DE2128432A1 - Verfahren zur Herstellung von Estern von o-Deoxy-S-oxytetracyclin - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

dr. W. Schalk · dipl.-ing. P. Wirth · dipl.-ing. G. Dannenberg DR.V. SCHMIED-KOWARZIK ■ DR, P. WEINHOLD · DR. D. G U DEL

6 FRANKFURTAM MAIN

OR. ESCHENHEIMER ETRASSE 39 OK/OK

G 206

Societä Farmaceutici Italia Mailand / Italien

Verfahren zur Herstellung van Estern yon 6-Deoxy-5-oxytBtracyclin ^J

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Ester· von ß-Deoxy-5-oxytetracyclin, die Additionssalze derselben mit nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säuren und auf das Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich insbesondere auf 6-0eoxy~5-oxytetracyclinester mit der folgenden Struktur

N^N - OH

JL^ JJ - CONH₂

in welcher R für einen Rest einer organischen Mono- oder Dicarbonsäure mit 1-10 Kohlenstoffatomen steht und X Viasserstoff, Chlor und Brom bedeutet; die AdditicnssalzB derselben mit nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säuren und auf das Verfahren zu ihrer Herstellung. Diese Ester· besitzen eine gute antibiotischc Wirksamkeit.

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Einige der Ester, sind bei oraler Verabreichung durch eine sehr gute Absorption gekennzeichnet, und ergeben höhere Spiegel im Blut als solche, die dem in 5—Steilung nicht-acylierten 6-Deoxy—5-oxytetracyclin entsprechen. Andere sind durch gute antibiotische Wirksamkeit auch gegen tetracyclin-resistente Stämme gekennzeichnet.

Aus der Literatur ist es bekannt (vgl. J.Am.Chem.Soc. 84, 2645 (1962)), daß es in der 6-Steilung des Tetracyclinskelettes zwei verschiedene sterische Konfigurationen der Methylgruppe gibt, die als "epi" und "normal" Dder besser als "C^" und "B" bezeichnet werden. Die Konfiguration dieser Tetracyline und ihrer P . Ester in der 5-Stellung kann mittels NMR Spektroskopie leicht bestimmt werden.

Tatsächlich zeigen die 6 c^-Derivate in Dimethylsulfoxyd das Signal (Doublette) aufgrund van CH- bei etwa 1,5 ([, während die 6ß-Derivate dasselbe Signal bei etwa 1 Q zeigen.

In der italienischen Anmeldung 20699 A/69 vom 8.B. 1969 der Anmelderin /* sind neue Tetracyclinderivate und insbesondere S-Demethyl-B-deoxy-S-methylen-5-acyloxy-tetracycline der Struktur -'

S
SS

,^N^Av-OH

-CONH₂
I I H

I i Π
DH 0

in welcher R für einen Rest einer organischen Säure mit 1-10 Kohlenstoffatomen steht- und X Wasserstoff₈ Chlor oder Brom bedeutet, beschrieben und beansprucht.

/* (deutsche Anmeldung P 20 3? 292„3 vom 28.7.1570}

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- 3 ■ In der oben genannten Anmeldung sind auch neue 11a-Chlor~6-demethyl-6-deoxy-6-methylen-5-acyloxy-tetracycline der folgenden Struktur beschrieben:

OR N(CH₃)₂ . "

- DH

- CQNH-

DH

in welcher R und X die obige Bedeutung haben. ₄ "

Diese Verbindungen sind Zwischenprodukte, die nicht nur zur Herstellung der. Derivate I der genannten Patentanmeldung, sondern auch der Derivate III der vorliegenden Anmeldung geeignet sind, wie im einzelnen nach ausgeführt wird.

Es wurde nun gefunden — und dies ist das Ziel der vorliegenden Erfindung — daß die Reduktion einer Verbindung aus der Gruppe von 6-Demethyl-5-deoxy-5-methylen-S-acyloxytetracyclinen (i) und 11 flZ-Chlor-S-demethyl-S-deoxy-S— msthylen-5-acyloxy-tetracyclinen (il) mit Wasserstoff in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators der Platingruppe eine Mischung aus pZ-e-Deoxy-B-acyloxytetracyclinen und B-o-Deaxy-iS-acyloxytetracyclinen (ill) liefert, die durch bekannte chemisch-physikalische Verfahren, wie Gegenstromverteilung, Kolonnen-Chromatographie oder fraktionierte Ausfällung, in die beiden Epimeran getrennt werden kann.

