DE2139931C3 - Verfahren zur säulenchromatographischen Trennung der Schilddrüsenhormone T tief 3 und T tief 4 - Google Patents
Verfahren zur säulenchromatographischen Trennung der Schilddrüsenhormone T tief 3 und T tief 4Info
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Description
Matrix: Polystyrol
Aktive Ankergruppen: Quaternäre Amine
Quervernetzung: Xl
Korngröße: 60 bis 100 mesh (80% davon
liegen zwischen 80 und
100 mesh) Ionenfonn: Azetatform, stark basisch
2. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet,
daß die die erforderlichen pK,-Werte ergebende Lösung eine 99%ige Tetrahydrofuran-Lösung
ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß durch Zugabe einer geeigneten
Menge Eisessig das T4 freigesetzt wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Eluierung des ΤΛ
mit einem zu gleichen Volumteiien aus THF und
1 %igen Essigsäure bestehenden Elutionsmittel erfolgt.
Die oben genannten Routinemethoden der Schilddrüsendiaguostik
versagen, sobald sich eine Dysfunktion im Sinne einer qualitativen Synthesestörung
darstellt. ,
Eine vermehrte Ausschüttung der Hormonvorstufen Mono- und Dijodtyrosin führt bei der Standardmethode
PBJ zu falschen, hohen Resultaten.
Eine relative Erhöhung der Trijodthyronin unzentration
die allein eine hyperthyreote Stoffwechsellage provozieren kann, ist mit den herkömmlichen Methoden
(PBJ BEI, TA by column, radiologischer
T3IT4 Test) nicht zu erfassen, da - wie bereits erwähnt - mit Hilfe dieser Methoden die Summe von
7-4 und 7"3, jedoch nicht ihr relativer Anteil bestimmt
werden kann. „,·,..- u
Die selektive Bestimmung der Schilddrusennormon-Komponenten
T3 und 74 und der quantitative Nachweis
der Hormonvorstufen Mono- und Dijodtyrosin sind somit dann von großem diagnostischen Interesse,
wenn das klinische Erscheinungsb.Id des Patienten im
Widerspruch zum Resultat der Gesamthormonbestimmung
steht. Sogenannte Ti Hyperthyreosen und Jodfehlverwertungsstörungen (Hormonvorstufen erscheinen
vermehrt im Serum) mußten bisher in der Regel als Dunkelziffer in Kauf genommen werden
Zur scmi-quantitativen Bestimmung der Mono- und Dijodtyrosine im Serum gibt es bereits die PBJ/BE1-Quotient-Methode.
. .
Da die Mono- und Dijodtyrosine mit iso-Butanol
nicht extrahierbar sind, ergibt sich bei einem Anstieg dieser Hormonvorstufen eine Differenz zwischen dem
Resultat der PBJ-Bestimmung und dem BLI-Wert. Das aufwendige Extraktionsverfahren der BEI-Be-
• :j u «;^u» für Hip Rnutine eeeienet.
Zur Auftrennung der Jod-Aminosäuren (JAS)
existieren die folgenden Methoden:
Die Bestimmung des »Protein Bound Iodine« (PBJ), des »Butanol Extractable Iodine« (BEI), des
freien Thyroxins, des »Γ4 by column«, der Eiweißbindungskapazität
mit Hilfe der radiologischen in vitro Tests ergibt Parameter für die Gesamthorminkonzentration.
Die Schilddrüsenhormone Trijodthyronin (Γ3) und Tetrajodthyronin (Γ4, Thyroxin) werden
mit Hilfe der oben genannten Methoden in ihrer Summe bestimmt.
Unter physiologischen Bedingungen werden T3 und 1Γ4 in einem annähernd konstanten Verhältnis von
T4-.T3= 1 : 0,05 gebildet und sezerniert.
Die Stoffwechselaktivität des 7*3 ist um ein Vielfaches
größer als die des T4. Das physiologische Konfcentrationsverhältnis
T4: T3 = 1 : 0,05 entspricht einem Wirkungsverhältnis von ungefähr T4: 7"3 = 1 :1.
Bei der Resultatbewertung der oben genannten Methoden wird dieses physiologische Konzentrationsverhältnis und der adäquate Stoffwediselwirkungsgrad
zugrunde gelegt.
Es ist erwiesen, daß bei einer Schilddrüsendysfunktion die Hormonsynthese nicht nur quantitativ, sondern
auch qualitativ gestört sein kann. Nicht nur die erniedrigte oder erhöhte Gesamthormonkonzentration
ist Beweis für eine Dysfunktion, sondern ebenso die abnorme qualitative Zusammensetzung der SchiIddrüseninkrete.
