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OTORHINOLOGISCHE
ABGABEVORRICHTUNG
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GEBIET DER
ERFINDUNG
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Die
Erfindung betrifft eine otorhinologische Abgabevorrichtung, die
mindestens ein pharmazeutisch wirksames Mittel umfasst.
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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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Die
hierin zur Erläuterung
des Hintergrunds der Erfindung verwendeten Publikationen und andere
Materialien und insbesondere die die Praxis betreffenden Fälle zur
Bereitstellung weiterer Einzelheiten sollen durch Referenz mit eingeschlossen
werden. Insbesondere die Patente
US
6,056,976 und
US 6,299,894 als auch
die in Bearbeitung befindlichen Anmeldungen mit den Seriennummern
US 09/701,547, eingereicht am 30.11.2000 (Äquivalent: WO 00/00550) und
PCT/FI02/00692 sollen mittels Referenz mit eingeschlossen werden.
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Das
Konzept der Behandlung von plötzlicher
Taubheit, der Meniereschen Krankheit und von Tinnitus, von denen
angenommen wird, dass sie dieselbe Ätiologie haben, mit im Mittelohr
durch die Runde-Fenster-Membran zur Perfusion applizierten Corticosteroiden
wurde als zukünftige
Behandlungsmethode vorgestellt. Die plötzliche Taubheit hat ein jährliches
Auftreten von 2:10.000 und die Menieresche Krankheit ein geschätztes jährliches
Auftreten von 1:5000, jedoch sind aufgrund der chronischen Natur
dieses Zustandes die Prävalenzzahlen
viel höher.
In Deutschland bedürfen
etwa 20.000 Patienten (von 80 Millionen Einwohnern) jedes Jahr einer
Behandlung für
Tinnitus, wobei diese Zahlen nur die schweren Fälle umfassen.
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Mehrere
Veröffentlichungen
offenbaren verschiedene Vorrichtungen, die im Ohr von Patienten,
die an plötzlicher
Taubheit, der Meniereschen Krankheit, Tinnitus oder anderen Ohrstörungen (wie
z.B. endolymphatischen Hydrops, endolymphatischen Bluthochdruck,
perilymphatischen Bluthochdruck, perilymphatischen Hydrops, perilymphatischen
Fisteln, intracochlearen Fisteln, Schwindel bzw. Vertigo, mit Haarzellen-
oder Ganglienzellen-Schädigung
oder -Funktionsstörung
verwandter Gehörverlust)
leiden, platziert werden können.
Solche Vorrichtungen erlauben die Abgabe von therapeutischen Mitteln
an verschiedene Ohrgewebe in kontrollierter Art und Weise. Zum Beispiel
wurde eine Vielzahl von Strukturen entwickelt, die in der Lage sind,
therapeutische Mittel an den externen Hörkanal des äußeren Ohrs oder an Gewebestrukturen
des inneren Ohrs abzugeben. Dieselbe Situation existiert bei Gewebematerialien,
die in das innere Ohr führen
(z.B. die Runde-Fenster-Membran).
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Innenohrgewebestrukturen,
die für
diese Art der Behandlung geeignet sind, umfassen die Cochlea, das
Saccus Endolymphaticus/den Endolymphgang bzw. Ductus Endolymphaticus
und das Vorhoflabyrinth. Zugang zu diesen und anderen Innenohrgeweberegionen
wird typischerweise durch eine Vielzahl von Strukturen erreicht,
einschließlich,
jedoch nicht beschränkt
auf, die Runde-Fenster-Membran, die Ovale-Fenster-/Steigbügel-Fußplatte, das annulare Ligament
und der Ohrkapsel-/Temporalknochen („otic capsule/temporal Bone"). Des Weiteren kann
das Mittelohr, das hier als physiologische Luft-enthaltende Gewebezone
hinter dem Trommelfell und vor dem Innenohr definiert ist, zur Abgabe
therapeutischer Mittel verwendet werden. Eine Besonderheit des Ohrs
und der Nase im Vergleich zu subkutaner Anordnung von Abgabevorrichtungen
ist, dass es keine Körperflüssigkeiten
gibt, die die Freisetzung des aktiven Mittels induzieren und unterstützen und es
zum Zielorgan befördern.
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Corticosteroide
werden gewöhnlich
zur Behandlung dieser Krankheiten verwendet. Die genannten Vorrichtungen
können
in der Runde-Fenster-Nische („round
window niche") oder
einer anderen Innenohrkavität
platziert werden.
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Das
US-Patent 6,120,484 offenbart ein otologisches Implantat zur Abgabe
eines Medikaments, das einen durch eine Öffnung in eine Membran eingeführten Gazetampon
(„wick") umfasst. Ein Ende
des Gazetampons (distales Ende) ist im Kontakt mit dem Behandlungsort
und das andere Ende (proximales Ende) ist einer Kontaktierung mit
einer Medikamentenquelle zugänglich.
Der Gazetampon transportiert das Medikament vom proximalen Ende
zum distalen Ende durch Kapillarwirkung. Der Gazetampon wird z.B.
aus Polyvinylacetat, einem Material, das in der Lage ist, das Medikament
durch Kapillarwirkung zu transportieren, hergestellt. Das Implantat
kann des Weiteren einen Röhrenteil,
um den Gazetampon zu stützen,
umfassen, wobei die genannte Röhre
aus z.B. Silikon gefertigt ist. Die Druckschrift erwähnt nicht,
wie die Freisetzungsgeschwindigkeit des Medikaments reguliert werden
kann.
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Andererseits
präsentiert
die Patentanmeldung WO 00/33775 eine Vorrichtung zur kontrollierten
Abgabe eines therapeutischen Mittels an eine Innenohrkavität. Die Vorrichtung
wird so platziert, dass mindestens ein Teil davon in der Runde-Fenster-Nische
liegt. Die freigesetzten therapeutischen Mittel kommen in Kontakt mit
der Runde-Fenster-Nische
und gelangen dadurch ins Innenohr. Die Vorrichtung besteht im Wesentlichen aus
einem Trägermedium,
das mit dem genannten Mittel kombiniert ist. Das Trägermedium
kann bioabbaubares Material und mindestens ein Material synthetischen
Ursprungs umfassen. Das genannte Material können polymere Materialien,
die vernetzt sind und beim Kontakt mit Wasser in Körpertemperatur
quellen, sein. Die Anmeldung offenbart verschiedene Verfahren zum
Freisetzen des Wirkstoffs, z.B. Diffusion, Solvent Drag („solvent
drag"), Elektrodiffusion,
Osmose, aktiver/passiver Transport oder eine Kombination davon.
Diese Druckschrift offenbart, dass der Wirkstoff, der am tiefsten
in der Vorrichtung positioniert ist, am langsamsten freigesetzt
wird. Die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs hängt so mit
seiner relativen Position innerhalb der Vorrichtung zusammen, d.h.
sie hängt
mit der Distanz zur äußeren Oberfläche der
Vorrichtung zusammen.
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Es
ist auch aus der Literatur bekannt, dass Implantate in der Nase
für die
kontrollierte Abgabe von pharmazeutischen Wirkstoffen verwendet
werden können.
Ein Beispiel für
solche Implantate ist im U.S. Patent RE35,408 gegeben, das eine
metallische Abgabevorrichtung für
nasale Wirkstoffe vorstellt, welches Endteile in Form von vergleichsweise
dünnen
Streifen („tabs") umfasst. Ein bevorzugtes
Material für
die Endteile ist Silikongummi bzw. Silikonkautschuk (Silastic®).
Der pharmazeutische Wirkstoff ist in Oberflächenvertiefungen oder -taschen
oder in der Beschichtung der Oberfläche enthalten.