Die e>C~6-Deoxy-5-acyloxytetracycline und ß-S-Deoxy-S-acyloxytetracycline (ill) können auch durch direkte Acylierung der entsprechenden Verbindung mit einer freien Hydroxygruppe in 5-Stellung (III; R = H) hergestellt werden.

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_ 4 —

Diese Acylierung erfolgt z.B. mit der gewünschten organischen Säure in Anwesenheit einer starken Säure aus der Gruppe von Fluorwasserstoffsäure; Methansulf onsäure und Äthansulfonsäure.

Erfindungsgemäß werden die ß-Dernethyl-S-deoxy-ö-methylen-S-acyloxytetracycline der Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und ■ mit Wasserstoff bei geeigneter Temperatur und unter geeignetem Druck in Anwesenheit katalytischer Mengen eines Metalles der Platingruppe umgesetzt.

Die absorbierte Wasserstoffmenge wird so reguliert, daß die Methylengruppe in • 6-Stellung in eine Methylgruppe reduziert wird, und andere gegebenenfalls im ~ Molekül anwesende reduzierbare Gruppen, wie 11 ς^-Chlor- und 7-Halogengruppen, ebenfalls reduziert werden.

Das Lösungs— oder Suspensionsmedium durch Durchführung der katalytischen Reduktion wird so ausgewählt, daß es den Katalysator oder die Ausgangs- oder Endtetracyclinverbindung nicht stört. Zu diesem Zweck eignen sich polare, organische Lösungsmitteil, wie niedrige aliphatische Alkohole, z.B. Methanol, Äthanol, mit Wasser mischbare Äther, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, niedrige aliphatische Säuren, wie wasserfreie oder wässrige Ameisen- und Essigsäure. Oft ist es zweckmäßig, die Reduktion in Anwesenheit geringer Mengen starker Mintralsäure, wie Salzsäure, durchzuführen.'

Bezüglich der Temperaturbedingungen und des Hydrierungsdruckes wurden keine kritischen Werte festgestellt. Das Verfahren erfolgt gewöhnlich bei 0-50 C., vorzugsweise bei Zimmertemperatur, und zwischen 1D0 Atm. und normalem Druck.

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- 5 Als Katalysator der Platingruppe wird Platin, Palladium, Rhodium,

- 4"

Ruthenium und Iridium sowie deren Oxyde und Chloride verwendet« Der Katalysator kann per se dispergiert oder auf einem geeigneten Träger, wie Kohle, Kieselsäure oder Bariumsulfat, abgeschieden sein. Nach beendeter Reduktion wird dar , Katalysator abiltriert und das Reaktionsprodukt in der auf dem Tetracyclingebiet üblichen Weise isoliert ,und gereinigt.

Wie oben erwähnt, besteht das Reduktionsprodukt aus einer Mischung der zwsi Epimeren, nämlich p(-6-Deoxy-5-acyloxytetracyclin und ß-ß-Deoxy-5-acyloxytetra-cyclin in unterschiedlichen Verhältnissen,· die zur Darstellung der unterschiedlichen pharmakologischen Eigenschaften der Epimeren selbst vorzugsweise getrennt wird. Diese Trennung erfolgt nach den auf dem Tetracyclingebiet bekannten Verfahren, wie z.B. fraktionierte Ausfällung, Gegenstromverteilung und Kolonnenchromatographie.

Die verwendeten Diphasen-Lösungsmittelmischungen bestehen gewöhnlich aus Pufferlösungen mit einem pH-Wert zwischen 2—6, wie z.B. Mc-Elvain-Puffer, und mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel aus der Gruppe von n- und Isobutyl- und —amylalkohnlen, gemischten Ketonen, wie Methylisobutylketon, und chlorierten Lösungsmittel. Aus der Gegenstromverteilungsvorrichtung kommen zuerst die am wenigsten polaren Fraktionen und später allmählich diejenigen mit steigender Polarität. Mit Vorteil kann man auch'die Kolonnenchromatographie mit einem geeigneten Träger und einem geeigneten Eluierungssystem anwenden.

