DE2048882A1 - - Google Patents

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DE2048882A1 DE19702048882 DE2048882A DE2048882A1 DE 2048882 A1 DE2048882 A1 DE 2048882A1 DE 19702048882 DE19702048882 DE 19702048882 DE 2048882 A DE2048882 A DE 2048882A DE 2048882 A1 DE2048882 A1 DE 2048882A1
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Description

Patentanwälte DIpI. ing. t. Koch 12 82O H/r
Dr. T. Hiib^ch 8 München 2 KHflnoBnir.8.TiL24a27B 5
Beckman Instruments, Inc., Fullerton, Californien, USA Probenentnahmevorrichtung
Die Erfindung betrifft allgemein die Peptid-Synthese und näherhin eine Vorrichtung zur selektiven Entnahme von Pep— tid-Harz-Proben zur überwachung dee Verlaufe einer in fester Phase vor sieh gehenden Synthese eines Peptide, ohne daß hierbei das Innere des Reaktionsgefäßes, in welchem die Peptidsynthese vor sich geht, der Umgebung ausgesetzt wird.
Man kennt heute zahlreiche Verfahren zur Anwendung bei der chemischen Synthese von Peptiden und Polypeptiden· Einee dieser Verfahren betrifft die Peptidsynthese in fester Phase und wird üblicherweise ale SPPS (solid-phase peptide synthesis) bezeichnet} allgemein geeprochen begeht dieses Verfahren in der schrittweisen Anfügung von geschützten Aminosäuren an eine wachsende Peptidkette, die durch eine kovalente Bindung an eine unit) el lohe feste Trägersubstanz gebunden let· Im einzelnen umfaßt dleee in fester Phase ab« laufende Peptidsyntheee die folgenden Verfahrenssohritte ι Zunächst wird das C-Snde eines Aminoeäurereets an einem ueltJsliohen Kopolymerharz befestigt, und sodann werden
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jeweils durch Wiederholung ein·· Zyklus von bestimmten Reaktionsachritten und Spülungen weitere Aminosäuren angefügt, derart, daß man «in· Aminosfturekette - ein "Peptid" - erhält, die bzw. das an dem Grundharz befeatigt iat· Vollständige Beschreibungen und Erläuterungen typischer derartiger in fester Phase vorgenommener Peptid-Syntheseprozesse finden sich in den Aufsätzen "Solid Phase Peptide Synthesis I. The Synthesis of a Tetrapeptide" von R. B. Merrifield in Journal of American Chemical Society, 1963, Bd. 85, S. 2ilf9l "Synthesis of Angiotensins by the Solid-Phase Method", von G. Marshall und R. Merrifield, in Biochemistry, Bd. kt S. 2394, 1965I sowie "Instrument for Automated Synthesis of Peptides" von R. B. Merrifield, et al., in Analytical Chemistry, Bd. 38, Nr. 13, Dezember 1966, s. 1905.
Während dieser Peptidsynthese in fester Phase ist es häufig erwünscht, in periodischen Abständen Proben oder kleine Teilmengen des Peptid-Harses zur Analyse, zur Überwachung des Fortschritts oder Ablaufe des Syntheseprozesses aus der Reaktionsmischvorrichtung in dem Reaktionsgefäß zu entnehmen. Typischerweise bent)tIgt die in fester Phase vorgenommene Peptidsynthese mehrere Tage (bei einer Zugabegeechwindigkeit von vier bis sechs Aminosäuren pro Tag), und die überwachung des Fortschritts der Synthese ist erwünscht und häufig unerläßlich, um übermäßige Verluste und Vergeudung an teuren Reagenzien und Lösungsmitteln zu vermelden, ganz zu schweigen von den Zeitverlusten bei nicht richtig fortschreitender Reaktion.