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AUFGABEN UND
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Die
Aufgabe dieser Erfindung ist es, eine otorhinologische Abgabevorrichtung
bereitzustellen, die ein konstantes Freisetzen eines oder mehrerer
pharmazeutisch aktiver Wirkstoffe in einer Weise ermöglicht,
die keine oder nur minimale Unannehmlichkeiten bzw. Beschwerden
(„discomfort") beim Patienten
verursacht.
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Die
Aufgabe dieser Erfindung ist es im Besonderen, eine Abgabevorrichtung
für nasale
oder otologische Anwendungen bereitzustellen, die vorherbestimmte,
konstante Abgabegeschwindigkeiten der aktiven Wirkstoffe ermöglicht.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, eine Abgabevorrichtung
bereitzustellen, die in einer sicheren und reproduzierbaren Weise
hergestellt werden kann, wobei die Hygiene während ihres Herstellungsverfahrens
zuverlässig
kontrolliert werden kann. Die Erfindung zielt darauf ab, eine Abgabevorrichtung,
die sicher ist und leicht in ihre finale Position einzuführen und
zu gebrauchen ist, bereitzustellen.
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GENAUE BESCHREIBUNG
DER ERFINDUNG
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Die
Erfindung wird in den Ansprüchen
im Anhang offenbart.
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Die
otorhinologische Abgabevorrichtung, die mindestens einen pharmazeutisch
aktiven Wirkstoff gemäß der Erfindung
umfasst, ist dadurch charakterisiert, dass die Vorrichtung einen
Kern umfasst, der den genannten pharmazeutisch aktiven Wirkstoff
umfasst, wobei der genannte Kern aus einer Elastomerzusammensetzung
hergestellt ist, ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend Poly(dimethylsiloxan), einem Siloxan-basierten Elastomer,
das 3,3,3-Trifluorpropylgruppen, die an die Si-Atome der Siloxaneinheiten
gebunden sind, einem Siloxan-basierten Elastomer, das Poly(alkylenoxid)-gruppen umfasst,
und Mischungen davon.
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Daher
betrifft die Erfindung eine Abgabevorrichtung, die im Wesentlichen
aus einer Elastomerzusammensetzung und mindestens einem aktiven
Wirkstoff besteht. In dieser Anwendung soll der Ausdruck „Elastomerzusammensetzung" für ein einzelnes
Elastomer, für
eine Mischung aus mindestens zwei Elastomeren, die ineinander verflochten
sind oder in jeglicher anderer Form einer Mischung stehen und besagter
Begriff kann auch für
eine Zusammensetzung, die andere Komponenten als Elastomere umfasst,
stehen, wie z.B. Füllstoffe.
Ein Unterschied bezüglich
der Vorrichtung, die in WO 00/33775 offenbart ist, ist, dass die
Freisetzungsgeschwindigkeit in der Erfindung durch die Eigenschaften
des Kerns und gegebenenfalls durch die Eigenschaften der Membran
kontrolliert wird.
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Gemäß einer
Ausführungsform
der Erfindung umfasst die genannte Vorrichtung des Weiteren eine Membran,
die den genannten Kern umgibt und die aus derselben oder einer verschiedenen
Elastomerzusammensetzung hergestellt ist, wobei die genannte Elastomerzusammensetzung
eine der oben Aufgelisteten ist.
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Eine
erfindungsgemäße Vorrichtung
ermöglicht
auf diese Weise eine konstante Freisetzung eines oder mehrerer pharmazeutisch
wirksamer Mittel in einer Weise, die beim Patienten keine oder minimale
Unannehmlichkeiten bzw. Beschwerden hervorruft und die die oben
genannten Nachteile nicht aufweist.
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Es
ist zur Kenntnis zu nehmen, dass die physiologischen Bedingungen
in Ohr und Nase unterschiedlich sind von den Bedingungen z.B. im
Uterus. Tatsächlich
gibt es z.B. im Ohr keine Körperflüssigkeiten,
sondern ein Vakuum. Luft ist das einzige Medium, das sich im Ohr
bewegt. Ein Fachmann würde
daher nicht unmittelbar in der Lage sein, festzustellen, dass die
oben aufgelisteten Elastomerzusammensetzungen, die per se bekannt
sind, für
otorhinologische Anwendungen geeignet sind.
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Der
Kern und die optionale Membran der erfindungsgemäßen Vorrichtung sind daher
im Wesentlichen aus derselben oder einer verschiedenen Elastomerzusammensetzung
gefertigt, die im Folgenden weiter beschrieben wird.
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Die
in der Membran verwendete Elastomerzusammensetzung, wie unten beschrieben,
erlaubt vorbestimmte, konstante Freisetzungsgeschwindigkeiten der
aktiven Wirkstoffe. Die erste Aufgabe der Erfindung wird daher durch
die Wahl der Elastomerzusammensetzung gelöst. Zweitens besteht der Kern
im Wesentlichen aus einer Elastomerzusammensetzung, d.h. der Kern
ist eine Elastomermatrix, in der die aktiven Wirkstoffe dispergiert
sind. Daher würden,
selbst wenn die den Kern umgebende Membran beschädigt würde, die aktiven Wirkstoffe
nicht in einer vollständig
unkontrollierten Weise freigesetzt.
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Die
Freisetzungsgeschwindigkeiten der aktiven Wirkstoffe können durch
die Membran allein oder durch die Membran gemeinsam mit dem Kern
kontrolliert werden. Es ist auch möglich, dass die Freisetzungsgeschwindigkeit
hauptsächlich
durch den Kern kontrolliert wird und dass die Membran nur die Endkontrolle
der Freisetzungsgeschwindigkeit bewirkt. Die Lebenszeit einer erfindungsgemäßen Vorrichtung
kann hinsichtlich der Krankheit oder Störung, die behandelt werden
soll, angepasst werden. Sie kann typischerweise zum Beispiel von
3 bis 6 Monaten reichen.
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Die
Herstellung von Abgabevorrichtungen gemäß der Erfindung wird im Folgenden
erörtert,
obwohl sie im Stand der Technik weithin bekannt ist. Die Form und
Größe der Vorrichtung
hinsichtlich der Kavität,
in der die Vorrichtung platziert werden soll, kann durch den Fachmann
recht frei gewählt
werden. Es ist auch offensichtlich, dass die erfindungsgemäßen Vorrichtungen
sowohl beim Menschen als auch bei Tieren angewendet werden können.
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Die
Teile der erfindungsgemäßen Vorrichtung
können
auch in beliebiger Zahl und in beliebiger Form verwendet werden,
wie im Folgenden in Form verschiedener Ausführungsformen der Erfindung
erörtert
werden wird.
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Die
erfindungsgemäße Vorrichtung
kann auch mehr als ein therapeutisch aktives Mittel umfassen. Gemäß einer
Ausführungsform
der Erfindung besteht der Kern aus einem Teil, der zumindest ein
therapeutisch aktives Mittel umfasst. Gemäß einer anderen Ausführungsform
der Erfindung besteht der Kern aus mindestens zwei Teilen, wobei
jeder Teil mindestens ein therapeutisch wirksames Mittel umfasst.
Die Elastomerzusammensetzungen der genannten Teile werden ge mäß den gewünschten
Freisetzungsgeschwindigkeiten gewählt und können in jedem Teil gleich oder
verschieden sein. Gemäß einer
Ausführungsform,
bei der der Kern aus zwei oder mehr Teilen besteht, können die
Teile entweder nebeneinander in einer solchen Weise, dass ein Teil eines
Kerns zumindest teilweise einen anderen Teil des Kerns umgibt, positioniert
werden. Eine beliebige Strukturkombination ist naturgemäß möglich und
liegt im Geltungsbereich der Erfindung.