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Gute Ergebnisse erzielt man unter Verwendung von Cellulose und einer Lösungsmittelmischung ähnlich der für den Gegenstrom angegebenen. Aufgrund ihrer amphoteren Natur können die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Therapie per se oder als ihre Salze mit nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säuren verwendet werden. Man kann auch Komplexe mit Calcium herstellen.

Die cC—ö-Deoxy-S-acyloxytetracycline und ß-S-DeDxy-5-acyloxytetracycline können auch' durch direkte Acylierung der entsprechenden 6-Deoxy-5-oxytetracycline hergestellt werden. · ■

Diese Acylierung kann durch Behandlung von 6-Deoxy-5-oxytetracyclin mit einer organischen Mono— oder Dicarbonsäure mit 1—10 Kohlenstoffatomen in Anwesenheit einer starken Säure aus der Gruppe von Fluorwasserstoff—, Methansulfon- und Äthansulfansäure erfolgen.

Auch in diesem Fall können zur Isolierung und Reinigung des in 5-Stellung acylierten Produktes dieselben Verfahren angewendet werden, die zur Isolierung und Reinigung der durch katalytische Reduktion aus den entsprechenden 6-4iethylenderivaten hergestellten Verbindungen beschrieben wurden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders zweckmäßig als antibakterielle Produkte; einige besitzen bakterizide Wirksamkeit bei tetracyclin— resistenten Stämmen, während andere eine sehr "gute orale Absorption zeigen und Blutspiegel über den durch Doxycyclin oder ^-S-Depxy-S-oxytetracyclin,

• mit denen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine nahe Strukturanalogie haben, gezeigten ergeben. Die Wirksamkeit bei tetracyclin-resistenten Stämmen

. wurde in vitro im Vergleich zu Doxycyclin ,getestet.

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_ 7 — Tabelle 1 gibt die Werte der Inhibierungsmindestkonzentration, ausgedrückt in

,ug/ccm, d.h. die Mindestmenge an Substanz, die in vitro die Entwicklung der untersuchten Mikroorganismen vollständig inhibiert.

Tabelle 1 Wirksamkeit gegen tetracyclin-resistanten Staphylococcus aureus ATCC 12715

Verbindung Inhibierungsmindestkonzentration

,ug/ccm

{<-i>-DGOxy-5-oxytetracyclin (Doxycyclin) 20,Ci

C^-ß-Deoxy-5-acetyloxytetrauyclin 5,0

ß-ß-Deoxy-S-acetyloxytetracyclin .20,0

<£-6-Deoxy-5-(2-äthylbutyryl)-oxytetracyclin 0,3

B-ß-Deoxy-S-(2-eithylbutyryl) -oxy tetracyclin 0,6

O^-6-Deoxy—5—(p-methylbenzoyl)-oxytetracyclin 0,S

ft—ß-Deoxy-S-fß-chlorpropionylJ-Oxytetracyclin 5,0

In Tabelle 2 sind einige Ergebnisse von. in vivo Vergleichstests zwischen Doxycyclin und dem ersten Mitglied der erfindungsgemäßen Verbindungen, nSmlich C^-ö-Deoxy-S-formyloxytetracyclin, angegeben. Dieser Vergleichstests erfolgte an Mäusen (12 Tiere pro Gruppe), die intraperitoneal mit Staphylococcus, aureus PV^infiziert wurden; dann wurden die beiden Testantibiotika oral 4, 24, und 72 Stunden nach der infizierung verabreicht. Dabei bedeutet PD₅₀ die Schutzdosis 50.

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-B-

	Tabelle 2	50	°ß> Sterblichkeit am 11. Tag	PD50
Verbindung	Dosis mg/kg	25	100
Kontrollgruppe	——	12,5	0 '
Docyclin	50	6.25	16	15
	25	58
	12,5	100 ·
	6,25	0 ' ν'
$(-6-Deoxy-5—formyl— oxytetracyclin	D
	16	7,5
	5B

Aus Tabelle 2 geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung einen PD^_n Wert zeigt, der die Hälfte des entsprechenden Wertes von Doxycyclin ist.