1. Elektrophoretische Auftrennung der Jod-Aminosäuren:
Nach therapeutischen Radiojodgaben ge-
.0 lingt nach der elektrophoretischen Auftrennung
die audioradiographische Darstellung der Jod-Aminosäuren.
2. Papierchromatographische Auftrennung der Jod-Aminosäuren: Nach Extraktion der JAS werden
.. sie in einem organischen Laufmittel auf Filterpapier
aufgetrennt. Wie bei 1. gelingt die audioradiographische Darstellung nach therapeutischen Radiojoddosen.
Diese Methode ist wegen ihres großen zeitlichen Aufwandes und der notwendigen hohen
Konzentration an markierten JAS jedoch auch nicht für die Routine geeignet.
3. Auftrennung der Jod-Aminosäuren mit Hilfe der
Gel-Filtration: Eine Auftrennung der JAS in Polyacrylamid-Gel ist grundsätzlich möglich; we-
gen ihres hohen materiellen Aufwandes ist diese Methode ebenfalls nicht für die Routine geeignet.
An ein Routineverfahren zur Auftrennung und quantitativen Bestimmung der Jod-Aminosäuren werden
folgende Anforderungen gestellt:
1. Genügend hohe Selektivität der JAS-Fraktionen
MIT/D1T, T3 und 74.
2. Quantitative Bestimmung der JAS-Fraktionen sowohl radiologisch als auch jodomerisch nach
Kolthoff.
3. Möglichst geringer Material- und Zeitaufwand.
4. Die notwendige Serummenge sollte möglichst 3 ml nicht überschreiten.
5. Das Verfahren sollte im Hinblick auf die Struktur des Austauschermaterials und den Analysengang
eindeutig und reproduzierbar sein.
Aus dem Aufsatz »Eine einfache Möglichkeit zur Bestimmung der spezifischen Aktivitäten der Schiiddrüsenhormone
und ihrer Vorstufen im Blutserum nach Radiojodgabe« von Ortner, Schreiber und Spitzy in der Zeitschrift für analytische Chemie 252,
260 bis 267, 1970 ist bereits eine säulenchromatographische Auftrennung der im Blutserum enthaltenen
Komponenten der Aminosäuren bekannt. Diese Methode weist aber ebenfalls den Nachteil auf, daß
sie als Routine-Verfahren nicht geeignet ist, einerseits deshalb, weil die Trennung zu langwierig ist, andererseits
wegen der zu großen Menge Blutserums, die für die Trennung benötigt wird.
Ausgehend von den in der Arbeit mitgeteilten Ergebnissen ist jedoch völlig überraschend gefunden
worden, daß diese säulenchromatografische Methode zu einem Routine-Verfahren ausgestaltet werden kann,
wenn man sich dazu einer bestimmten, vorgefertigten chromatografischen Säule, nämlich der unter dem
Namen »TA colums« der Firma Oxford Laboratories. San Mateo/Californien, bedient.
Insbesondere die Werte des in dieser Säule verwendeten
Austauschermaterials, nämlich Korngröße, Matrix, Ankergruppen, Ionenform, aber auch ihr Füllvolumen,
machen sie in vorteilhafter Weise geeignet zur Durchführung einer solchen Methode.
Demgemäß besteht das erfindungsgemäße Verfahren zur Trennung der aus dem Blutserum in einem Eluat
gewonnenen Schilddrüsenhormone T3 und Ti auf einer
mit einem aninnischcn Austauschermaterial gefüllten Chromatografiesäule, auf die das zuuor auf den pH-Wert
von 8,0 eingestellte Eluat gegeben wird und aut die anschließend eine Lösung gegeben wird, in der die
pKj-Werte der 7"3- und 7"4-MoIeküle einen für ihre
Trennung notwendigen Größenunterschied erhalten, darin, daß die Chromatografiesäule ein Austauschermaterial
mit folgenden chemisch-physikalischen Daten aufweist:
Matrix: Polystyrol
Aktive Ankergruppen: Quaternäre Amine
Quervernetzung: Xl
Korngröße: 60 bis 100 mesh (80%
davon liegen zwischen
80 und 100 mesh)
Ionenform: Azetatform, stark basisch
80 und 100 mesh)
Ionenform: Azetatform, stark basisch
Vorteilhafte Weiterbildungen d»" Verfahrens sind
in den Patentansprüchen 2, 3 und 4 beschrieben.