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Gemäß einer
anderen Ausführungsform
der Erfindung besteht die Membran aus mindestens zwei Schichten,
wobei jede Schicht eine bestimmte Dicke aufweist. Die Dicke der
Schichten kann gleich oder verschieden sein und die in jeder Schicht
verwendeten Zusammensetzungen können
ebenfalls gleich sein oder verschieden. Die jeden oben genannten
Teil des Kerns umgebenden Membranen können ebenfalls identisch oder
unterschiedlich bezüglich
entweder ihrer Elastomerzusammensetzung oder der Struktur der Membran (eine
oder mehrere Schichten) sein. Die Kombination verschiedener Membranschichten
entweder bezüglich Dicke
oder Material oder beidem erlaubt eine weitere Möglichkeit zur Kontrolle der
Freisetzungsgeschwindigkeiten der aktiven Mittel.
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Gemäß einer
Ausführungsform
umfasst die erfindungsgemäße Vorrichtung
des Weiteren einen Raum, der mindestens zwei der genannten mindestens
zwei Teile des Kerns trennt und/oder mindestens eine Trennmembran,
die mindestens zwei der genannten mindestens zwei Teile des Kerns
trennt, wobei die Trennmembran im Wesentlichen aus einer Elastomerzusammensetzung
besteht. Es ist beispielsweise möglich,
eine erfindungsgemäße Vorrichtung
herzustellen, die einen Kern, der aus drei Teilen A, B und C besteht,
herzustellen, wobei die Teile A und B durch einen Raum und die Teile
B und C durch eine Membran getrennt sind. Eine Vorrichtung, bei
der die Teile A und B nebeneinander ohne einen Raum für eine Membran
dazwischen angeordnet sind, und bei der die Teile B und C durch
eine Membran getrennt sind oder eine Vorrichtung, bei der die Teile A
und B durch eine Membran, die aus einer ersten Elastomerzusammensetzung
besteht, getrennt sind, und bei der die Teile B und C durch eine
Membran, die aus einer zweiten Elastomerzusammensetzung besteht,
die von der ersten Elastomerzusammensetzung verschieden ist, getrennt
sind, liegt auch im Geltungsbereich der Erfindung, wie auch jede
andere beliebige Kombination.
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Gemäß einer
weiteren Ausführungsform
der Erfindung sind die Trennmembranen permeabel oder impermeabel
gegenüber
mindestens einem der therapeutisch wirksamen Mittel. Es ist natürlich möglich, eine Membran,
die gegenüber
einem ersten Wirkstoff permeabel ist, jedoch gegenüber einem
zweiten Wirkstoff impermeabel ist, zu verwenden.
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Erfindungsgemäß sind die
oben erwähnten
Elastomerzusammensetzungen, nämlich
die Elastomerzusammensetzungen des Kerns, der Membran und der möglichen
Trennmembran gleich oder verschieden und ausgewählt aus der Gruppe, bestehend
aus
- – einer
Elastomerzusammensetzung, umfassend Poly(dimethylsiloxan),
- – einer
Elastomerzusammensetzung, umfassend ein Siloxan-basiertes Elastomer,
umfassend 3,3,3-Trifluorpropylgruppen, die an die Si-Atome der Siloxaneinheiten
gebunden sind,
- – einer
Elastomerzusammensetzung, umfassend Poly(alkylenoxid)gruppen und
- - einer Kombination von mindestens zweien davon.
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Gemäß einer
Ausführungsform
der Erfindung sind 1 bis etwa 50% der Substituenten, die an die
Si-Atome der Siloxaneinheiten der Elastomerzusammensetzung gebunden
sind, welche ein Siloxan-basiertes Elastomer, umfassend 3,3,3-Trifluorpropylgruppen,
die an die Si-Atome der Siloxaneinheiten gebunden sind, umfasst,
3,3,3-Trifluorpropylgruppen.
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Gemäß einer
weiteren Ausführungsform
der Erfindung sind die genannten Poly(alkylenoxid)gruppen der Elastomerzusammensetzung,
die Poly(alkylenoxid)gruppen umfassen, als Alkoxy-terminierte Pfropfe
oder Blöcke,
die mit den Polysiloxaneinheiten durch Silicium-Kohlenstoff-Bindungen
verbunden sind, oder als Mischung dieser Formen vorhanden.
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Gemäß einer
weiteren Ausführungsform
der Erfindung sind die Poly(alkylenoxid)gruppen Poly(ethylenoxid)gruppen.
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Die
oben genannten Elastomerzusammensetzungen werden nachfolgend in
weiteren Einzelheiten erörtert.
Es ist auch offensichtlich, dass andere Elastomerzusammensetzungen
als die oben offenbarten in der erfindungsgemäßen Vorrichtung zusätzlich zu
den in Anspruch 1 offenbarten, wie z.B. bioabbaubare Elastomere,
verwendet werden können.
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Gemäß einer
weiteren Ausführungsform
der Erfindung sind für
den Fall von mehr als einem therapeutisch wirksamen Mittel die Freisetzungsgeschwindigkeiten
der mindestens zwei therapeutisch aktiven Mittel identisch oder
verschieden. Die Vorrichtung kann auch andere therapeutisch wirksame
Substanzen beinhalten, die in geeigneter Weise mit einem gegebenen
aktiven Mittel assoziiert sind.
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Der
Fachmann wird leicht in der Lage sein, die gewünschten Freisetzungsgeschwindigkeiten
der therapeutisch wirksamen Mittel zu bestimmen. Beispiele zur Wahl
der Elastomerzusammensetzung in Abhängigkeit des therapeutisch
aktiven Mittels sind z.B. in den vorhergehenden Patenten und Patentanmeldungen
des Anmelders wie in der Beschreibung aufgeführt gegeben und sollen hiermit
durch Bezugnahme mit aufgenommen werden.
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Jegliche
Kombination der oben erwähnten
Ausführungsformen
ist möglich
und liegt im Geltungsbereich der Erfindung und ein Fachmann wird
in der Lage sein, die für
einen besonderen Zweck am meisten geeignete Kombination zu finden.
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Die
Herstellung der erfindungsgemäßen Vorrichtung
ist für
den Fachmann offensichtlich. In der Tat kann die Vorrichtung z.B.
durch Extrusion oder Formpressen bzw. Formgebung hergestellt werden.
Die Vorrichtung kann auch eine beliebige gewünschte Form und Größe haben.
Sie kann z.B. so geformt sein, dass sie in die existierenden Vertiefungen
von Nase oder Ohr passt, oder sie kann als Haken oder Stab mit einer Vergrößerung an
einem Ende geformt sein. Als Beispiel kann erwähnt werden, dass eine nasale
Abgabevorrichtung typischerweise 1 bis 3 cm lang ist und einen Durchmesser
von 0,5 bis 5 mm aufweist. Die Form und Größe der Vorrichtung wird für den Fachmann
offensichtlich sein, wenn er/sie über die finale Position der
Vorrichtung entschieden hat.
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Elastomerzusammensetzungen
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Eines
der für
den erfindungsgemäßen Gebrauch
der Vorrichtung geeigneten Elastomere, insbesondere zur Verwendung
in der Membran der Vorrichtung, ist ein Siloxan-basiertes Elastomer,
das 3,3,3-Trifluorpropylgruppen, die an die Si-Atome der Siloxaneinheiten gebunden
sind, umfasst.
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Der
Begriff „Siloxan-basiertes
Elastomer" soll
so verstanden werden, dass er Elastomere, die aus Poly(disubstituierten
Siloxanen) hergestellt sind, abdeckt, wobei die Substituenten hauptsächlich Niedrigalkyl-, vorzugsweise
Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder Phenylgruppen sind,
wobei das genannte Alkyl oder Phenyl substituiert oder unsubstituiert
sein kann. Ein weit verbreite tes und bevorzugt verwendetes Polymer
dieser Art ist Poly(dimethylsiloxan) (PDMS).