In Tabelle 3 sind die Ergebnisse weiterer Vergleichstests an Mäusen (12 Tiere pro Gruppe) angegeben, die intraperitoenal mit Salmonella abortivo equina (Gram-negativer Stamm) infiziert waren. Auch bei diesem Test wurden die beiden Testantibiotika oral 4," 24, 46 und 72 Stunden nach der Infizierung verab-

.1'

reicht.

Tabelle 3

Verbindung Dosis °/ό Sterblichkeit ^PD5q

Kontrollgruppe — 100 Doxycyclin 50 25

25 - 75

^-ö-Deoxy-S-formyloxy-

tetracyclin __

25

25 - 50

In Tabelle 4 sind Vergleichsdaten der akuten TDxizität (LD__n in g/kg Körpergewicht) bei Mäusen (Gruppen von 10 Tieren pro Dosis) zwischen Doxycyclin und θζ-6-Deoxy-5-formyloxytetracyclin bei oraler Verabreichung angegeben.

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- g _
Tabelle 4

Verbindung . ^50 Sicherheitsgrenzen

Doxycyclin 2,140 2,09-2,20

^-e-Deoxy-S-formylDxytetracyclin 4,68 3,92-5,5?

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu. beschränken.

Beispiel ' 1 fr-Oeoxy-S-fnrrnyloxytetracyclin

1,5 g 6-DeDxy-6-demethyl-6-msthylen-5-formylDxytetracyclin wurden in 30 ecm Ameisensäure gelöst und unter atmosphärischem Druck und bei Zimmertemperatur mit 500 mg PtO₂ hydriert. Nach etwa 1 std und 20 min war die Reaktion beendet (Verschwinden des Maximums beiA= 24o m/U im UV-Spektrum). Das Produkt wurde filtriert, die Ameisensäure wurde unterhalb 35°C. unter Vakuum abgedampft; dann wurde mit einer 1r1-Mischung aus Äthylacetat und Methanol aufgenommen und mit Tierkohle entfärbt.

Nach Konzentrieren unter Vakuum wurde das Produkt mit Äthyläther ausgefällt. Durch Zugabe von Petroläther zu den Mutterlaugen wurden weitere 900 mg Produkt gewonnen. Die Gegenstromverteilung mit einer Lösungsmittelmischung aus 1100 ecm Mc-Elvain Puffer (pH-Wert = 4,6), 460 ecm Methylisobutylketon, 4GD ecm Äthylacetat und 210 ecm Butanol ergab 0(-6-Deoxy-5-formyloxytetracyclin und ß-6-Deoxy-5-formyloxytetracyclin mit einer Doublette bei O 1,02 im NMR Spektrum (UMSO-d^-CDCl., 1:1). Im UV-Spektrum zeigt o(-6-Deoxy-5-formyloxytetracyclin in einer Lösung aus 80 Teilen- 0,01N wässriger Salzsäure und 20 Teilen Methylalkohol ein Maximum bei 268 m /U und ein weiteres Maximum bei 345 m,u. Das IR-Spektrum (in KBr) zeigt Maxima bei 1730 cm und 1165 cm" .

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Das NMR-Spektrum in CDCl₃ zeigte die folgenden charakteristisch-- - Signale: /i,49 (d, 3H); «^2,60 (s, 6H)j (/"5,95 (m;. 1H); (/6,7-7,7 )m, 3H); </?,95 (s, 1H). Das Produkt zeigte die folgenden Inhibierungsmindestkonzentrationen (der entsprechende Wert von Doxycyclin ist in Klammern angegeben): E coli B: 0,3 (0,62); Klebsiella pneumoniae 0,15 (0,62); Mycobacterium sp. ATCC 607 0,07 (0,15); vgl. weiterhin Tabelle 2 und 3. .