Bisher wurde der Fortschritt der Synthese in der Weise überwacht, daß man das Reaktionsgefäß an seinem oberen Ende öff-
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net und eine Teilmenge de· Peptid-Harzes durch die Öffnung entnimmt. Da die in der Feetphaee-Peptid-Synthese verwendeten Harse die Tendens su hartnäckiger Haftung an den Wandungen de* Reaktionagefäßes seigen, werden beim Öffnen des Gefäß·· Harsteilchen entlang den Rändern des Verschlusses bsw. der Dichtung zwischen dem Deckel und dem Reaktionsgefäß eingeführt. Dies hat unvermeidlich zur Folge, daß beim Schließen des Deckels keine flüssigkeitsdichte Abdichtung mehr erreicht wird, derart, daß Reagenzien und korrodierende, übelriechende Lösungsmittel nachfolgend aus dem Reaktionsgefäß in die Atmosphäre austreten können« Selbetver- \ ständlich wird durch diesen ungenutzten Austritt notwendiger Reagensien und Lösungsmittel der Syntheseproseß vorsei· tlg abgebrochen. Außerdem können auch Verunreinigungen aus der Vmgebungsatmoaphäre durch die·· nicht dichtechließende Verbindung in da· Reaktionagefäß eindringen und den Syntheaeproseß unterbrechen.
Die Erfindung betrifft somit eine Vorrichtung sur selektiven Entnahme von Peptid-Hars-Proben sur überwachung de· Ablauf· eines Peptid-Syntheeeproseeses au· einem geschlossenen Reaktionagefäß, in welchem der Syntheseprozeß vor eich geht.
Der Erfindung liegt al· Aufgabe die Schaffung einer derartigen Verrichtung sur Probenentnahme zugrunde, bei welcher die geschilderten Kachteile der bekannten Vorrichtungen vermieden werden und die Überwachung des fortschreitenden Ablaufe der in fester Phaee erfolgenden Peptidsynthese ohne unnötigen Verlust an für den vollständigen Ablauf der Reaktion notwendigen Reagensien und Lösungsmittel gewährleistet wird« Die Verrichtung soll gegebenenfalls auch die automatische
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Probenentnahme und überwachung des Ablauf· d·· Synthesepro-■esses ermöglichen. Ferner soll bei der erfindungsgemäßen Vorrichtung auch di· Möglichkeit einer vorübergehenden Spei· cherung einer Ansahl kleiner Teilmengen bzw. Proben de« Peptld-Haraee but apäteren Analyse in einem passenderen Zeitpunkt gegeben sein.
Zur Lusung dieser Aufgabe ist bei einer Vorrichtung der genannten Art gemäß der Erfindung vorgesehen, daß sie ein an der Außanwendung des Reaktlonegefäßes in Ausrichtung auf eine dureh die Reaktionsgefäßwandung führende öffnung befestigtes rohrförmlges Gehäuse und ein innerhalb des Gehäuses gleitend verschiebbar angeordnetes Innenteil, das durch die öffnung mit dem Inneren des Reaktionsgefäßeβ in Verbindung steht und Vorrichtungen zur selektiven Einfangung und Entnahme von Peptid-Hars-Proben aus dem Inneren des Reaktlonsgefäfies aufweist·
Naoh aweokmäßigen Auegestaltungen der Erfindung kann vorgesehen sein, daß dae gleitend verechiebliche Innenteil als Vorrichtung sum Einfangen der Peptid-Hars-Proben entlang seiner Oberfläche mehrere Taschen angeformt aufweist, und daß da· gleitend versehlebliche Innenteil ale Mittel but Einfangang und Entnahme der Peptid-Hars-Proben mehrere in Abetänden veneinander angeordnete Sohelben aufweist, welche die genannten Tasohen aur Sinfangung und Entnahme der PeptldoHars-Proben au· de« Inneren des Reaktionsgefäfles bilden.