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Erfindungsgemäß soll eine
bestimmte Anzahl der Substituenten, die an die Si-Atome der Siloxaneinheiten
im Elastomer gebunden sind, 3,3,3-Trifluorpropylgruppen sein. Ein
solches Elastomer kann auf verschiedene Weise erhalten werden. Gemäß einer
Ausführungsform
kann das Elastomer auf einem einzelnen vernetzten Siloxan-basiertes
Polymer basieren, wie z.B. einem Poly(dialkylsiloxan), wobei eine
gewisse Anzahl der Alkylgruppen an den Si-Atomen durch 3,3,3-Trifluorpropylgruppen
ersetzt sind. Ein bevorzugtes Beispiel solcher Polymere ist Poly(3,3,3-trifluorpropylmethylsiloxan),
dessen Struktur als Verbindung I nachfolgend gezeigt ist.
Verbindung
I
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Ein
Polymer dieser Art, bei dem etwa 50% der Methylsubstituenten an
den Si-Atomen durch 3,3,3-Trifluorpropylgruppen ersetzt sind, ist
kommerziell erhältlich.
Der Begriff „etwa
50%" bedeutet, dass
der Grad der 3,3,3-Trifluorpropyl-Substitution tatsächlich etwa unter 50% liegt,
da das Polymer eine bestimmte Menge (etwa 0,15 der Substituenten)
an vernetzbaren Gruppen, wie z.B. Vinyl oder Vinyl-terminierten
Gruppen, enthalten muss. Ähnliche
Polymere mit einem niedrigen Substitutionsgrad an 3,3,3-Trifluorpropylgruppen können leicht
hergestellt werden.
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Der
retardierende Effekt der 3,3,3-Trifluorpropylgruppen auf die Permeation
der aktiven Mittel durch eine Elastomermembran hängt von der Anzahl dieser Gruppen
ab. Des Weiteren ist der Effekt in hohem Maße vom verwendeten aktiven
Mittel abhängig.
Ist das Elastomer aus nur einem einzelnen Polymer hergestellt, so ist
es notwendig, Polymere mit verschiedenen Anzahlen an 3,3,3-Trifluorpropylgruppen
für verschiedene
aktive Mittel herzustellen und zu verwenden.
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Gemäß einer
anderen Ausführungsform,
die im Besonderen bevorzugt ist, wenn geeignete Elastomere für mehrere
verschiedene aktive Mittel benötigt
werden, wird eine Mischung, die a) ein nicht-fluorsubstituiertes
Siloxanbasiertes Polymer und b) ein fluorsubstituiertes Siloxanbasiertes
Polymer umfasst, vernetzt, wobei das genannte Polymer 3,3,3-Trifluorpropylgruppen,
die an die Si-Atome der Siloxaneinheiten gebunden sind, umfasst.
Der erste Inhaltsstoff der Mischung, das nicht-fluorsubstituierte
Polymer, kann ein beliebiges Poly(disubstituiertes Siloxan) sein,
bei dem die Substituenten hauptsächlich
Niedrigalkyl-, vorzugsweise Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
oder Phenylgruppen sind, wobei das genannte Alkyl oder Phenyl substituiert
oder unsubstituiert sein kann. Die Substituenten sind am stärksten bevorzugt
Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Ein bevorzugtes nicht-fluorsubstituiertes
Polymer ist PDMS. Der zweite Inhaltsstoff der Mischung, das fluorsubstituierte
Polymer, kann z.B. ein Poly(dialkylsiloxan) sein, wobei eine bestimmte
Menge der Alkylgruppen an den Si-Atomen durch 3,3,3-Trifluorpropylgruppen
ersetzt ist. Ein bevorzugtes Beispiel eines solchen Polymers ist
Poly(3,3,3-trifluorpropylmethylsiloxan), wie oben erwähnt. Ein
besonders bevorzugtes Polymer dieser Art ist ein Polymer mit einer
Anzahl an 3,3,3-Trifluorpropyl-Substituenten, die so hoch wie möglich ist,
wie z.B. das kommerziell erhältliche
Polymer, bei dem etwa 50% der Methylsubstituenten an den Si-Atomen durch
3,3,3-Trifluorpropylgruppen ersetzt sind. Ein Elastomer mit einem
hohen Permeations-retardierenden Effekt kann durch ausschließliches
oder hauptsächliches
Verwenden des zuvor erwähnten
Polymers erhalten werden. Elastomere mit geringerem retardierendem
Einfluss auf die Permeation des aktiven Mittels können durch
Verwendung von Mischungen mit erhöhten Mengen des nicht-fluorsubstituierten
Siloxanbasierten Polymers erhalten werden.
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Ein
anderes Elastomer, das in dieser Erfindung verwendet werden kann,
umfasst Poly(alkylenoxid)gruppen, so dass die Poly(alkylenoxid)gruppen
im genannten Elastomer entweder als Alkoxy-terminierte Pfropfe von
Polysiloxaneinheiten oder als Blöcke
vorhanden sind, wobei die besagten Pfropfe oder Blöcke mit den
Polysiloxaneinheiten durch Silicium-Kohlenstoff-Bindungen vernetzt sind.
Die Poly(alkylenoxide) können auch
als Mischung der erwähnten
Möglichkeiten
vorhanden sein. Das zweite Elastomer kann ein Siloxanbasiertes Elastomer,
geeigneterweise ein Poly(dimethylsiloxan)-basiertes Elastomer, sein.
Das genannte zweite Elastomer kann möglicherweise auch Poly(alkylenoxid)gruppen
umfassen. Diese Poly(alkylenoxid)gruppen können auch entweder als Alkoxy-terminierte
Pfropfe von Poly(dimethylsiloxan)-Einheiten oder als Blöcke vorhanden
sein, wobei die genannten Pfropfe oder Blöcke mit den Poly(dimethylsiloxan)-Einheiten
durch Silicium-Kohlenstoff-Bindungen vernetzt sind. Die Poly(alkylenoxide)
können
auch in diesem Elastomer als Mischung aus den oben erwähnten Möglichkeiten
vorhanden sein.
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Gemäß einer
Ausführungsform
der Erfindung kann die Elastomerzusammensetzung eine Mischung sein,
die ein Siloxanbasiertes Elastomer, das z.B. aus PDMS hergestellt
ist und mindestens ein geradkettiges Polysiloxancopolymer, das Poly(alkylenoxid)gruppen
umfasst, umfasst. In diesem Fall sind die Poly(alkylenoxid)gruppen
im genannten Polymer entweder als Alkoxy-terminierte Pfropfe von
Polysiloxan einheiten oder als Blöcke
vorhanden, wobei die genannten Pfropfe oder Blöcke mit den Polysiloxaneinheiten über Silicium-Kohlenstoff-Bindungen
vernetzt sind. Die Poly(alkylenoxid)gruppen können, natürlich, im Polymer als eine
Mischung der erwähnten
Formen vorhanden sein. In dieser Ausführungsform kann das Siloxan-basierte
Elastomer Poly(alkylenoxid)gruppen umfassen, wobei diese Poly(alkylenoxid)gruppen
im Elastomer entweder als Alkoxy-terminierte Pfropfe von Polysiloxaneinheiten
oder als Blöcke
vorhanden sind, wobei die genannten Blöcke oder Pfropfe mit den Polysiloxaneinheiten
durch Silicium-Kohlenstoff-Bindungen
verknüpft
sind. Die Poly(alkylenoxid)gruppen können auch als Mischung der
erwähnten
Formen vorhanden sein.
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Natürlich kann
die Elastomerzusammensetzung auch aus zwei Elastomeren, die miteinander
verschlungen sind, und mindestens einem geradkettigen Polysiloxancopolymer,
das Poly(alkylenoxid)gruppen umfasst, wie oben beschrieben, hergestellt
sein.
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Die
Poly(alkylenoxid)gruppen der Elastomerzusammensetzung können passenderweise
z.B. Poly(ethylenoxid)gruppen (PEO-Gruppen) sein.
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Die
Polysiloxaneinheiten der Elastomerzusammensetzung sind vorzugsweise
Gruppen mit der Formel: -(SiR'R''O)qSiR'R''- worin R' und R'' sind:
- – teilweise
freie Gruppen, die gleich oder verschieden sind und die eine Niedrigalkylgruppe
oder eine Phenylgruppe sind. In diesem Fall können die genannten Alkyl- oder Phenylgruppen
substituiert oder unsubstituiert sein, oder Alkoxy-terminierte Poly(alkylenoxid)gruppen
mit der Formel: worin alk eine Niedrigalkylgruppe,
geeigneterweise Methyl, ist, R Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist,
m 1... 30 ist, und R3 eine geradkettige
oder verzweigte C2-C6-Alkylgruppe
ist,
- – teilweise
von den Wasserstoff- oder Alkylengruppen zu anderen Polymerketten
im Elastomer gebildete Bindungen und
- – möglicherweise
teilweise nicht-umgesetzte Gruppen, wie z.B. Wasserstoff, Vinyl
oder Vinyl-terminiertes Alken, und
- – q
1... 3000 ist.
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Der
Ausdruck „Niedrigalkyl" bzw. „niederes
Alkyl" („lower
alkyl") steht hier
und allgemein in der Beschreibung der Erfindung für C1-C6-Alkylgruppen.
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Die
oben erwähnten
R'- und R''-Gruppen sind geeigneterweise eine Niedrigalkylgruppe,
vorzugsweise Methyl.
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Der
Ausdruck „Poly(alkylenoxid)gruppe" bedeutet, dass die
genannte Gruppe mindestens zwei Alkylethergruppen, die erfolgreich
miteinander verbunden sind, umfasst.
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Gemäß einer
bevorzugten Ausführungsform
sind die Poly(alkylenoxid)gruppen im Elastomer in Form des Poly(alkylenoxid)-Blocks
mit der Formel
worin R Wasserstoff ist,
ein Niedrigalkyl oder Phenyl,
R
1 ist
Wasserstoff oder Niedrigalkyl, y ist 2... 6 und m ist 1... 30.
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Bevorzugte
Elastomerkombinationen sind PDMS mit Poly(ethylenoxid)-PDMS für die nasalen
Abgabevorrichtungen und PDMS mit fluorsubstituiertem PDMS für die otologischen
Abgabevorrichtungen.
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Die
Elastomerzusammensetzung umfasst bevorzugt einen Füllstoff,
wie z.B. amorphes Siliciumdioxid, um der Membran, die aus dem genannten
Elastomer hergestellt wird, genügend
Festigkeit zu verleihen. Es ist auch möglich, andere Additive mit
zu verwenden, wobei in Betracht zu ziehen ist, dass sie biokompatibel
und unbedenklich für
den Patienten bzw. das Tier sein müssen.
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Die pharmazeutisch
aktiven Mittel
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Verschiedene
aktive Mittel können
in der Abgabevorrichtung gemäß der Erfindung
verwendet werden. Geeignete aktive Mittel bzw. Wirkstoffe, die eine
erfindungsgemäße Vorrichtung
beinhalten kann, umfassen diejenigen, die das gewünschte Freisetzungsprofil
liefern und den gewünschten
therapeutischen Effekt und die ein akzeptabel geringes Maß an Ototoxizität und/oder
nasaler Toxizität
aufweisen. Einige der Zustände,
die mit einem aus der erfindungsgemäßen Abgabevorrichtung abgegebenen
aktiven Mittel behandelt werden können, sind nasale inflammatorische
Störungen,
allergische Reaktionen, Asthma und fungale Infektionen bzw. Pilzinfektionen,
ebenso wie Otitis, akute Infektionen, cochleare und vestibulare
Störungen,
Vertigo und Menieresche Krankheit, plötzliche Taubheit, sensoneurinaler
Gehörverlust,
Tinnitus und Bewegungskrankheit. Weitere zu behandelnde Zustände umfassen
endolymphatische Hydrops, endolymphatischen Bluthochdruck, perilymphatischen
Blut hochdruck, perilymphatische Hydrops, perilymphatische Fisteln,
intracochleare Fisteln und Risse in verschiedenartigen Membranstrukturen
innerhalb des Ohrs.
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Generische
Beispiele für
pharmazeutisch aktive Mittel umfassen antimikrobielle Mittel, z.B.
antibakterielle Mittel, anti-infektive Mittel einschließlich Antibiotika,
Antimyotika („antifungals") und antivirale
Substanzen, Antihistaminika, Antiverginosa („antivertigo drugs") (z.B. zur Behandlung
der Meniereschen Krankheit), Sympathomimetika, Corticosteroide,
Vasodilatoren (zur Behandlung eines plötzlichen Gehörverlusts),
Gene, Vektoren, Chemotherapeutika und Mittel vom Adenovirus-Typ.
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Spezifische
Beispiele für
pharmazeutisch aktive Mittel umfassen: Acedapson, Acediasulfon-Natrium, Aconiazid,
Acrosoxacin, Amifloxacin, Amikacin, Amikacinsulfat, Aminosalicylate,
Aminosalicylsäure,
Calciumaminosalicylat, Calciumbenzamidosarficylat, Phenylaminosalicylat,
Kaliumaminosalicylat, Natriumaminosalicylat, Amoxyallin, Amoxycillin-Natrium, Amoxycillin-Trihydrat,
Amphomycin, Ampicillin, Ampicillin-Natrium, Ampicillin-Trihydrat,
Apalcillin-Natrium,
Apramycin, Arbekacinsulfat, Arsanilsäure, Natriumarsanilat, Aspoxicillin,
Astromicinsulfat, Avoparcin, Azidamfenicol, Aziclocillin, Azithromycin,
Azlocillin-Natrium,
Aztreonam, Bacampicillin-Bacitracin, Bacitracin-Zink, Balofloxacin, Bambermycin, Bekanamycinsulfat,
Benethamin-Penicillin, Benzathin-Penicillin, Benzathin-Phenoxymethylpenicillin,
Senzylpenicillin, Benzylpenicillin-Kalium, Benzylpenicillin-Natrium,
Biapenem, Brodimoprim, Calciumsulphaloxat, Capreomycinsulfat, Carbadox,
Carbenicillin-Natrium, Carfecillin-Natrium, Carinclacillin-Natrium,
Carumonam-Natrium, Cefaclor, Cefadroxil, Cefapirin-Natrium, Cefatrizin,
Cefazedon-Natrium, Cefbuperazon-Natrium, Cefcanel-Daloxat, Ceffliffir,