Beispiel 2 e-Deoxy-S-formyloxytetracyclin

a) Herstellung des 11 jJ(-Chlor-6-demethyl-6-deoxy-6-methyl-5~ formyloxytetracyclin—Zwischenproduktes

20 g 11o(-Chlor-5-hydroxytetracyc3.in-6_<12-hemiketal wurden in 100 ecm 99-^p/.iger Ameiseinsäure in einem Polythenkolben suspendiert. Das Produkt wurde äußerlich mit einer Kühlmischung von -15 C. gekühlt, dann wurden 100 ecm wasserfreie Fluorwasserstoffsäure zugegeben. Die Temperatur wurde auf Zimmertemperatur ansteigen gelassen. Dann wurde die Heaktionsmasse bei dieser Temperatur etwa 20 Stunden stehen gelassen.

Zur Entfernung der Fluorwasserstoffsäure wurde ein Stickstoffström eingeleitet, die Mischung wurde unter Vakuum auf ein kMnes Volumen· eingedampft, der Rückstand wurde in etwa 2 1 Äthyläther gegossen, 10 Minuten gerührt und dann filtriert. Das erhaltene Produkte wurde auf dem Filter mit nthyläther gewaschen, unter Vakuum getrocknet und aus Methanol/Äther urakristallisiert.

b) Herstellung von e-Oeoxy-S-formyloxytetracyclin _v Das oben erhaltene, umkristallisierte Produkte wurde in einen 3-"—l-Autoklaven gegeben, dann wurden 500 ecm Methanol und 5 g eines aus 5 ήα Rhodium auf Tierkohle bestehenden Katalysators zugefügt. Der Wasserstoffdruck wurde auf 3-5 Atm. eingestellt, und das Produkt wurde 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Es wurden weitere 5 g Katalysator zugefügt und das Ganze 12 Stunden hydriert. Nach dem Filtrieren wurde der Filterkuchen mit Methanol gewaschen und und Filtiat und vereinigte Waschmaterialien wurden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wurde mit wenig Äther aufgeschlämmt und fil—

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triert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde in einer Pufferlösung bei einem pH-Wert von 4,5 gelöst. Getrennt wurde eine chromatographische Kolonne (h = 150 cm; Durchmesser 3 cm) hergestellt, die mit Cellulose, die in der obigen Pufferlösung aufgeschlämmt war, gefüllt und mit einer 1:1-Mischung aus Äthylacetat und Methylisobutylketon gesättigt war. Die Lösung'des Produktes wurde .durch diese Kolonne chromatographiert, wobei mit einer 1:1-Mischung aus Äthylacetat/Methyliso butylketon eluiert wurde, die mit einer Pufferlösung bei einem pH-Wert von 4,5 gesättigt war.·

In der ersten Fraktion wurde ci-6-D^eDxy-S-f°^rmyl°^xytetracyclin gesammelt, in der zweiten Fraktion ging eine geringe Menge 6-Demethyl-6-deoxy-5-methylen-5-formyloxytetracyclin über; die dritte Fraktion enthielt ß-ö-Deoxy-5-fonnyloxytetracydin.

Beispiel 3 S-Deoxy-S-acetyloxytetracyclin

3 g e-Deoxy-e-demethyl-e-mBthylBn-S-acetyloxytetracyclin wurden in 50 ecm einer 1:1-töischung aus Wasser und Äthanol mit 3 ecm wässriger konz. Salzsäure gelöst. Es wurde 1 g Adams-Katalysators (ptOg/C) zugefügt und das Produkt bei Zimmertemperatur unter 5 Atm. hydriert, wobei der Reduktiorisverlauf durch UV-Spektrum verfolgt wurde. Danach wurde filtriert und unter Vakuum zur Trockne eingedampft.

Der Rückstand wurde mit Methanol aufgenommen und mit Tierkohle entfärbt. Nach •Konzentration auf ein kleines Volumen wurde das Produkt durch Verdünnen mit dem dreifachen Volumen an Äthyläther ausgefällt.

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Das kristalline Produkt bestand aus einer c^-S-DeQxy-5-acetyloxytetrycycl'inhydrochloridmischung, die wie in Beispiel 1 einer Gegenstromteilung unterworfen wurde. Die ersten Fraktionen bestanden aus dem ^-6-Epimeren, während die letzteren aus dem ß-6-Epimeren bestanden.