Vaoh einer vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung kann vorgesehen «ein, daß das rohrförmige Gehäuse an seinem
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·1η·η End« «in· klein· öffnung aufweist, ait welcher jede der Taechen aufeinanderfolgend in Ausrichtung gebracht und durch welche eine SpUl Ib* sung geleitet werden kann, welche die Peptid-Harz-Probe aus der betreffenden Taeche herauswäscht end gleichzeitig die Tasche in Vorbereitung iur Aufnahme einer weiteren Probe auswäscht und reinigt.
Zweokaäßlg kann weiter vorgesehen sein* daß die einzelnen Scheiben jeweils an ihrem äußeren Rand eine flexible Dichtungallppe aufweisen, die bein Hindurchgleiten des verachieblichen Innentella durch daa rohrförmige Gehäuse mit der Innenwandung dea rohrförmigen Gehäuses flUsaigkeltsdicht Buaaanaenwirkt.
Im folgenden werden AuafUhrungabeispiele der Erfindung anhand der Zeichnung beschriebenι in dieser zeigern
Fig. 1 in perspektivischer echematischer Qesamtansicht das Reaktionegefäß mit der an dessen Außenwandung befestigten PrObenentnahmevorrichtung im zusammengebauten Zustand}
Fig. 2 in einer perspektivischen auseinandergezogenen Ansioht im einzelnen die Probenentnahmevorrichtung gemäß einer bevorzugten AusfUhrungsform der Erfindung|
Flg. 3 in vergrößerter Ansicht die flüssigkeit·dicht· Dlehtungslippe.
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In Fig. 1 ist mit 10 das Reaktionsgefäß bezeichnet, in welchem der in fester Phase ablaufende Peptid-Syntheeeprozeß vor sieh geht. Das Reaktionsgefäß 1st vorzugsweise aus einem nicht-reaglerenden Material wie beispielsweise Qlas hergestellt. Ast Boden des Reaktionsgefäßes 10 ist eine mit dem Inneren des Reaktionsgefäflea 10 in Verbindung stehende Rohrleitung bzw. Kanal 12 vorgesehen, durch welche verschiedene für den Syntheseprozeß erforderliche Lösungsmittel und Reagenzien in das Reaktionegefaß 10 eingeführt werden können. Die Leitung 12 ist mit einem Absperrventil 13 versehen, das wahlweise selektiv geöffnet und geschlossen werden kann. Das Absperrventil 13 dient zur Erleichterung der Abnahme des Reaktionsgefäßes 10 von der (nicht gezeigten) Apparatur zur Einfuhr der Reagenzien und Lösungsmittel, unter Vermeidung von Verlusten an Reagenzien aus dem Reaktions· gefäß.
In gerinem Abstand Über dem Boden dee Reaktionsgefäßes 10 ist eine im ganzen kreisförmige Glasfritten-Filterscheibe 15 angeordnet und befestigtι die Filterscheibe trägt die an dem Harz angelagerten Aminosäuren während des Syntheseproaesses. Zu Anfang wird an Harz angelagerte Aminosäure duroh eine kleine öffnung Ik am oberen Ende des Reaktionsgefäßes 10 in das Innere des Reaktionsgefäßes 10 eingegeben. Die öffnung 14 wird mittels eines (nioht dargestellten) Verschluß β topf ens verschlossen, der diohtsitzand in die öffnung 14 eingepaßt ist. Nach der Beendigung des Syntheeevorgange wird der Verschlußβtopfen abgenommen, und das erhal-. tene Endprodukt kann durch die Öffnung i4 aue dem Reaktionsgefäß 10 entnommen werden.
Wie am besten aus der auseinandergezogenen Darstellung in
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Fie· 2 ersichtlich, weist di· Probenentnahmevorrichtung gemäß der Erfindung «11genein «in Probenentnahme-Kernteil 20 auf, da· in einem rohrförmigen Außengehäuse 21 gleitend verschiebbar eingesetzt ist. Im Bereich des stirn-•eitigen Endes des rohrförmigen Gehäuses 21 ist ein männliches Kugelgelenkteil 22 vorgesehen, das dichtsitaend in einen insgesamt konisch geformten Flansch oder Sockel 30 paßt, der als das weibliche Kugelgelenkteil dient und von der Außenwandung des ReaktionsgefUßee 10 unmittelbar Über der Glasfrittenscheibe 15 nach außen vorsteht; das rattnnliohe Kugelgelenkteil 22 wird mit einem Üblichen, kommerziell erhältlichen federnden Kugelgolenk-Klemmteil 31 (Fig. i) an dem weiblichen Kugelgelenkteil (30) befestigt und in Anlage an diesem gehalten. Das Außengehäuse 21 ist vorzugsweise aus Teflon hergestellt) über den Außenwandungen sind dabei »u beiden Seiten des Kugelgelenks 22 aus KeI-F hergestellte (nicht gezeigte) dünnwandige, dichtaitsende Hülsen bzw. Buchsen «trammsitzend aufgesogen, um ein Lecken infolge Kaltfließen· des Teflons zu verhindern· An seinem hinteren (äußeren) Ende 1st das Außengehäuse für weiter unten noch »u beschreibende Zwecke mit einer kleinen Bohrungsöffnung 19 versehen·
Das gleitbare Kern- oder Innenteil 20 weist mehrere gleichgroße, verhältnismäßig dünne ^reibscheiben 23 auf, die jeweils in gleichen Abständen voneinander entlang der Längsachse einer kleinen Mittelwelle 18 von kreisförmigem Querschnitt angeordnet sindι sie bilden mohrere kleine Abteile oder "Taschen11 25, in welchen einzelne Peptid-Hars-Proben oder -Teilmengen eingefangen und gespeichert werden können. In dem dargestellten AusfUhrungsbeispiel besitzt Jede der Soheiben 23 jeweils einen Durchmesser von etwa 5 mm und
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eino Dicko von etwa 3 tarn, Dio oinaolnon Taoohon 25 habon Jeweils dio Fora eino ο IIohlcyllndora (cooitaotri/och ^joachon) , dessen Innondurohmoοοor durch dio Dioko dor Mittalwollo 18, doioen Außondurchmenaor duroh don Durchuoooor dor Scheibe 23 und do ο α on UUha durch don Abotnnd ctflochon tswol aufoin- «mdarfolgondo Sohoibon 23 beotlmmt t/ordon.
In dom £j©aoi{jton Auoführun^oboiapiol welot dao Korn- odor Innontoil 20 oiobon dorartigo Schoiberi 23 und damit inegoisonit oeche Abtoilo oder Tauchen 25 auf. Solbatvoratllndlich künnon dio Soholbon in boliobigor Anzahl,, mit beliebigem Abaonounfjon und Abstünden vorßocehon werdonf Jo nach der COvUnachton Anaabl und Größe dor au entnehmenden Probozi. Dio oin&igo DoaohrunlEuns hincjichtlich dor Ansohl der To-Dchon bootoiit darin, daß dio Lüiac;o (l) doo rolirfoirai^oii Außon^johäuooo 21 gruQer alo dor Abotand (d) suiachon dor oroton and dor lotsten Schoibo 23 coin soll, oQVQ.vt, UaQ wann oüatllcho Probontaochon 25 eofüllt oind» dio Probon innerhalb doo Außongohilufloa 21 cur anochlicßondon Aaalyac nach Doliobon cJoo Bonutiaora ßoopoichoa't wordoa, In dor Pra«=· xis wordon sowohl dio Uittolwollo 18 v/iο auch dia Soboibon 23 des Kern- odor Innentoilo 20 au α To f lon hor/jootollt, oü» wohl solbetvorotllndlich auch ondoro gooi{jsioto nicht-i-oo^ioronde Werkstoffe verwendet worden künnon. Für Autcraafclona« Kweolce kann die Wolle 18 an ihroa von don Proboiiiaachoa entfernton Ende smr Anbrincung cinoa ßoolcpioton Antriobomechaniocmo 29, wie boioplolauoioo olnoa Schrittoc2ialtuou> tors, nlt Einkerbungen, Schlitzen odor Gowindo, voraohon sein»
Wie λχλ booten cue Fig. 3 eroiohtlioh, lot, um don Außonuacua linken Rand Jeder Sohoibo 23 oin kloinor
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Flnnooh 26 angeformt, dor alo Dichtungolippe diont. Dlooo Diohiungalippo orhöht die Abatröif- und Dichtunßövrlrlstmc; dor Scheibe 23 im Zusanunonwirkan mit der Innonwandung do ei rohrförmigen GohKusoo 21 beim Hin- und Hurgloiton dos Probenentnahme-Innon tolle 20.
DIo Wirkungsweise dor orflndun&0fl;otaiU3on ProboneJitnahmovorrichtung ist wie folgts Zur Inbetriebnahme f-vlrd dio Probonontnohmovorrichtung in der av.o Fig» 1 eroichtlic;hon I/oioo an dor Auß on won dung dos Roaktionor;ofilßeo 10 angabrachi; und dao Kern· baw. Innentoil 20 der Probonon-tnahmevorriohfcun^ duroh die kloino Öffnung 11 in dao Xnnor'o deo Ronktionccofäßoo 10 aingaführt, derart, daii alle aochß Taschen 25 in dao Innere doo Roaktionocoi^fioo hinoinragon0 ,Sobald oino Probe bzw» Toilmonso Poptld-Hars ontnonnaan worden soll» wird die Mittolwollo 18 von Hand odor automaticcix in RicSi« tune: nach außon vorochobon, derart, daß wonicoteno oino dor Taoohon 25 in dao rohrfUrnico Gohiiuoo 21 goso£jon wird» wodurch oino bootimato Toilraas&jo on Poptid-Ilara olnßo^cjnoozi und goßonübor woitoror Modifikation boi fortochroitondon Synthooopronoß iooliort. Dioao Probonontnohino au ο dor^ ?optid-Hora-Verfahren kann wahlwoioo viodorholt wordon» bio ooohs in dor Zoiohnunß sonoicton Taschen 25 Probennoncoö onthalton1. Sodcjnaa Zsann au oincnj Zoitpunlct dio EodiemancopGroon Gnitjodos· voa Kond odos? matioch dio Mittolviollo 10 aofc&iittfQlao woitor naoh vorotollon, troduroh jowoilo ataSOisaondorfolßGnd Jodo Τ 25. in Aueriohtun^ mit dos* nar tXtzßoTon Ende dea ro QohUuaoo 10 anßobraohton kloinon öffnung 19 Goli^G*· Sobald Jowoilo eino Taooho 23 mit dor öffmms 19 ßuoc iot, wird ein organioohoo Luaun^onittol duroh dio Ö 19 ßeopUlt, um die Poptid-Hara-Toilinoncon in (nicht
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ssuvor ßuotnriorto GafHßo au oplilon, in donon annchlioOond ΟΛβ LOounfforaittol ontfornt, oino gonnuo Wiißuna:, Ilydrolyao oder nndorwoitiffo Analyoo vorffonoEHon wird. Dan orcrtniocho Löflunfjomittol diont hiorboi fjloichßoitig mit dor Entnahme der Harc-Poptid-Toilmonijon auch dazu, jeweils Jode Probontasoho 25 su waochon und rm säubern und oio so zur Aufnahme einor woitoron Probonmongo vorzubereiten.
Dae vorotohond boochriobono AuofUhxTingsbeiopiol einor orfindunffogomiii3on Vorrichtung kann oelbotverotündlich in mannigfachor Woioo abfjowandolt und variiert worden, ohno daß hierdurch der Rahmon dor Erfindung verlaaoon wird.
Patontaaoprüoho«
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Claims (1)

  1. Vorrichtung aur aolektivon Entnnhmo von Probon zur überwachung dos AbI auf α oinos Poptid-Sysa«» theeeproseooos auο oinoni gocchloooonon Roaktionagofäß, in wolohom dor Synthoaoprosoß vor Dich goht, dadurch gekennzeichnet , daß sie ein an dor Außenwandung doe Roaktionogoftißoo (io) in Au ο richtung· auf eine durch die Reaktionogofttßwandung führende Öffnung (ii) bofeotigto· rohrförmlgoe Gohäuoo (21) und • in innerhalb doo Gohäußoo gleitend vorochiobbar oelgeordnotee Innontoil (20), dao durch die öffnung Mi) mit dom Inneren doo Itocdit±cna[;ofüßeo (io) in ■ teilt und Vorrichtungen (23» 25) ßur ooloktivqn fangung und Entnßhno von Pcptid-Hars-Probon. aus dom Inneren doo Reaktionäre fuß 00 aufv/oiot.
    2. Vorrichtung naoh Anspruch 1, dadurch daß dao gleitend voroohioblicho Innantoil (20) als Vor richtung sum Einfanden dor Peptid-Kars-Probon eolnor OborflUoho nohrero Tasohon (25) angOforst woiat.
    3· Vorrichtung naoh Ancpruoh 1 odor 2, daduroh net, daß dao ßloitond vorochioblicho Innontoll (20) alο Mittel Bur Einfan&un& tind Entnahao dor Pep-fcid-Hara-Proben mohrero in Abotündon voneinander ongo ordne ίο Soinolben (23) aufweist, woloho di© gonannton Tatschon (23) aur Einfongxuiff und Entnahmo dor Poptid-Hars-Probon dem Inneren dee Rcaktionagofiißoo bildon.
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    COPY
    BAD ORIGINAL
    k. Vorrichtung nach Ansprach 3» dadurch gekennzeichnet, daß da» gleitend verschlebliche Innenteil (20) eine Welle (18) von kreisfertigem Querschnitt aufweist t auf \ welche die ebenfalls kreisfureigen Scheiben (23) angeordnet sind, derart( daß jeweils zwei aufeinanderfolgende Scheiben (23) einen eine Tasche bildenden HohlsylInder (25) definieren, dessen Innendurchmesser gleich den Durchmesser der Welle (18), dessen Außendurchmeeser gleich de« Durchmesser der Scheiben (23) und dessen Höhe gleich den Abstand zwischen zwei benachbarten Scheiben sind. .
    5. Vorrichtung nach einest oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche» dadurch gekennzeichnet, daß das rohrfHrmige Gehäuse (21) an seine« einen Ende eine kleine öffnung (19) aufweist, zdt welcher Jede der Taschen (25) aufeinanderfolgend in Ausrichtung gebracht und durch welche eine SpUllüaung geleitet werden kann, welche die Peptld-Harc-Probe aus der betreffenden Tasche herauewMscbt und gleichzeitig die Tasche in Vorbereitung zur Aufnahme einer weiteren Probe auswäscht und reinigt·
    6. Vorrichtung nach einest oder Mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß mit dem einen Ende des gleitend verschlebllchen Innenteils (21) ein Schrittschaltantrieb (29) zur aufeinanderfolgenden Entnahme von Peptid-Proben ist Verlauf des Syntheseprozesses verbunden ist·
    7· Vorrichtung nach Anspruch 3t dadurch gekennzeichnet, daß die Scheiben (23) in Jeweils gleichen Abständen von» einander angeordnet sind·
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    8. Vorrichtung nach einem oder mehreren der vorhergehenden AneprUche 3 bis 7» dadurch gekennzeichnet, daß die einseinen Scheiben (23, Fig· 3) jeweils an ihrem äußeren / Rand eine flexible Dichtungelippe (26, Fig. 3) aufweisen, die beim Hindurchgleiten des verschieblichen Innenteile (20) durch das rohrförmige Gehäuse (21) alt der Innenwandung des rohrförmigen Gehäuses flUsslgkeitsdicht zueammenwirkfc.
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    Leerseite
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