Cefflitoren, Cefepim-Hydrochlorid, Cefetamet, Cefixim, Cefmenoxim-Hydrochlorid, Cefrnetazol-Natrium,
Cefinninox-Natrium, Ce fodizim-Natrium, Cefonicid-Natrium, Cefoperazon-Natrium,
Ceforanid, Cefotaxim-Natrium, Cefotetan-Dinatrium, Cefotiam-Hydrochlorid,
Cefoxitin-Natrium, Cefozopran, Cefpimizol-Natrium, Cefpiramid, Cefpiramid-Natrium,
Cefpirom, Celpodoxim-Proxetil, Cefprozil, Cefroxadin, Cefsulodin-Natrium, Ceftazidim,
Cefteram, Ceftezol-Natrium, Ceftibuten, Ceftiofur-Natrium, Ceftizoxim-Natrium,
Ceftriaxon-Natrium,
Cefuroxim, Cefuroxim-Axetil, Cefuroxim-Natrium, Cefuzonam, Cephacetrill-Natrium,
Cephalexin, Cephalexin-Hydrochlorid,
Cephalonium, Cephaloridin, Cephalothin-Natrium, Cephamandol, Cephamandol-Nafat,
Cephamandol-Natrium,
Cephazolin, Cephazolin-Natrium, Cephradin, Chloramphenicol, Chloramphenicol-Palmitat,
Chloramphenicol-Natriumsuccinat,
Chlorquinaldol bzw. Chlorchinaldol, Chlortetracyclin, Chlortetracyclin-Hydrochlorid, Ciclacillin,
Cilastatin-Natrium, Cinoxacin, Ciprofloxacin, Ciprofloxacin-Hydrochlorid,
Ciprofloxacin-Lactat, Clarithromycin, Clavulansäure, Kaliumclavulanat, Clemizol-Penicillin,
Clinafloxin-Hydrochlorid, Clindamycin-Hydrochlorid, Clindamycin-Palmitat-Hydrochlorid,
Clindamycin-Phosphat,
Cliochinol, Clofazimin, Clofoctol, Cloxacillin, Cloxacillin-Benzathin,
Cloxacillin-Natrium, Colistin-Sulfat,
Colistin-Sulfomethat-Natrium, Co-tetroxazin, Co-trifamol, Co-trimazin, Co-trimoxazol,
Cranberry, Cyacetazice, Cycloserin, Dapson, Daptomycin, Demeclocyclin,
Demeclocyclin-Hydrochlorid, Dibekacin-Sulfat, Dicloxacillin, Dicloxacillin-Natrium,
Difloxacin, Dihydrostreptomycin-Sulfat,
Dirithromycin, Doxycyclin, Doxycyclin-Calcium, Doxycyclin-Fosfatex,
Doxycyclin-Hydrochlorid, Enoxacin, Enramycin, Enrofloxacin, Epicillin,
Erythromycin, Erythromycin-Acistrat, Erythromycin-Estolat, Erythromycinethylsuccinat,
Erythromycin-Gluceptat, Erythromycin-Lactobionat, Erythromycin-Propionat,
Erythromycin-Stearat, Ethambutol-Hydrochlorid,
Ethionamid, Fibracillin, Fleroxacin, Flomoxef, Flucloxacillin, Flucloxacillin-Magnesium,
Flucloxallin-Natrium, Flumechin, Flurithromycin, Formosulfathiazol,
Fosfomycin, Fosmidomycin, Framycetin-Sulfat, Furaltadon- Hydrochlorid, Fusalfungin,
Fusidinsäure,
Diethanolamin-Fusidat,
Natrium-Fusidat, Gentamycin-Sulfat, Gramicidin, Grepafloxacin, Halchinol,
Heracillin, Hetacillin-Kalium, Hexamin, Hexamin-Hippurat, Hexamin-Mandelat,
Hydrabamin-Phenoxymethylpenicillin,
Imipenem, Iseparnicin, Isoniazic, Josamycin, Josamycin-Propionat,
Kanamycinsäure-Sulfat,
Kanamycin-Sulfat, Kitasamycin, Latamoxef-Dinatrium, Lenampicillin-Hydrochlorid,
Levofloxacin, Lincomycin-Hydrochlorid, Lomefloxacin-Hydrochlorid,
Loracarbef, Lymecyclin, Mafedin-Acetat, Magainine, Mandelsäure, Mecillinam,
Meclocyclin-Sulfosalicylat, Meropenem, Metampicillin, Metampicillin-Natrium,
Methacyclin-Hydrochlorid, Methaniazicle, Methicillin-Natrium, Methocidin,
Metioprim, Mezlocillin-Natrium, Micronomicin-Sulfat, Midecamycin,
Minocyclin-Hydrochlorid, Miocamycin, Mocimycin, Morinamid, Mulpirocin,
Nadifloxacin, Nakillin-Natrium, Nalidixinsäure, Neomycin, Neomycin-Sulfat,
Neomycin-Undecenoat, Netilmicin-Sulfat, Nifuroxazid, Nifurtoinol,
Nifurzicle, Nisin, Nitrofurantoin, Nitrofurantoin-Natrium, Nitrofurazon,
Nitroxolin, Norfloxacin, Nosihepticle, Novobiocin, Novobiocin-Calcium,
Novobiocin-Natrium, Ofloxacin, Oleandomycin-Phosphat, Oxacillin-Natrium,
Oxolinsäure,
Oxytetracyclin, Oxytetracyclin-Calcium, Oxytetracyclin-Hydrochlorid,
Panipenem, Paromomycin-Sulfat, Pefloxacin-Mesylat, Penimepicyclin,
Phenethicillin-Kalium, Phenoxymethylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin-Calcium,
Phenoxymethylpenicillin-Kalium,
Phthalyisulfathiazol, Pipemidsäure,
Piperacillin-Natrium,
Piromidsäure,
Pivampicillin, Pivampicillin-Hydrochlorid,
Pivcephalexin-Hydrochlorid, Pivmecillinam, Pivmecillinam-Hydrochlorid,
Pristinamycin, Procain-Penicillin,
Procain-Penicillin, Prothionamid, Pyrazinamid, Ramoplanin, Ribostamycin-Sulfat,
Rifabutin, Rifampicin, Rifamycin-Natrium, Rifapentin, Rifaximin,
Rokitamycin, Rolitetracyclin, Rolitetracyclin-Nitrat, Rosaramicin,
Roxithromycin, Rufloxacin, Silbersulfadiazin, Sissomicin-Sulfat, Sparfloxacin,
Spectinomycin, Spectinomycin-Hydrochlorid,
Spiramycin, Stearylsulfamid, Streptomycin, Streptomycin-Hydrochlorid,
Streptomycin-Sulfat, Succinylsulfathiazol, Sulbactam, Sulbactam-Natrium,
Sulbenicillin-Natrium,
Sulfabenzamid, Sulfacytin, Sulfadicramid, Sulfadoxin, Sulfamerazin,
Sulfamerazin-Natrium, Sulfamethylthiazol, Sulfametopyrazin, Sulfametrol,
Sulfaperin, Sulfachinoxalin, Sulfasuccinamid, Sulfenazon, Sulfacetamid,
Sulfacetamid-Natrium, Sulfadiazin, Sulfadiazin-Natrium, Sulfadimethoxin,
Sulfadimidin, Sulfadimidin-Natrium, Sulfafurazol, Acetyl-Sulfafurazol,
Sulfafurazol-Diethanolamin, Sulfaguanidin, Sulfaguanol, Sulfamethizol,
Sulfamethoxazol, Sulfamethoxypyridazin, Acetyl-Sulfamethoxypyridazin,
Sulfamoxol, Sulfanilamid, Sulfapyridin, Sulfapyridin-Natrium, Sulfasomidin,
Sulfathiazol, Sulfathiazol-Natrium, Sulfatolamid, Sulf(a)harnstoff,
Sultamicillin, Talampicillin-Hydrochlorid,
Talampicillin-Napsylat, Taurolidin, Tazobactam-Natrium, Tercoplanin,
Temafloxacin, Temocillin-Natrium,
Terizicon, Tetracyclin, Tetracyclin-Phosphat-Komplex, Tetracyclin-Hydrochlorid, Tetroxoprim,
Thiophencarbonsäure
(„Thenoic
Acid"), Thiacetazon,
Polymyxin B-Sulfat,
Thiamphenicol, Thiamphenicol-Glycinat-Hydrochlorid, Thiocarlid,
Thiostrepton, Ticarcillin-Natrium, Tigemonam, Tobramycin, Tobramycin-Sulfat,
Tosufloxacin, Triacetyloleandomycin, Trimethoprim, Trospectomycin-Sulfat, Trovafloxacin,