Im UV-Spektrum zeigt (V-S-Deoxy-S-acetyloxytetracyclin zwei Maxima bsi 272 und 345 ni/U (in einer Lösung aus verdünnter Salzsäure und Methanol). Das IR-

—1 — 1

Spektrum (in KBr) zeigt Maxima bei 1745 cm und' 1,240 cm . Das NMR-Spektrurn

in CDCI3 j f

/zeigt die folgenden charakteristischen Signale: Q 1,45 (d, 3H); Q 2,10

(s, 3H); 6 2,56 (s, 2H); </5,67 (m, !Η); (/^75-7,6 (m, 3H)'.

Beim NUR-Spektrum in CDCl₃ zeigt ß-e-Deaxy-S-acetyloxytetracyclin die folgenden charakteristischen Signale: /ΐ,ΟΙ (d, 3H); <f 2,19 (s, 3H); (^2,46 (s, 6H);. (^5,25 (zwei d, 1H); O 6,5-7,6 (m; 3H).

Neben den in Tabelle 1 genannten Inhibierungsmindestwerten (in ,ug/ccm) zeigt B-e-Deoxy-o-acetyloxytetracyclin beim Stamm Mycobacterium sp. ATCC 607 einen Inhibierungsmindestwert von 0,03 (Doxycyclin 0,15).

Beispiel 4

6-Deoxy-5-acetyloxytetracyclin ~ *

Analoge Ergebnisse erzielteman, wenn man anstelle von ß-Deoxy-6-demethyl-6-niethylen-5-acotoxytetracyclin H^/v-Chlor-ö-deoxy-e-demethyl-e-methylen-S-acetyloxytetracyclin einer katalytischen Reduktion unterwarf und anstelle des Adams-Katalysator5 (ptOp/c) Palladium-auf-Tierkohle verwendete.

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Beispiel 5

5-Deoxy-5-(2-äthylbutyryl)-oxytetracyclin

1,0 g 6-Deoxy-S-demethyl-6-methylen-5-(2-äthylbutyryl)-oxytetracyclin wurde in 30 ecm einer 1r1-Mischung aus Wasser und Äthanol, die 1ccm konz. Salzsäure enthielt, gelöst. Es wurden 300 mg Adams-Katalysator (ptO"₂/C) zugefügt und das erhaltene Produkt bei Zimmertemperatur und 5 Atm hydriert. Der Reaktionsverlauf wurde durch" UV-Spektrpskopie verfolgt (das Maximum verschwand bei /L = 239 m/u). Nach beendeter Reaktion wurde zur Entfernung der Katalysators filtriert, unter Vakuum zur Trockne eingedampft und das Produkt wie in Beispiel 3 durch GegenstrGm gereinig,t.

Das UV-Spektrum von (^-6-Deoxy-5-(2-^äthylbutyryl)-oxytetracyclin zeigt zwei Maxima bei 272 und 345 m/U; das JR-Spektrum zeigt Maxima bei 1735 und 1235 an"¹. ' ■ ' ■

Das NMR-Spektrum in CDCl₃ zeigt die folgenden charakteristischen Signale: /o,91 (t, 6H); (/^1,3-1,8 (m, 7H); </2,57 (_{Sj 6}H); ζ^ψα (m, 1H); (/6,75^-7,65 (m, 3H). .

Beispiel 6. ·

6-Deoxy-5-f2-äthyibutyryl)-oxytetracyclin.

Analoge Ergebnisse wurden erzielt, wenn man anstelle von 6-Deoxy—6—demethyl— 6-methylen-5-(2-äthylbutyryl)-oxytetracyclin . 11(^-Chlor-6-deoxy-6-demethyl-6-methylen-5-(2-äthylbutyryl)-oxytetracyclin einer katalytischen Reduktion unterwarf.

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Beispiel 7

6-Deoxy-5-fp-methylbenzoyl)-oxytetracyclin

Wurde 6-Deoxy-6-demethyl-6-methyleri-5-(p--methylbenzoyl)-oxytetracycliri einer katalytischen Reduktion gemäß Beispiel 5 unterworfen, so erhielt man 6-Deoxy— S-(p-methylbenzayl)~oxytetracyclin, das wie in Beispiel 3 gereinigt und in die beiden Oj-6- und B-6-Epimeren getrennt werden kann.