Die Schilddrüsenhormone Trijodthyronin (TJ) und
Tetrajodthyronin (TA) werden vor Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens zunächst in bekannter
Weise von ihren Vorstufen Mono- und Dijodtyrosin getrennt. Hierbei kann eine Chromatografiesäule mit
den gleichen Eigenschaften wie beim Verfahren nach der Erfindung angewendet werden. Die Abtrennung
umfaßt die folgenden Verfahrensschritte:
a) die in einer vorgegebenen Menge Blutserum enthaltenen Jod-Aminosäuren werden aus ihrer Proteinbindung
freigesetzt;
b) die erhaltene Probe wird auf eine, auf den gleichen pH-Wert eingestellte, ein Austauschermaterial mit
den chemisch-physikalischen Daten gemäß Patentanspruch 1 enthaltende Chromatographiesäule
gegeben;
c) durch Zugabe von 15 %iger Essigsäure werden die
Mono- und Dijodtyrosine aus ihrer Adsorptivbindung freigesetzt und von der Säule gewaschen;
d) es wird eine so geringe Menge Eisessig auf die Säule gegeben, daß die zurückgebliebenen Jod-Am;nosäuren
T3 und TA aus ihrer Adsorptivbindung gelöst and in den unteren Teil der Säule transportiert
werden;
e) durch Zugabe einer Mischung von etwa gleichen ίο Volumanteilen Tetrahydrofuran und 1 %iger Essigsäure
werden die Jod-Aminosäuren Γ3 und TA aus der Säule qualitativ eluiert.
Eine detaillierte Arbeitsvorschrift als Ausführungs-
>5 beispiel zur säulenchromatographischen Trennung der
Schilddrüsenhormone 7"3 und TA auf vorgefertigten Chromatographiesäulen sieht demgemäß wie folgt aus:
1.1. 3 ml Serum werden vorgelegt und mit 10 ml
Natronlauge 0,1 η versetzt.
ao 1.2. Die Proben läßt man 30 Minuten bei 37° C im
Wasserbad bzw. im Trockenofen inkubieren.
Dadurch werden die Jod-Aminosäuren aus ihrer
Proteinbindung freigesetzt, Der dafür notwendige pH-Bereich größer als 12,5 ist unter 1.1. mit 0,1 η
Natronlauge eingestellt.
1.3. In der Zwischenzeit werden die vorgefertigten Chromatographiesäulen (Oxford Laboratories, TA
colums) präpariert, indem 3,0 ml 0,1 η Natronlauge
aufgegeben werden, um auch hier einen pH-Wert von etwa 12,5 einzustellen.
1.4. Nach der Inkubation unter 1.2. und dem vollständigen Ablauf der Natronlauge unter 1.3. werden
die Proben auf die Säulen gegeben. Die Jod-Aminosäuren werden beim Passieren des Austauschermaterials
von den anionischen Ankergruppen adsorptiv gebunden. Der Durchlauf wird verworfen.
1.5. Nach dem vollständigen Ablauf unter 1.4. werden mit Acetat-Alkohol 10 ml (50 Volumprozent
iso-Propylalkohol/50 Volumprozent Essigsäure 1 %ig)
am Austauschermaterial haftende Proteine und Proteide von der Säule gewaschen. Der Durchlauf wird
verworfen.
1.6. Nach vollständigem Ablauf unter i.5. werden 10 ml 15%ige Essigsäure (pH 2,2) auf die Säule
gegeben.
Bei pH 2,2 werden die Mono- und Dijodtyrosine aus ihrer Adsorptivbindung freigesetzt und von der Säule
gewaschen.
Nach Radiojodgaben und bei Verdacht auf Jod-5» fehlverwertungsstörungen im Sinne einer vermehrten
MIT/DIT Ausschüttung wird das Eluat aufgefangen und im Bohrloch-Dedektor gemessen.
1.7. Nach vollständigem Ablauf unter 1.6. werden 0 7 ml Eisessig auf die Säule gegeben.
Dadurch werden die verbliebenen Jod-Aminosäuren Trijodthyronin und Tetrajodthyronin aus ihrer Adsorptivbindung
vollständig gelöst und durch das geringe Aufgabevolumen von 0,7 ml in den unteren Teil
der Säule transportiert.
1.8. Nach vollständigem Ablauf unter 1.7. werden 6,0 ml 50 Volumprozent Tetrahydrofuran/50 Volumprozent
Essigsäure 1 %ig aufgegeben.