Tylosin, Tylosin-Tartrat, Tyrothricin, Vancomycin-Hydrochlorid,
Viomycin-Sulfat, Virginiamycin und Xibornol als antibakterielles
Mittel; Adrenalin, Adrenalinsäure-Tartrat,
Adrenalin-Hydrochlorid, Adrenalon-Hydrochlorid, Ameziniummetilsulfat
(„Amezinium
Methylsulfat"),
Angiotensin-Amid, Arbutamin-Hydrochlorid, Bambuterol-Hydrochlorid, Bitolterol-Mesylat,
Broxaterol, Buphenin-Hydrochlorid,
Carbuterol-Hydrochlorid, Clenbuterol-Hydrochlorid, Clonazolin-Hydrochlorid,
Clorprenalin-Hydrochlorid, Denopamin, Dimepropion-Hydrochlorid,
Dimetofrin-Hydrochlorid,
Dipivefrin-Hydrochlorid, Dobutamin-Hydrochlorid, Docarpamin, Dopamin-Hydrochlorid,
Dopexamin-Hydrochlorid,
Eformoteroifumarat, Ephedra, Ephedrin, Ephedrin-Hydrochlorid, Ephedrin-Sulfat,
Etafedrin-Hydrochlo rid, Ethylnoradrenalin-Hydrochlorid („Ethyinoradrenaline
Hydrochloride"), Etifelmin-Hydrochlorid,
Etilefrin-Hydrochlorid, Fenoterol-Hydrobromid, Fenoxazolin-Hydrochlorid,
Gepefrin-Tartrat, Hexoprenalin-Hydrochlorid, Hexoprenalin-Sulfat, Hydroxyamphetamin-Hydrobromid,
Ibopamin-Hydrochlorid, Indanazolin, Inclanazolin-Hydrochlorid, Isoetharin-Hydrochlorid, Isoetharin-Mesylat,
Isomethepten-Hydrochlorid, Isometheptan-Mucat, Isoprenalin, Isoprenalin-Hydrochlorid, Isoprenalin-Sulfat,
Isoxsuprin-Hydrochlorid, Levonordefrin, Mabuterol, Mephentermin,
Mephentermin-Sulfat,
Metaraminol-Tartrat, Methoxamin-Hydrochlorid, Methoxyphenamin-Hydrochlorid,
Methylephedrin-Hydrochlorid, Midodrin-Hydrochlorid, Naphazolin,
Naphazolin-Hydrochlorid, Naphazolin-Nitrat, Noradrenalin, Noradrenalinsäure-Tartrat, Noradrenalin-Hydrochlorid,
Norfenefrin-Hydrochlorid, Octodrin, Octopamin, Orciprenalin-Sulfat,
Oxedrin, Oxedrin-Hydrochlorid, Oxedrin-Tartrat, Oxilofrin, Oxilofrin-Hydrochlorid,
Oxymetazolin, Oxymetazolin-Hydrochlorid, Phenylephrin, Phenylephrinsäure-Tartrat,
Phenylephrin-Hydrochlorid, Phenylpropanolamin, Phenylpropanolamin-Hydrochlorid, Pholedrin-Sulfat,
Pirbuterol-Acetat, Pirbuterol-Hydrochlorid, Prednazolin, Prenfalterol-Hydrochlorid,
Procaterol-Hydrochlorid, Protokylol-Hydrochlorid, Pseudoephedrin,
Pseudoephedrin-Hydrochlorid, Pseudoephedrin-Sulfat, Reproterol-Hydrochlorid,
Rimiterol-Hydrobromid, Ritodrin-Hydrochlorid, Salbutamol, Salbutamol-Sulfat,
Salmeterol-Xinafoat, Terbutalin-Sulfat, Tetrahydrozolin-Hydrochlorid, Tramazolin-Hydrochlorid,
Tretochinol-Hydrochlorid, Tuaminoheptan, Tuarninolheptan-Sulfat,
Tulobuterol-Hydrochlorid, Tymazolin-Hydrochlorid, Xamoterol, Xamoterol-Fumarat
und Xylometazolin-Hydrochlorid als Sympatomimetika; Acrivastin,
Antazolin-Hydrochlorid, Antazolin-Mesylat, Antazolin-Phosphat, Antazolin-Sulfat,
Astemizol, Azatadin-Maleat, Azelastin-Hydrochlorid, Bannipin, Bromdiphenhydramin-Hydrochlorid,
Brompheniramin-Maleat, Dexbrompheniramin-Maleat, Buclizin-Hydrochlorid,
Carbinoxamin-Maleat, Cetirizin-Hydrochlorid, Chlorcyclizin-Hydro chlorid,
Chloropyrilen-Citrat, Chlorpheniramin-Maleat, Dexchlorpheniramin-Maleat,
Chlorphenoxamin-Hydrochlorid, Cinnarizin, Clemastin-Fumarat, Clemizol-Hydrochlorid,
Clocinizin-Hydrochlorid, Cyclizin, Cyclizin-Hydrochlorid, Cyclizin-Lactat,
Cyclizin-Tartrat, Cyproheptadin-Hydrochlorid, Deptropin-Citrat,
Dimenhydrinat, Dimethinden-Maleat,
Dimethothiazin-Mesylat, Diphenhydramin, Diphenhydramin-Citrat, Diphenhydramin-Di(acefyllinat),
Diphenhydramin-Hydrochlorid, Diphenylpyralin-Hydrochlorid, Doxylamin-Succinat, Ebastin,
Embramin-Hydrochlorid, Emedastin, Epinastin-Hydrochlorid, Flunarizin-Hydrochlorid,
Halopyramin-Hydrochlorid, Histapyrrodin, Histapyrrodin-Hydrochlorid,
Homochlorcyclizin-Hydrochlorid, Hydroxyethylpromethazin-Chlorid,
Hydroxyzin-Embonat, Hydroxyzin-Hydrochlorid, Isothipendyl-Hydrochlorid,
Levocabastin-Hydrochlorid, Loratadin, Melbhydrolin, Melbhydrolin-Napadisylat,
Meclozin-Hydrochlorid,
Mefenidramiummetilsulfat („Mefenidramium
Methyisulphate"),
Mepyramin-Hydrochlorid, Mepyramin-Maleat, Mequitazin, Methapyrilen-Fumarat,
Methapyrilen-Hydrochlorid, Methdilazin, Methdilazin-Hydrochlorid,
Mizolastin, Niaprazin, Noberastin, Oxatomid, Oxomemazin, Oxomemazin-Hydrochlorid, Phenindamin-Tartrat,
Phenirarnin, Pheniramin-Aminosalicylat, Pheniramin-Maleat, Phenyltoloxamin-Citrat, Pimethixen,
Piprinhydrinat, Promethazin, Promethazin-Hydrochlorid, Promethazin-Theoclat,
Propiomazin-Hydrochlorid, Propiomazin-Maleat, Setastin-Hydrochlorid,
Tazifyllin-Hydrochlorid, Terfenadin, Thenalidin-Tartrat, Thenyidiamin-Hydrochlorid,
Thiazinamiummetilsulfat („Thiazinamium
Methyisulphate"),
Thiethylperazin, Thiethylperazin-Malat,
Thiethylperazin-Maleat, Thonzylannin-Hydrochlorid, Tolpropamin-Hydrochlorid,
Trimeprazin-Tartrat, Trimethobenzamid-Hydrochlorid, Tripelennamin-Citrat,
Tripelennamin-Hydrochlorid, Triprolidin-Hydrochlorid und Tritoqualin als
Antihistaminika.
-
Muscarinartige
und/oder Opioid-Wirkstoffe können
zur Behandlung von Tinnitus verwendet werden, z.B. ein Anticho linesteraseinhibitor,
wie z.B. Neostigmin. Der Opinoid-Wirkstoff
kann ein Agonist sein. Andere mögliche
Wirkstoffe sind Morphin, DAMGO, Heroin, Hydromorphon, Dermorphin,
Spiradolin, U50,488, Dynorphin A, DPDPE, Deltorphin, DSLET, Oxymorphon,
Levorphanol, Methadon, Meperidin, Fentanyl, Codein, Hydrocodon,
Oxycodon, Propoxyphen, Tramadol, Etorphin, EKC, Meperidin oder ihre
pharmazeutisch verträglichen
Salze, Prodrugs und Derivate. Bevorzugte Opioid-Rezeptor-Agonist-Antagonisten
umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Buprenorphin, Butorphanolpentazocin
und Nalbuphin. Ein botulines Toxin kann auch verwendet werden, ebenso
wie Benzodiazepin-Tranquilizer, wie z.B. Valium und Alprazolam.