Das UV-Spektrum von Qf-ß~Deoxy-5--(p-methylbenzoyljf-oxytetracyclin zeigt drei Maxima bei 245, 272 und 345 m,u.

Das NMR-Spektrum (in CDCl₃/DMSO-d_ß in einem Verhältnis von 4: l) zeigt die folgenden charakteristischen Signale: Q 1,47 (d, 3H); 0 2,41 (s, 3H); {fz,S3 (s, 5H); ^5,91 (m, 1H); ö 6,7-8,2 Cm, 7H).

Beispiel B . .

6-Deoxy-5-formyloxytetracyclin

1,0 g e^-S-Deoxy-S-oxytetracyclinhydrochlorid und 10 ecm Ameisensäure wurden in 3d ecm wasserfreier Fluorwasserstoffsäure gelöst. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 115 Stunden stehen gelassen, dann wurde die .FLuorwasserstaffsäure durch einen Stickstoffstrom entfernt. Der Rückstand wurde in 300 ecm Äthyläther gegossen, in dem er als gelber Feststoff ausfiel. Dann wurde er filtriert und der Feststoff in der unteren Phase einer Lösungsmittelmischung, hergestellt mit 1100 ecm McElvain Puffer (pH-Wert = 4,6), 480 ecm Methylisobutylketon, 480 ecm Äthylacetat und 200 ecm Butylalkohol, gelöst.- Es wurde die zum Lösen des Produktes ausreichende Mindestmenge an unterer Phase verwendet; gleichzeitig wurde das Produkt als Base freigesetzt und

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dann drei Mal mit der oberen Phase der obigen Lösungsmittelmischung extrahiert. Die obere phase wurde 10 Mal mit der unteren Phase gewaschen und dann getrocknet.

Der Rückstand wurde in 50 ecm Äthylacetat gelöst, zweimal mit dest. Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet,· mit Tierkohle entfärbt und aus Athylacetat/Petroläther umkristallisiert. So erhielt man c(-6-Deoxy~5-formyloxytetracyclin, dessen Eigenschaften in Beispiel 1 angegeben.sind.

In analoger Weise erhielt man, ausgehend von ß-S-Deoxy-S-hydroxytetracyclin, ß-6-Deoxy-5-for-myloxy tetracyclin. \

Im NMR-Spektrum (DMSD-dg/CDCl., = 1:1) zeigte sich die charakteristische Doublette bei 1,02*

Beispiel 9 .

o-Deoxy-S-acetyloxytetracyclin

1,0 g ^-e-Deoxy-S-oxytetracyclinhydrochlorid und 10 ecm Eisessig wurden in 30 ecm wasserfräer Fluorwasserstoffsäure gelöst und 115 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die Fluorwasserstoffsäure wurde mit einem Stickstoff strom entfernt und der Rückstand in 300 ecm Äthyläther gegossen.

Das aus dem Äthyläther ausgefallene und abfiltrierte Hydrochlorid wurde in der ' unteren Phase der in Beispiel 8 beschriebenen Lösungsmittelmischung gelöst, um die Base freizusetzen, die 3 Mal mit der oberen Phase extrahiert wurde. Letztere wurde zur Trockne eingedämpft, der Rückstand wurde mit 50 ecm Äthylacetat aufgenommen und zweimal mit dest. Wasser gewaschen. Das erhaltene Produkt wurde über Natriumsulfat getrocknet, mit Tierkohle entfärbt und aus Äthylacetat/und Petroläther umkristallisiert; so erhielt man <^-6-Deoxy-5-acetylaxytetracyclin, dessen Eigenschaften in Beispiel 3 angegeben sind.