Damit werden die Jod-Aminosäuren T3 und TA
quantitativ eluiert.
1.9. Für die Trennung der Jod-Aminosäuren Γ3
und TA wird das gesamte Eluatvolumen von 6,0 ml im Reagenzglas auf exakt pH 8,0 eingestellt. Diese
pH-Einstellung ist kritisch, da die pK«-Werte der
73 und 74 Moleküle in diesem pH-Bereich den für
die Trennung notwendigen Größenunterschied besitzen. Ein pH-Meter ist für die Einstellung notwendig.
1.10. Nachdem das Eluat mii Ammoniak-Lösung
auf pH 8,0 eingestellt wurde, werden neue Säulen (Oxford Laboratories, 74 colums) für die Trennung
präpariert.
Mit 50 Volumprozent Tetrahydrofuran/50 Volumprozent
destilliertes Wasser — mit verdünnter Ammoniak-Lösung auf pH 8,0 eingestellt — wird mit 5 ml
dieser Lösung das Austauschermaterial ebenfalls auf pH 8,0 eingestellt. Dadurch wird die notwendige pH-Konstanz
zwischen Probe und Säule gesichert.
1.11. Nach der Aufgabe der Proben auf die Säule
werden die 73 und T"4-Moleküle im semi-organischen Milieu stark verzögert nach unten transportiert, so daß
im Eluat, das verworfen wird, keine T3/T4 Moleküle
erscheinen.
1.12. Mit 5,0 ml 99°'oiger Tetrahydrofuran-Lösung,
das nach vollständigem Ablauf unter 1.11. auf die Säule gegeben wird, wird das Trijodthyronin quantitativ
eluiert. Das Eluat wird aufgefangen und radiologisch bzw. jodometrisch weiterbestimmt.
1.13. Nach vollständigem Ablauf unter 1.12. werden 1,5 ml Eisessig auf die Säule gegeben. Dadurch wird
ein pH-Bereich eingestellt, bei dem eine Adsorptivbindung zwischen Austauschermaterial und det^ verbliebenen
Tetrajodthyronin unterbunden wird.
1.14. Mit 5,0 ml 50 Volumprozent Tetrahydrofuran/
50 Volumprozent Essigsäure 1 %ig wird das Tetrajodthyronin eluiert. Das Eluat wird radiologisch h/.w.
jodometrisch weiterverarbeitet.
Die Kalkulation der Jod-Aminosäuren in ihren Fraktionen MIT/DIT, 73 und TA wird wie folgt
durchgeführt:
2.1. Zur Ermittlung der MIT/DIT Konzentration nach Radiojodgaben wird wie folgt vorgeeangen:
2.1.1. Messung der Serumaktivität;
2.1.2. Messung der Eluataktivität unter 1.8.;
2.1.3. Messung der Aktivität der Austauschersäule nach Elution unter 1.8.
2.2. Die Serumaktivität addiert sich aus
Aktivität Jodid
Aktivität MIT/DIT
Aktivität 73
und Aktivität TA.
Aktivität MIT/DIT
Aktivität 73
und Aktivität TA.
Stimmt die Serumaktivität mit der Eluataktivität unter 1.8. überein, so ist praktisch das gesamte radioaktive
Jod in den Schilddrüsenhormonen Γ3/Τ4 eingebaut.
2.3. Ergibt sich eine Differenz zwischen Aktivität Serum und Aktivität Eluat unter 1.8., so wird wie foigt
abgeklärt, ob die Aktivitätsdifferenz ihre Ursache in einem erhöhten Semmjodidspiegel (das applizierte
131Jodid ist noch nicht vollständig von der Schilddrüse
resorbiert worden) oder aber in einer erhöhten MIT/DIT Konzentration hat.
2.3.1. Messung der Austauschersäule im Bohrlochdetektor
nach Elutionsschritt unter 1.8.: Wird die Aktivitätsdifferenz bei dieser Messung registriert, so
ist der Nachweis erbracht, daß noch nicht resorbiertes 131Jodid (auszudrücken in relationsprozent) im Blut
zirkuliert.
