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Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Benzolsulfonamide
Gegenstand der Anmeldung sind Benzolsulfonamide der allgemeinen Formel I
worin R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl~, Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl-
oder Cycloalkylalkylrest mit bis zu 8 C-Atomen, einen Phenyl- oder Phenylalkylrest
mit bis zu 3 C-Atomen im Alkylteil.einen Furfuryl- oder einen 2-Thenylrest bedeutet.
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Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung
dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man a) eine Verbindung
der allgemeinen Formel II, worin Hal ein Halogenatom bedeutet, bei höheren Temperaturen
mit Piperazin oder einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel III, in der R die
obengenannte Bedeutung hat, umsetzt, oder
b) die Verbindung der Formel IV mit einem reaktionsfähigen Ester des Alkohols R'OH
der allgemeinen Formel V, worin R1 die Bedeutung von R mit Ausnahme von Wasserstoff
und Phenyl hat, und X den nucleophilen Rest des betreffenden Esters bedeutet, umsetzt.
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Die Herstellung der Ausgaqpstoffe der allgemeinen Formel II ist bereits
in der deutschen Patentschrift 1 220 434 beschrieben. Vorteilhaft verwendet man
das 2-Chlor-5-trifluormethylbenzol, da diese Verbindung am leichtesten zugänglich
ist und das Chloratom leichter reagiert als Brom oder Jod in der 2-Position. Die
2-Fluorverbindung reagiert besonders leicht. Gegenüber der obengenannten 2-Chlorverbindung
sind die Reaktionstemperaturen um 20 bis 30° erniedrigt.
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Als Basen der allgemeinen Formel III kommen beispielsweise, neben
Piperazin, das sowohl in wasserfreier Form als auch als Hexahydrat eingesetzt werden
kann, die folgenden N-monosubstituierten Piperazine in Frage: 1-Methyl-, l-Äthyl-,
1-n-Propyl-, l-Isopropyl-, 1-n-Butyl-, 1-Isobutyl-, l-Allyl-, 1-(2-ilydroxy-athyl)-,
1-(2-Hydroxypropyl)-, l-Cyclopentyl-, l-Cyclohexyl-, 1-Cyclohexylmethyl-, 1-Benzyl-,
1-Phenyl-,
1-(1-Phenyl)-äthyl- und 1-(2-Phenyl)-äthylpiperazin.
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Die nucleophile Substitutionsreaktion gemäß a) erfordert theoretisch
nur ein Moläquivalent der Base der allgemeinen Formel III, da das Reaktionsprodukt
der allgemeinen Formel I noch zwei basische Zentren hat und somit den bei der Reaktion
freiwerdenden Halogenwasserstoff zu binden vermag. In der Praxis ist es jedoch vorteilhaft,
den basischen Reaktionspartner in 1- bis 3-molarem Überschuß einzusetzen, da dann
die Reaktionsgeschwindigkeit bedeutend erhdt wird, ohne daß störende Nebenreactionen
eintreten. In der Regel bleibt dann auch die Reaktionsmischung in der Wärme fliissig
und man kann ohne Zusatz eines Lösungsmittels arbeiten.
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Unsubstituiertes Piperazin wird immer in größerem Überschuß eingesetzt,
um zu verhindern, daß beide Stickstoffatome eines Piperazinringes in Reaktion treten.
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Wird, bei Verwendung schwerer zugänglicher Piperazinderivate der allgemeinen
Formel III, ohne oder mit nur geringem Basenüberschuß gearbeitet, ist es vorteilhaft,
ein indifferentes, mit Wasser mischbares Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthylenglykol,
Äthylenglykolmonoäthyl äther, Diäthylenglykol, Diäthylenglykoldimethyläther oder
Dioxan zuzusetzen. Auch höher siedende tertiäre organische Basen, wie beispielsweise
Pyridin, Tributylamin oder N,N-Dimethylanilin sind sowohl als Lösungs- und Verdünnungsmittel
als auch als Säurebindner geeignet. Die Reaktionstemperatur ist ziemlich unabhängig
von der Natur des Restes R in der basischm Reaktionskomponente; sie wird daher im
wesentlichen durch den Rest X in der Sulfonamidkomponente bestimmt. Der Austausch
des Chloratoms erfordert Temperaturen um 1200 und Reaktionszeiten,die zwischen 1
und 2 Stunden liegen. Die
entsprechenden Reaktionstemperaturen für
Fluor und Brom liegen bei 100 bzs. 1300. Die angegebenen Temperaturen können auch
um 10 bis 200 iiberschritten werden, ohne daß in stärkerem Maße Nebenreaktionen
auftreten.
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Zur Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung in Wasser eingetragen
und mit Natronlauge bzw. Salzsäure ein pH-Wert von 8,0 bis 8,5 eingestellt, wobei
sic die freie Base der allgemeinen Formel I abscheidet, in der Regel in kristalliner
Form. Amorphe Reaktionsprodukte nimmt man vorteilhaft in Essigester oder Toluol
auf und fällt sie aus der gewaschenen und getrockneten Lösung als Iiydrochloride,
Jlydrobromide oder Sulfate aus. Zum Umkristallisieren der Endprodukte eignen sich
vor allem niedrige Alkohole oder Alkohol-Wasser-Mischungen.
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Bei der Substitutionsreaktion gemäß b) kommen als reaktionsfähige
Ester der allgemeinen Formel R-X vor allem die Jodwasserstoffsäure-, Bromwasserstoffsäure-,
Chlorwasserstoffsäure-, $Schwefelsäure- und Sulfonsäureester der entsprechenden
Alkohole R-OII in Frage. Als spezielle Reaktionskomponenten der Formel V seien beispielsweise
genannt: Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, p-Toluolsulfosauren-butylester, Methansulfosäurebenzylester,
Methyljodid, Äthyljodid, Isobutylchlorid, n-Hexylbromid, Isoamylbromid, Allylchlorid,
1-Propenylchlorid, 2-Chloräthanol-(1 ), 2-Brompropanol-(1), Cyclopentylbromid, Cyclohexylbromid,
Cyclohexylmethylchlorid, Benzylchlorid, 1-Pyenyl-äthylchlorid 2-Phenyl-äthylbromid,
Furfurylchlorid und 2-Thonylchlorid
Vorteilhaft verwendet man einen
0,1 bis 0,5 molaren Überschuß des Estors der allgemeinen Formel V und führt die
Umsetzug bei Temperaturen zwischen 80 un 140° unter Zusatz eines indifferenten Lösungsmittels
aus. Besonders vorteilhaft ist der Zusatz einer tertiären organischen Base in größerem
Überschuß.- Eine bewährte Methode ist beispielsweise die Umsetzung in überschüssigem
Pyridin, ohne weiteres Lösungsmittel, bei Dampfbadtemperatur. Man kann die Umsetzung
aber beispielsweise auch in Dimethylformamid unter Zusatz von Dimethylanilin oder
Tributylamin ausführen. Bei der Umsetzung der Schwefelsäure- und Sulfosäureester
verwendet man vorteilhaft KOH oder NaOlI als Säurebindner und Dioxan oder Tetrahydrofuran
als Lösungsmittel.
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Zur Aufarbeitung destilliert man Lösungsmittel und gegebenenfalls
überschüssige Base im Vakuum ab, behandelt den Rückstand mit Wasser und verfährt
weiter wie unter a) beschrieben.
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Die Verfahrensprodukte sind neue Verbindungen, die als Arzneimittel
verwendbar sind und außerdem Zwischenprodukte fiir Arzneimittel darstellen. Ihre
Verträglichkeit ist sehr gut.
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Besonders ausgeprägt sind die hypotensiven Eigenschaften der Verfahrensprodukte.
Sowohl bei oraler als auch bei parenteraler Applikation senken sie den Blutdruck
beim Hund um bis zu 30 über einen Zeitraum von bis zu 2 Stunden.
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Gegenüber den hypotensiv wirksamen,verwandten Verbindungen, die in
DBP 1 220 434 beschrieben sind, haben sie den Vorzug, aufgrund ihre Basizität säurelöslich
zu sein, so daß sich ohne Schwierigkeiten Injektionslösungen mit physiologischen
pfl-Wert herstellen lassen. Zur oralen Applikation werden entweder die freie Base
oder ihre Salze mit ungiftigen organischen oder anorganischen Säuren in Form von
Tabletten, Kapseln oder Dragees verwandt.
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Beispiel 1 2-(Piperazin-1-yl)-5-trifluormethyl-benzolsulfonamid 52
g 2-Chlor-5-trifluoromothyl-benzolsulfonamid (0,2 Mol) und 70 g wasserfreies Piperazin
(0, <% Mol) werden auf 130°C erwärmt und die Schmelze 2 Stunden auf dieser Temperatur
gehalten.
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Nachfolgend wird die Reaktionsmischung unter Rühren in 1,0 l Wasser
eingetragen. Sobald die gelbliche Fällung durchkristallisiert ist, saugt rnan ab
und wäscht mit Wasser. Zur Reinigung rührt man das Rohprodukt eine iialbe Stunde
mit einer Mischung von 0,6 1 5%iger Essigsäure und 0,2 1 2n HCl, filtriert von ungelösten
Nebenprodukten ab und stellt das Filtrat mit 2n Natronlauge ati pH 8,5 ein. Di kristalline
Fällung wird nach kurzem Stehen bei Raumtemperatur abgesaugt, mit Wasser gewasehen
und auf dem Dampfbad getrocknet.
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Ausbeute : 30 g (42 % d. Th.) Schmp. 158 - 159° Nach dem Umkristallisieren
aus 30 %-igem Äthanol liegt der Schmp. bei 1600. Die Vei-+bindung löst sich leicht
und klar in 5 zeiger Essigsaure.
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Beispiel 2 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-5-trifluormethyl-benzolsulfonamid
Die Mischung von 100 g 2-Chlor-5-trifluormethyl-benzolsulfonamid (0,38 Mol), 100
g 1-Methyl-piperazin und 100 ccm Diäthylenglykoldimethyläther wird zwei Stunden
bei 130° gerührt und dann in 1,0 1 Wasser eingeriihrt. Man stellt mit 5n HCl pH
8,0 ein und saugt nach einstündigem Kühlen in Eiswasser die kristalline Fällung
ab. Das Rohprodukt (120 g = 97 $ d. Th. vom Schmp.
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175 - 1770) wird durch Umkristallisieren aus 50 einem Äthanol gereinigt.
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Ausbeute: 68 g farblose Prismen (55 % d. Th.), Schmp. 1790
Beispiel
3 2-(4-Phenylpiperazin-1-yl)-5-trifluormethyl-benzolsulfonamid Eine Mischung von
52 g 2-Chlor-5-trifluormethyl-benzolsulfonamid (0,2 Mol) und 100 g 1-Phenylpiperazin
(0,6 Mol) wird 2 Stunden bei 135° gerührt. Man gießt die heiße Reaktionslösung dann
in 0,3 1 Wasser und stellt mit 5n HCl pH 7,0 ein. Sobald die Fällung durchkristallisiert
ist, saugt man ab, wäscht mit Wasser und kristallisiert das nutschfeuchte Rohprodukt
aus Methanol um.
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Ausbeute: 52 g farblose Prismen (72 0 d.Th.), Schmp. 187 -1880.
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Beispiel 4 2-[4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl]-5-trifluormethylbenzolsulfonamid
Eine Mischung von 52 g 2-Chlor-5-trifluormethyl-benzolsulfonamid (0,2 Mol) und 80
g 1-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin (o,6 Mol) wird 1 Stunde bei 1300 gerührt. Anschließend
gießt man die Reaktionsmischung in 0,3 1 Wasser und stellt mit 5n IICl pH 8,5 ein.
Das ausgefällte zähe Harz wird durch Dekantieren abgetrennt und dekantierend mit
Wasser gewaschen.
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Reinigung durch zweimaliges Umkristallisieren aus Wasser, unter Zusatz
von Aktivkohle.
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Ausbeute: 38 g farblose Prismen (54 % d.Th.), Schm. 1550 Beispiel
5 2-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-5-trifluormethyl-benzolsulfonamid a) Eine Mischung
von 62 g 2-(Piperazin-1-yl)-5-trifluor methyl-benzoisulfonamid (0,2 Mol), 31,6 g
Benzylchlorid
(0,25 Mol) und 0,3 1 Pyridin wird eine Stunde in einer
geschlossenen Apparatur mit Rückflußkühler und Chlorcalciumrohr auf dem Dampfbad
erwärmt. Nachfolgend gießt man die Reaktionslösung in 2 1 Wasser ein und stellt
mit 5n Natronlauge auf pH 8,0 ein. Die ölige Fällung wird nach Kühlen auf 5 - 10°
dekantierend abgetrennt, in 0,5 1 Essigester gelöst und die Lösung iiber wasserfreiem
MgSO4 getrocknet. Beim Einleiten von HCl bei 0 fällt das lTydrochlorid der gewünschten
Base in kristalliner Form aus. Das Rohprodukt (70 g vom Schmp 246 -2480) wird aus
Äthanol umkristallisiert.
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Ausbeute: 66 g (76 % d.Th.), Schmp. 254 - 256 b) ine Mischung von
52 g 2-Chlor-5-trifluormethyl-benzolsulfonamid (0,2 Mol) und 70 g 1-Benzyl-piperazin
(0,4 Mol) wird 2 Stunden bei 130 - 135° gerührt. Nachfolgend kühlt man auf 800,
verdünnt mit 50 ccm Äthanol und rührt die Mischung in 0,6 1 eiskalte in HCl ein.
Das Ilydrochlorid der Base fällt als Harz aus und wird dekantiert abgetrennt. Beim
Verreiben mit methanol kristallisiert es durch. Daqs Rohprodukt (75 g) wird noch
zweimal aus Äthanol umkristallisiert.
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Ausbeute: 53 g (61 % d.Th.), Schmp. 255 - 2570 Beispiel 6 2-(4-Allylpiperazin-1-yl)-5-trifluormethyl-benzolsulfonamid
Man erhält diese Verbindung analog Beispiel damit 36 g Allylbromid (0,3 Mol) anstelle
des Benzylchlorids. Nach dem Eingießen der Reaktionslösung in Wasser scheidet sich
das Rohprodukt bei pH 8,0 sofort kristallin ab. Reinigung durch Umkristallisieren
aus 60 %igem Äthanol.
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Ausbeute: 34 g (48 % d.Th.), Schmp. 152 - 153°
Beispiel
7 2-(4-Äthylpiperazin-1-yl)-5-trifluormethyl-benzolsulfonamid Man erhalt diese Verbindung
analog Beispiel mit 39 g Äthyljodid (0,25 Mol) anstelle des Benzylchlorids. Das
kristalline Rohprodukt wird aus 60 igem Äthanol umkristallisiert.
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Ausbeuten 28,4 g (42 % d.Th.), Schmp. 159 - 1600 Beispiel 8 2- (4-Isoamylpiperazin1-yl
)-5-trifluormethyl-benzolsulfonamid Man erhält diese Verbindung analog Beispiel
5a mit 38 g Isoamylbromid (0,25 Mol) anstelle des Benzylchlorids.
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Das.bei pH 8 kristallin abgeschiedene Rohprodukt wird zweimal aus
60 igem Äthanol umkristallisiert.
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Ausbeute: 33 g (43 % d.Th.), Schmp. 167°