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Beispiel 10 · -

6-Deoxy-5-(ß-chlorpr.opionyl) -oxy tetracyclin

Wurde in Verfahren von Beispiel 8 anstelle von Essigsäure ß~Chlorpropion3äure verwendet, so erhielt man c£-6-Deoxy-5-(ß-chlorpropionyl)-oxytetracyclin. ·

Das UV-Spektrum von j^-G-Deoxy-S-fß-chlorpropionylJ-oxytbtracyclin zeigt zwei Maxima bei 272 und 345 m/U. Das IR-Spektrum (in KBr) zeigt Maxima bei 1740 und 1240 cm~ . Das NMR-Spektrum (in CDClo) zeigt die folgenden charakteristischen Signale: </i,47 (d, 3H); </2,56 (s, GH); </2,82 (t, 2H); J3,19 (t, 2H); (/*5,78 (m, 1H); J° 6,7-7,6 (m, 3H)-.

Beispiel V^

^-S-Deoxy-S-succinyloxytetracyclin -

Wurde im Verfahren von Beispiel B anstelle von Essigsäure Bernsteinsäure verwendet, so erhielt man den entsprechenden Ester.

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   f 1.— Verfahren zur Herstellung der Ester von ö-Deoxy-S-oxytetracyclin und dessen Additionsalzen mit nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säuren mit der folgenden Formel:

   III

   i ti

   oh o oh; ο

   OH

   in welcher R für einen Rest einer organischen Mono- oder Dicarbonsäure mit 1-10 Kohlenstoffatomen steht und X Wasserstoff, Chlor oder Brom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man a j eine Verbindung der Formeln:

   - OH

   -CONH,

   oder

   — OH - CONH,

   OH O

   Cl OH

   oder deren Additionssalze, in welchen R und X die obige Bedeutung haben, mit Wasserstoff in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators der Platingruppe bei einer Temperatur von 0-50 C. und einem Druck zwischen atmosphärischem

   10 9 8 51/19

   . - IB -

   Druck und 1DO Atm. bis zur Absorption von 1-3 Mol Wasserstoff pro Mol Tetracyclinverbindung umsetzt, die so gebildete Mischung der o(-ß und ß-6-£pimeren isoliert und alssolcha reinigt oder in üblicher Weise in ihre KompuntJten trennt; oder
   b) eine Verbindung der Formel:

   X ₃ i ! .

   -OH

   - CONH₂

   in welcher X die obige Bedeutung hat, mit einer organischen Mono- oder Dicarbonsäure mit 1-10 Kohlenstoffatomen in Anwesenheit einer starken Säure aus der Gruppe von Fluorwasserstoffsäure, Methansulfansäure und Äthansulfonsäure umsetzt und das so gebildete Produkt in an sich bekannter Weise isoliert und reinigt.

   2,- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Katalysator aus PtOp, Rhodium oder Palladium verwendet wird. ' .,

   3.- Verfahren nach Anspruch 1_f dadurch gekennzeichnet, daß die Veresterung in Anwesenheit von Fluorwasserstoffsäure erfolgt.

   4,- Ester von S-Deoxy-B-oxytetracyclin und von dessen Additionssalzen mit nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Säuren mit der Formel:

   -2

   oh o oh; ο .

   OH ■

   in welcher R für einen Rest einer organischen Mono— oder Dicarbonsäure

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   - 19 mit 1—10 Kohlenstoffatomen steht, und X Wasserstoff, Chlor oder Brom bedeutet.

   5,— e-Deoxy-S-foraiyloxytetracyclin, 6.- 0(-6-Deoxy-5-fonnylaxytetracyclin.

   7.— ß-6-Deoxy—5-f orinyloxytetracyclin.

   8,- e-Deoxy-S-acetyloxytetracyclin.

   9.- U -S-Deoxy-S-acetyloxytetracyclin. ' /

   10.- ß-6-Deoxy-5-acetyloxytetracyclin.

   11,- 6-Deoxy-5-(2-äthylbutyryl)-oxytetracyclin.

   12.- tt-S-Deoxy-5-( 2-äthylbu tyryl) -oxy tetracy el in.

   13.- ß-6-Deoxy-5-( 2-äthylbu tyryl)-oxy tetracyclin.

   14.- *x -5-0eoxy-5-( p-methylbenzQyl)-oxytetracyclin.

   15,— c\ -S-Deoxy-S-tB-clilorpropionylJ-oxytetracyclin.

   16.— Heilmittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch 4 bis 15 in einem geeigneten Träger.

   Der Patentanwalt:

   109851/1969