2.3.2. Findet sich die Aktivitätsdifferenz bei dieser ίο Messung unter 2.3.1. teilweise oder gar nicht, so läßt
sich der relative Anteil an Mono- und Dijodtyrosinen wie folgt mathematisch kalkulieren:
cpm MIT/DIT = cpm Serum — s
(cpm Eluat 5,8 + cpm Säule) cpm: counts per minute
s: Verdünnungsfaktor
s: Verdünnungsfaktor
Die Konzentration ist in relativenprozent auszudrücken. Zur Bestätigung des mathematischen Resultates
besteht Hie Möglichkeit, den Durchlauf unter 1.6.
aufzufangen und dessen MIT/DIT Aktivität zu messen (unter Berücksichtigung des erhöhten Meßvolumens
von 10 ml).
2.4. Zur Ermittlung des Trijodthyronin-Anteils am
»5 Gesamthormonspiegel stehen 3 Möglichkeiten zur
Verfügung:
2.4.1. Nach der Gesamthormonbestimmung wird nach Radiojodgaben die Aktivität des 73 Eluats
unter 1.12 und die des 7 4 Eluats unter 1.14. gemessen.
Der 73-Anteil wird in relativenprozent zur Gesamthormonkonzentration
angegeben.
2.4 2. Nach der Gesamthormoiibestimmung wird
das 73-Eluatunter 1.14. jodometrisch nach K ο 11 h ο f f
bestimmt. Das Resultat wird wie unter 2.4.1. angegeben.
2.4.3. Das 73-Eluat unter 1.14. und das 74-Eluat
unter 1.14. werden jodometrisch nach KoIthoff
bestimmt. Die Summe der Resultate ist gleich Gesamthormonkonzentration. Der 73-Anteil wird wie unter
2.4.1. angegeben.
Zusammenfassend kann gesagt werden, daß das beschriebene Verfahren es ermöglicht, neben der
Gesamthormonkonzentration sowohl den relativen Anteil der Hormonvorstufen MIT und DIT als auch
die 73-Konzentration zu ermitteln.
Die Selektivität der Jod-Aminosäuren-Fraktionen ist außerordentlich gut und wurde mit markierten
JAS überprüft.
Das Verfahren ist für die Routine geeignet und im Hinblick auf die diagnostisch wertvolle Ermittlung der MIT/DIT Konzentration und des Trijodthyronin-Anteils äußerst variabel. Die Bestimmung der MIT/DIT und 73 Konzentration kann je nach Anforderung in das Verfahren eingebaut werden.
Das Verfahren ist für die Routine geeignet und im Hinblick auf die diagnostisch wertvolle Ermittlung der MIT/DIT Konzentration und des Trijodthyronin-Anteils äußerst variabel. Die Bestimmung der MIT/DIT und 73 Konzentration kann je nach Anforderung in das Verfahren eingebaut werden.
Das Verfahren ist im Hinblick auf die Struktur des Austauschermaterials und den Analysengang eindeutig
und reproduzierbar.
Claims (1)
1. Verfahren zur Trennung der aus dem Blutserum in einem Eluat gewonnenen Schilddrüsenhormone
T3 und 7"4 auf einer mit einem anionischen
Austauschermaterial gefüllten Chromatografiesäu-Ie, auf die das zuvor auf den pH-Wert von 8,0 eingestellte
Eluat gegeben wird und auf die anschließend eine Lösung gegeben wird, in der die pKs-Werte
der T3- und /",-Moleküle einen für ihre
Trennung notwendigen Größenunterschied erhalten, dadurch gekennzeichnet, daß
die Chromatografiesäule ein Austauschermaterial mit folgenden chemisch-physikalischen Daten aufweist:
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19712139931 DE2139931C3 (de) | 1971-08-10 | 1971-08-10 | Verfahren zur säulenchromatographischen Trennung der Schilddrüsenhormone T tief 3 und T tief 4 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19712139931 DE2139931C3 (de) | 1971-08-10 | 1971-08-10 | Verfahren zur säulenchromatographischen Trennung der Schilddrüsenhormone T tief 3 und T tief 4 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2139931A1 DE2139931A1 (de) | 1973-02-22 |
DE2139931B2 DE2139931B2 (de) | 1974-08-15 |
DE2139931C3 true DE2139931C3 (de) | 1975-04-17 |
Family
ID=5816283
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19712139931 Expired DE2139931C3 (de) | 1971-08-10 | 1971-08-10 | Verfahren zur säulenchromatographischen Trennung der Schilddrüsenhormone T tief 3 und T tief 4 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE2139931C3 (de) |
-
1971
- 1971-08-10 DE DE19712139931 patent/DE2139931C3/de not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE2139931B2 (de) | 1974-08-15 |
DE2139931A1 (de) | 1973-02-22 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |