Phenyl-6-(4-chlorphenyl)-uracil Fp.: 234 - 235°C 85 % 1-Phenyl-6-(3-fluorphenyl)-uracil Fp.: ?57 - 2589C 70 % 1-Phenyl-6-(4-fluorphenyl)-uracil Fp.: 252 - 2530C 75 5' ?-Phenyl-6-(3,4-dichloPphenyl)-uracil Fp.: 251 - 2540C 80 % Ausbeute: 1-Phenyl-6-(2-nitrophenyl)-uracil Fp.: 2160C 50 % -1 -Phenyl-6- (3-nitrophenyl) -uracil Fp.: 240 - 2420C 70 % 1-Phenyl-6-(4-nitrophenyl)-uracil Fp.: 261 - 2630C 70 % 1-Phenyl-6-(4-tolyl)-uracil Fp.: 240 - 242°C 70 % 1-Phenyl-6-(3,4-dimethylphenyl)-uracil Fp.: 227 - 2290C 75 % 1 -Phenyl-6- (4-isopropylphenyl) -uracil Fp.: 205 - 2060C 75 % 1-Phenyl-6-(2-methoxyphenyl)-uracil Fp.: 247 - 2490C 55 % 1-Phenyl-6-(3-methoxyphenyl)-uracil Fp.: 191 - 193°C 85% 1-Phenyl-6-(4-methoxyphenyl)-uracil Fp.: 242 - 2440C 85 % 1-Phenyl-6-(2-äthoxyphenyl)-uracil Fp.: 250 - 2520C 85 % 1-Phenyl-6-(4-äthoxyphenyl)-uracil Fp. 200 - 2020C 80 % 1-Phenyl-6-(3-methyl-4-methoxyphenyl)-uracil F 228 - 2300C 85 % 1-Phenyl-6-(4-methyl-2-äthoxyphenyl)-uracil Fp.: 273 - 275°C 85% 1-Phenyl-6-(2,4-diäthoxyphenyl)-uracil Fp.: 233 - 2350C 60 % 1-Phenyl-6-(4-cyanophenyl)-uracil Fp.: 252 - 2540C 20 % 1-Phenyl-6-(4-diäthylaminoäthoxyphenyl)-uracil Fp.: Hydrochlorid 234 - 2360C 10 % 1-Phenyl-6-isobutyluracil Fp. 2210C 80 % Ausbeute: 1-Phenyl-6-tert.-butyluracil Fp.: 270 - 272°C 80 % 1-Phenyl-6-cyclohexyluracil Fp.: 234 - 2350C 87 % 1-Phenyl-6-(1-phenyläthyl)-uracil Fp.: 167 - 1690C 65 % 1-Phenyl-6-(2,2-dimethylvinyl)-uracil Fp.: 239 - 2410C 57 % 1-Phenyl-6-styryluracil Fp.: 247 - 2480C 85 % 1,6-Diphenyl-5-methyluracil Fp.: 3190C 79 5' 1,6-Diphenyl-5-isopropyluracil Fp.: 268 - 2700C 65 % 1-Phenyl-6-(3-pyridyl)-uracil Fp.: 236 - 238°C 15 % 1-Phenyl-6-(4-pyridyl)-uracil Fp.: Hydrochlorid 1880C 21 % 1-Phenyl-6-(2-furyl)-uracil Fp.: 278 - 2800C 16 % 1-Phenyl-6-(2-thienyl)-uraci1 Fp.: 272 - 2740C 80 % 1-(2-Chlorphenyl)-6-phenyluracil Fp.: 288 - 2900C 72 % 1-(3-Chlorphenyl)-6-phenyluracil Fp.: 236 - 2380C 93 % 1-(3,4-Dichlorphenyl)-6-phenyluracil Fp.: 250 - 254°C 80 % 1-(3-Methylphenyl)-6-Phenyluracil Fp.: 235 - 2360C 93 % -(4-Methylphenyl)-6-phenyluracil Fp.: 258 - 2590C 95 5' 1-(4-Äthylphenyl)-6-phenyluracil Fp.: 250°C 63% Ausbeute: 1-(3,4-Dimethylphenyl)-6-phenyluracil Fp.: ?78 - 2800C 85 % 1-(4-Methoxyphenyl)-6-phenyluracil Fp.: 224 - 2260C 26 % 1-(4-Methoxycarbonylphenyl)-6-phenyluracil Fp.: 229 - 231°C 83 % 1-Methyl-6-phenyluracil Fp.: 199 - 201°C 50 % 1-Propyl-6-phenyluracil Fp.: i29 - 131°C 80 5' 1 -n-Butyl-6-phenyluracil Fp.: 123 - 125°C 85 % 1-Isobutyl-6-phenyluracil Fp.: 164 - 1650C 85 % 1-Dodecyl-6-phenyluracil Fp.: 64 - 680C 75 5' 1-Cyclohexyl-6-phenyluracil Fp.: 2200C 80 % 1 -Cyclohexyl-5-methyl-6-phenylurac il Fp.: 221°C 80 % 1-Allyl-6-phenyluracil Fp.: 138 - 1400C 80 % 1-(3-Äthoxypropyl)-6-phenyluracil Fp.: 113 - 116°C 80 % 1-(4-Chlorphenyl)-6-(2-chlorphenyl)-uracil Fp.: 247 - 2490C 85 % 1-(3,4-Dichlorphenyl)-6-(2-chlorphenyl)-uracil Fp.: 236 - 2380C 85 % 1-n-Butyl-6-(2-chlorphenyl)-uracil Fp.: 130 - 1320C 80 % 1-(3-Äthoxypropyl)-6-(4-chlorphenyl)-uracil Fp.: 130 - 1320C 80 % Fp.: 254°C Ausbeute: 76% Fp.: Ausbeute: 30 % Beispiel 2: Zu einer Lösung von 5,3 g (0,05 Mol) N-Chlorcarbonylisocyana-t in 100 ml Chlorbenzol -tropSt man bei 30 bis 350C innerhalb einer halben Stunde die Lösung von 7,5 g (0,05 Mol) Acetophenon-0-methyl-oxirn in 25 ml Chlorbenzol, rührt das Reaktionsgemisch 15 Minuten nach und erhitzt es dan innerhalb 3 Stunden auf 1300C, wobei HCl-Entwicklung festzustellen ist. Der Ansatz wird anschließend gekühlt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit etwas Chlorbenzol und Äther gewaschen, ge-trocknet und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 6,9 g (63 % der Theorie) 1-Methoxy-6-phenyluracil vom Fp. 200 - 201 0C.
- C11H10N203 (218,2) ber.: C 60,54 H 4,62 N 12,84 gef.: C 60,87 H 4,87 N 13,16 Analog lassen sich herstellen: Ausbeute: 1-Methoxy-6-(2-chlorphenyl)-uracil Fp.: 184°C 50 % 1-Methoxy-5-methyl-6-phenyl-uracil Fp.: 195 - 1970C 40 % 1 -Äthoxy-6-phenyl-uracil Fp.: 1470C 58,5 % 1-(2-Dimethylamino-äthoxy)-6-phenyl-uracil Fp.: Hydrochlorid 204 - 2050C 19 5' 1-Benzyloxy-6-phenyluracil Fp.: 181°C 48 % 1- (4-Methyl-benzyloxy) -6-phenyluracil Fp.: 191 0C 47 % 1-(3-n-Propoxy-benzyloxy)-6-phenyluracil Fp.: 121 0C 49,5 % 1-(2-Chlor-benzyloxy)-6-phenyluracil Fp.: 186 - 1870C 30,5 % 1-(4-Chlor-benzyloxy)-6-phenyluracil Fp.: 1990C 44,5 % 1-(3-Nitro-benzyloxy)-6-phenyluracil Fp.: 229 - 2300C 26,5 5' 1-(2-Phenäthoxy)-6-phenyluracil Fp.: 134°C 29 % 1-(Dimethylcarbamoyloxy)-6-phenyluracil Fp.: 192 - 1930C 15 5' Fp.: 198°C 56 5' Fp.: Hydrochlorid 156 - 1570C Ausbeute: 34,5 % Beispiel 3: Zu einer Lösung von 26,7 g (0,254 Mol) N-Chlorcarbonylisocyanat in 300 ml Chlorbenzol werden bei 30 bis 35 0C 55 g (0,254 Mol) des Hydrazons aus Acetophenon und N-Aminoperhydroazepin zugetropft, die in 300 ml Chlorbenzol gelöst sind. Das Gemisch wird 15 Minuten nachgerührt und anschließend innerhalb 3 Stunden auf 95 0C erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 34,9 g (0,1225 Mol = 48,2 % der Theorie) 1-Perhydroazepino-6-phenyluracil vom Schmelzpunkt 230 - 2320C.
- Analog lassen sich herstellen: Ausbeute 1 -Piperidino-6-phenyluracil Fp.: 228 - 2290C 60 % 1-Morpholino-6-phenyluracil Fp.: 238 - 2390C 50 % 1- (Dimethylamino) -6-phenyluracil Fp.: 258 - 2600C 30 5' Ausbeute: 1-(Diallylamino)-6-phenyluracil Fp.: 169 - 171°C 35 5' 1-(Dimethylamino)-6-methyluracil Fp.: 208-210°C 30% 1-(Dimethylamino)-5-methyl-6-phenyluracil Fp.: 241 - 2430C 25 % 1-(Dimethylamino)-2,4-dioxo-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-chinazolin Fp.: 189 - 1900C 25 O/o Beispiel 4: Zu einem Gemisch aus 29,8 g (0,1 Mol) 1-(4-Chlorphenyl)-6-phenyluracil, 30 g gesiebter, wasserfreier Pottasche und 300 ml Dimethylformamid werden unter intensivem Rühren bei 30 bis 350C 18,5 g (0,13 Mol) Methyljodid gegeben.
- Das Reaktionsgemisch wird anschließend noch 5 Stunden bei 400C gerührt. Danach wird der unlösliche Teil abgetrennt, die Lösung im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 26,9 g (0,86 Mol =A 86 % der Theorie) 1-(4-Chlorphenyl)-3-methyl-6-phenyluracil vom Schmelzpunkt 211 - 213 0C erhalten.
- Analog lassen sich (unter Verwendung von Methyljodid, Äthylbromid, n-Propylbromid, Isopropyljodid, n-Butylbromid, Allylbromid, Benzylchlorid, 2-Diäthylaminoäthylchlorid, 3-Dimethylamino-propylchlorid als Alkylierungsmittol) herstelle 1 6-Diphenyl-3-methyluracil Fp.; 235 - 2360C; Ausbeute 80% 1-Phenyl-3-methyl-6-(2-chlorphenyl)-uracil Fp.: 148 - 1500C; Ausbeute 80 % 1-Phenyl-3-methyl-6-(4-chlorphenyl)-uracil Fp.: 167 - 1680C; Ausbeute 80 % 1-Phenyl-3-methyl-6-(3-nitrophenyl)-uracil Fp.: 174 - 1760C; Ausbeute 70 % 1-Phenyl-3-methyl-6-(4-äthoxypyhenyl)-uracil Fp.: 134 - 1360C; Ausbeute 80 % 1-Phenyl-3-methyl-6-(2,4-diäthoxyphenyl)-uracil Fp.: 120 - 1220C; Ausbeute 70 % 1-(4-Chlorphenyl)-3-methyl-6-(2-chlorphenyl)-uracil Fp.: 165 - 1670C; Ausbeute 80 % 1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-methyl-6-(2-chlorphenyl)-uracil Fp.: 201 - 2030C; Ausbeute 70% 1,3-Dimethyl-6-phenyluracil Fp.: 124 - 1260C; Ausbeute 70 % 1-n-Propyl-3-methyl-6-phenyluracil Fp.: 75 - 770C; Ausbeute 85 % 1-n-Butyl-3-methyl-6-phenyluracil Fp.: 65 - 670C; Ausbeute 85 % 1-Allyl-3-methyl-6-phenyluracil Fp.: 88 90°C; Ausbeute 70% 1-(4-Chlorphenyl)-3-äthyl-6-phenyluracil Fp.: 164 - 166°C; Ausbeute 70 % 1-Methyl-3-äthyl-6-phenylurcil Fp.: 123 - 124°C; Ausbeute 70 % 1-(4-Chlorphenyl)-3-n-propyl-6-phenyluracil Fp.: 167 - 1680C; Ausbeute 80 % 1-(4-Chlorphenyl)-3-isopropyl-6-phenyluracil Fp.: 169 171°C; Ausbeute 75 % 1- (4-Chlorphenyl) -3-allyl-6-phenyluracil Fp.: 123 - 125°C; Ausbeute 70 5' 1-(4-Chlorphenyl)-3-benzyl-6-phenyluracil Fp.: 138 - 1400C; Ausbeute 85% 1-Methyl-3-benzyl-6-phenyluracil Fp.: 134 - 136°C; Ausbeute 85 % 1,6-Diphenyl-3-diäthylaminoäthyl-uracil Fp.: 91 - 93°C; Ausbeute 70 % 1-(4-Chlorphenyl)-3-diäthylaminoäthyl-6-phenyluracil Fp.: 102 - 103°C; Ausbeute 70 % 1-(4-Chlorphenyl)-3-dimethylaminopropyl-6-phenyluracil Fp.: 135°C; Ausbeute 70 % 1 -Methoxy-3-methyl-6-phenyluracil Fp.: 870C; Ausbeute 60% 1-Benzyloxy-3-methyl-6-phenyluracil Fp.: 1360C; Ausbeute 82 % 1-Methoxy-3-(2-diäthylamino-äthyl)-6-phenyluracil Fp.: Hydrochlorid 166 - 1670C; Ausbeute 58% 1- (Dimethylamino) -3-methyl-6-phenyluracil Fp.: 162 - 1640C; Ausbeute 70 % 1-(Dimethylamino)-3-(dimethylaminopropyl)-6-phenyluracil Fp.: 75 - 770C; Ausbeute 65 % 1-(Dimethylamino)-3-allyl-6-phenyluracil Fp.: 100 - 102°C; Ausbeute 75 % Beispiel 5: 1-(4-Chlorphenyl)-3-allyl-6-phenyluracil Fp.: 123 - 1250C; Ausbeute 70 5' 1-(4-Chlorphenyl)-3-benzyl-6-phenyluracil Fp.: 138 - 1400C; Ausbeute 85 % 1-Methyl-3-benzyl-6-phenyluracil Fp.: 134 - 136°C; Ausbeute 85 % 1,6-Diphenyl-3-diathylaminoäthyl-uracil Fp.: 91 - 930C; Ausbeute 70 % 1-(4-Chlorphenyl)-3-diäthylaminoäthyl-6-phenyluracil Fp.: 102 - 1030C; Ausbeute 70 % 1- (4-Chlorphenyl ) -3-dimethylaminopropyl-6-phenyluracil Fp.: 1350C; Ausbeute 70 % 1-Methoxy-3-methyl-6-phenyluracil Fp.: 870C; Ausbeute 60 % 1-Benzyloxy-3-methyl-6-phenyluracil Fp.: 1360C; Ausbeute 82 % 1-Methoxy-3-(2-diäthylamino-äthyl)-6-phenyluracil Fp.: Hydrochlorid 166 - 1670C; Ausbeute 58 % 1-(Dimethylamino)-3-methyl-6-phenyluracil Fp.: 162 - 1640C; Ausbeute 70 % 1-(Dimethylamino)-3-(dimethylaminopropyl)»6-phenyluracil Fp.: 75 - 77°C; Ausbeute 65 % 1-(Dimethylamino)-3-allyl-6-phenyluracil Fp.: 100 - 102°C; Ausbeute 75 % Beispiel 5: 10 g (0,032 Mol) 1-Phenyl-6-(3-nitrophenyl)-uracil werden in 150 ml Dimethylformamid gelöst und mit 5 g Raney-Nickel bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Anschließend wird der Katalysator entfernt, das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert.
- Man erhält 7,2 g (0,026 Mol # 80 % der Theorie) 1-Phenyl-6-(3-aminophenyl)-uracil vom Schmelzpunkt 244 - 2460C.
- Analog lassen sich herstellen: 1-Phenyl-3-methyl-6-(3-aminophenyl)-uracil Fp.: 244 - 245°C; Ausbeute 70 Xo 1-Phenyl-3-methyl-6-(4-aminophenyl)-uracil Fp.: 243 - 2450C; Ausbeute 70 % Beispiel 6i 14,7 g (0,05 Mol) 1-Phenyl-3-methyl-6-(3-aminophenyl)-uracil und 100 ml Acetanhydrid werden eine Stunde auf 80°C erhitzt. Danach wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird zunächst mit Wasser gewaschen, dann aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 13,7 g (0,041 Mol - 82 5 der Theorie) 1-Phenyl-3-methyl-6-(3-acetamidophenyl)-uracil vom Schmelzpunkt 131 - 133 ÖC.
- Analog lassen sich herstellen: 1-Phenyl-6-(3-acetamidophenyl)-uracil Fp.: 305 - 3060C; Ausbeute 70 % 1-Phenyl-3-methyl-6-(4-acetamidphenyl)-uracil Fp.: 149 - 1500C; Ausbeute 70 %
Claims (3)
- Patentansprüche: 1) Hypnotisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Uracil-Derivat der Formel in welcher R1 für Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl, Alkoxyalkyl, Alkoxy, Aralkoxy, Dialkylaminoalkoxy, Dialkylamino der Formel wobei R' und R" zusammen mit dem Stickstoff gegebenenfalls einen 5- bis 8-gliedrigen Ring bilden, Dialkenylamino oder Morpholino steht, und R2 für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Dialkylaminoalkyl oder Aralkyl steht, und R3 für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Halogen steht, und R4 für Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aralkenyl, Aryl oder einen heterocyclischen Rest steht.
- 2) Verfahren zur Herstellung eines hypnotischen Mittels, dadurch gekennzeichnet, daß man Uracile gemäß Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.
- 3) Verfahren zur Behandlung von Schlafstörungen, dadurch gekennzeichnet, daß man Uracile gemäß Anspruch 1 Menschen oder Tieren appliziert, die an Schlafstörungen erkrankt sind.
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Cited By (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4395550A (en) * | 1979-07-05 | 1983-07-26 | Sandoz Ltd. | Tetrahydro-2(1H)-quinazolinones and cyclohexene nitriles |
| US4495349A (en) * | 1983-07-11 | 1985-01-22 | The Upjohn Company | 6-Aryluracils |
| US4521599A (en) * | 1983-07-11 | 1985-06-04 | The Upjohn Company | Process for the preparation of 1,3-oxazine-4-ones |
| US4578466A (en) * | 1983-07-11 | 1986-03-25 | The Upjohn Company | Processes for the preparation of 6-aryluracils |
| US4593030A (en) * | 1983-07-11 | 1986-06-03 | The Upjohn Company | Use of 6-aryluracils as antiinflammatory and antiarthritic agents |
| US4625028A (en) * | 1983-07-11 | 1986-11-25 | The Upjohn Company | 6-aryluracils and selected novel intermediates used in the preparation thereof |
| EP0420763A3 (en) * | 1989-09-29 | 1991-09-18 | Mitsubishi Kasei Corporation | 6-substituted acyclopyrimidine nucleoside derivatives and antiviral agent containing the same as active ingredient thereof |
| US5461060A (en) * | 1989-09-29 | 1995-10-24 | Mitsubishi Kasei Corporation | Pyrimidine derivatives and anti-viral agent containing the same as active ingredient thereof |
| USRE37979E1 (en) * | 1989-09-29 | 2003-02-04 | Mitsubishi Chemical Corporation | Pyrimidine derivatives and anti-viral agent containing the same as active ingredient thereof |
| US6649618B2 (en) | 2000-07-18 | 2003-11-18 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted amidoalkyl-uracils and their use |
| WO2003084937A3 (en) * | 2002-04-10 | 2004-06-03 | Orchid Chemicals & Pharm Ltd | Pyrimidinedione derivatives useful for the treatment of inflammation and immunological diseases |
| US7101873B2 (en) * | 2002-04-10 | 2006-09-05 | Bexel Pharmaceuticals Inc. | Pyrimidinedione derivatives |
| US7125995B2 (en) | 2000-11-14 | 2006-10-24 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted amidoalkyl uracils and their use as inhibitors of the poly(adp-ribose) synthetase (PARS) |
| WO2007007161A3 (en) * | 2005-07-08 | 2007-08-23 | Orchid Res Lab Ltd | Novel bio-active derivatives |
| US7317014B2 (en) | 2002-07-22 | 2008-01-08 | Orchid Research Laboratories, Ltd. | Bio-active pyrimidine molecules |
| WO2009005674A3 (en) * | 2007-06-29 | 2009-09-24 | Gilead Sciences, Inc. | Novel hiv reverse transcriptase inhibitors |
| US8173663B2 (en) | 2004-03-15 | 2012-05-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| EP3332645A1 (de) | 2016-12-12 | 2018-06-13 | Bayer Cropscience AG | Verwendung substituierter pyrimidindione oder jeweils deren salze als wirkstoffe gegen abiotischen pflanzenstress |
-
1971
- 1971-08-24 DE DE19712142317 patent/DE2142317A1/de active Pending
Cited By (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4395550A (en) * | 1979-07-05 | 1983-07-26 | Sandoz Ltd. | Tetrahydro-2(1H)-quinazolinones and cyclohexene nitriles |
| US4495349A (en) * | 1983-07-11 | 1985-01-22 | The Upjohn Company | 6-Aryluracils |
| US4521599A (en) * | 1983-07-11 | 1985-06-04 | The Upjohn Company | Process for the preparation of 1,3-oxazine-4-ones |
| US4578466A (en) * | 1983-07-11 | 1986-03-25 | The Upjohn Company | Processes for the preparation of 6-aryluracils |
| US4593030A (en) * | 1983-07-11 | 1986-06-03 | The Upjohn Company | Use of 6-aryluracils as antiinflammatory and antiarthritic agents |
| US4625028A (en) * | 1983-07-11 | 1986-11-25 | The Upjohn Company | 6-aryluracils and selected novel intermediates used in the preparation thereof |
| EP0420763A3 (en) * | 1989-09-29 | 1991-09-18 | Mitsubishi Kasei Corporation | 6-substituted acyclopyrimidine nucleoside derivatives and antiviral agent containing the same as active ingredient thereof |
| AU642906B2 (en) * | 1989-09-29 | 1993-11-04 | Mitsubishi Chemical Corporation | 6-substituted acyclopyrimidine nucleoside derivatives and antiviral agent containing the same as active ingredient thereof |
| US5461060A (en) * | 1989-09-29 | 1995-10-24 | Mitsubishi Kasei Corporation | Pyrimidine derivatives and anti-viral agent containing the same as active ingredient thereof |
| EP0829476A3 (de) * | 1989-09-29 | 1999-02-24 | Mitsubishi Chemical Corporation | 6-Substituierte Acylopyrimidin-Nucleoside-Derivate und diese als wirksamen Stoff enthaltende Antivirusmittel |
| USRE37979E1 (en) * | 1989-09-29 | 2003-02-04 | Mitsubishi Chemical Corporation | Pyrimidine derivatives and anti-viral agent containing the same as active ingredient thereof |
| US6649618B2 (en) | 2000-07-18 | 2003-11-18 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted amidoalkyl-uracils and their use |
| US7125995B2 (en) | 2000-11-14 | 2006-10-24 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted amidoalkyl uracils and their use as inhibitors of the poly(adp-ribose) synthetase (PARS) |
| WO2003084937A3 (en) * | 2002-04-10 | 2004-06-03 | Orchid Chemicals & Pharm Ltd | Pyrimidinedione derivatives useful for the treatment of inflammation and immunological diseases |
| US7101873B2 (en) * | 2002-04-10 | 2006-09-05 | Bexel Pharmaceuticals Inc. | Pyrimidinedione derivatives |
| US7399760B2 (en) | 2002-04-10 | 2008-07-15 | Bexel Pharmaceuticals Inc. | Pyrimidinedione derivatives |
| US7317014B2 (en) | 2002-07-22 | 2008-01-08 | Orchid Research Laboratories, Ltd. | Bio-active pyrimidine molecules |
| US8173663B2 (en) | 2004-03-15 | 2012-05-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US8188275B2 (en) | 2004-03-15 | 2012-05-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US8288539B2 (en) | 2004-03-15 | 2012-10-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| WO2007007161A3 (en) * | 2005-07-08 | 2007-08-23 | Orchid Res Lab Ltd | Novel bio-active derivatives |
| WO2009005674A3 (en) * | 2007-06-29 | 2009-09-24 | Gilead Sciences, Inc. | Novel hiv reverse transcriptase inhibitors |
| CN101784532A (zh) * | 2007-06-29 | 2010-07-21 | 韩国化学研究院 | 新的hiv逆转录酶抑制剂 |
| JP2010532350A (ja) * | 2007-06-29 | 2010-10-07 | コレア リサーチ インスティテュート オブ ケミカル テクノロジー | 新規のｈｉｖ逆転写酵素阻害剤 |
| CN101784532B (zh) * | 2007-06-29 | 2014-10-22 | 韩国化学研究院 | Hiv逆转录酶抑制剂 |
| EP3332645A1 (de) | 2016-12-12 | 2018-06-13 | Bayer Cropscience AG | Verwendung substituierter pyrimidindione oder jeweils deren salze als wirkstoffe gegen abiotischen pflanzenstress |
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