Ebenso kann ein lokales Anästhetikum,
z.B. Lidocain, Tetracain, Prilocain, Bupuivacain, Mepivacain, Procain
und/oder Benzocain, verwendet werden. Es wurde ebenso berichtet,
dass Schleifendiuretika zur Behandlung von Tinnitus verwendet werden
können,
wie z.B. Furosemid, Et(h)acrymsäure
(„etharymic
acid") und Bumetanid.
-
Das
genannte botuline Toxin kann auch verwendet werden, um die cochleare
Nervendysfunktion und die Menieresche Krankheit zu lindern. Pharmazeutisch
aktive Mittel, die z.B. für
Nervenzellenschäden
bei cochlearen Krankheiten verwendbar sind, können auch in der erfindungsgemäßen Vorrichtung
verwendet werden, ebenso wie antivirale und osmotische Mittel, wie
z.B. Salze oder Glycerin.
-
Ohrinfektionen,
wie z.B. Otitis, können
mit Amoxicillin, Ampicillin, einer Mischung aus Ciprofloxacin und
Hydrocortison behandelt werden. Anti-infektiöse Mittel, wie z.B. Iod, Aminoglycoside,
Penicilline, Cephalosporine, Polymyxin, Ofloxacilline, Gentamycin,
Cephazolin, Clindamycin, Tetracycline und ihre Analoga werden weithin
auch verwendet, ebenso wie antiinflammatorische Mittel, wie z.B.
Steroide und nicht-steroidale antiinflammatorische Mittel. Nicht-steroidale
antiinflammatorische Mittel umfassen Ver bindungen, wie z.B. Propionsäurederivate,
z.B. Benoxaprofen, Carprofen, Flurbiprofen, Fenoprofen, Fenbufen,
Ibuprofen, Indoprofen, Ketoprofen, Naproxen, Miroprofen, Oxaprozin,
Pranoprofen, Pirprofen, Suprofen, Tiaprofensäure, Fluprofen, Alminoprofen,
Bucloxinsäure
(„bucloxic
acid") und dergleichen;
Essigsäurederivate,
wie Alcofenac, Acematacin, Aspirin, Diclofenac, Indomethacin, Ibufenac,
Isoxepac, Furofenac, Fentiazac, Clidanac, Oxpinac, Sulindac, Tomletin,
Zomepirac, Zidometracin, Tenclofenac, Tiopinac und dergleichen;
Fenaminsäurederivate,
wie z.B. Mefenaminsäure,
Flufenaminsäure,
Nifluminsäure,
Meclofenaminsäure,
Tolfenaminsäure
und dergleichen; Biphenylcarbonsäurederivate,
wie z.B. Diflunisol, Flufenisol und dergleichen; Oxicamderivate,
wie z.B. Isoxicam, Piroxicam, Sudoxicam und dergleichen; Cyclosporin,
Indomethacin und Naproxen. Andere Wirkstoffe umfassen Kaliumchlorid,
Kaliumcarbonat und dergleichen. Anti-Prostaglandine können auch
verwendet werden.
-
Einige
spezifische Beispiele von Corticosteroiden umfassen Alclometason-Dipropionat,
Aldosteron, Amcinonid, Beclomethason-Dipropionat, Benclacort, Betamethason,
Betamethason-Acetat, Betamethason-Benzoat, Betamethason-Dipropionat,
Betamethason-Natriumphosphat, Betamethason-Valerat, Budesonid, Ciclomethason,
Ciprocinonid, Clobetasol-Propionat, Clobetason-Butyrat, Clocortolon-Pivalat,
Cloprednol, Cortison-Acetat, Cortivazol, Deflazacort, Deoxycorton-Acetat, Deoxycortor-Pivalat,
Deprodon, Desonid, Desoxymethason-Dexamethason, Dexamethason-Acetat,
Dexamethason-Isonicotinat,
Dexamethason-Phosphat, Dexamethason-Natriummetasulfobenzoat, Dexamethason-Natriumphosphat,
Dichlorison-Acetat, Diflorason-Diacetat, Diflucortolon-Valerat, Difluprednat,
Domoprednat, Endryson, Fluazacort, Fluclorolon-Acetonid, Fludrocortisonacetat,
Flumethason, Flumethason-Pivalat, Flunisolid, Fluodnolon-Acetorid,
Fluocinonid, Fluocortin-Butyl, Fluocortolon, Fluocortolon-Hexanoat, Fluocortolon-Pivalat,
Fluorometholon, Fluoro metholon-Acetat, Flupredniden-Acetat, Ruprednsolon,
Flurandrenolon, Fluticason-Propionat, Formocortal, Halcinonid, Halobetasol-Propionat,
Halometason, Hydrocortamat-Hydrochlorid,
Hydrocortison, Hydrocortison-Acetat, Hydrocortison-Butyrat, Hydrocortison-Cypionat,
Hydrocortison-Hemisuccinat,
Hydrocortison-Natriumphosphat, Hydrocortison-Natriumsuccinat, Hydrocortison-Valerat,
Medryson, Meprednison, Methylprednisolon, Methylprednisolon-Acetat,
Methylprednisolon-Hemisuccinat, Methylprednisolon-Natriumsuccinat,
Mometason-Furcat, Paramethason-Acetat, Prednicarbat, Prednisolamat-Hydrochlorid,
Prednisolon, Prednisolon-Acetat, Prednisolon-Hemisuccinat, Prednisolon-Hexanoat, Prednisolon-Pivalat,
Precinisolon-Natriummetasulfobenzoat, Prednisolon-Natriumphosphat,
Prednisolon-Natriumsuccinat, Prednisolon-Steaglat, Prednisolon-Tebutat, Prednison,
Prednison-Acetat, Prednyliden, Procinonid, Rimexolon, Suprarenal
Cortex, Tixocortol-Pivalat, Triamcinolon, Triamcinolon-Acetonid,
Triamcinolon-Diacetat und Triamcinolon-Hexacetonid.
-
Die
Verwendung von antifungalen Mitteln und antiviralen Mitteln bei
der Behandlung der verschiedenartigen oben aufgeführten Krankheiten
ist auch bekannt. Antifungale Wirkstoffe bzw. Antipilzmittel werden
in dem Polymer zur Behandlung von fungaler Sinusitis zugegeben und
antiinflammatorische und antiinfektiöse Wirkstoffe werden zur Behandlung
z.B. von chronischer bakterieller Sinusitis zugegeben. Beispiele
für antifungale
Mittel umfassen Nystatin, Griseofulvin, Lotrimin, Mycostatin, Ketoconazol,
Amphotericin B und Analoga davon und Beispiele für antivirale Mittel umfassen
Idoxuridin, Amantadin, Vidarabin, Interferon, Acyclovir und Analoga
davon.
-
Die
erfindungsgemäßen Vorrichtungen
können
des Weiteren Fluoride oder andere Medikamente zur Behandlung von
Otosklerose enthalten.
-
Andere
pharmazeutisch wirksame Mittel, die in der erfindungsgemäßen otologischen
Abgabevorrichtung verwendet werden können, umfassen Harnstoff, Mannitol,
Sorbitol, Glycerin, Lidocain, Xylocain, Epinephrin, Immunoglobuline,
Natriumchlorid, Steroide, Heparin, Hyaluronidase, Aminoglycosidantibiotika
(Streptomycin/Gentamycin), Antioxidantien, Neurotrophine, Nervenwachstumsfaktoren,
verschiedenartige therapeutische Peptide und Polysaccharide.
-
Es
wurde auch beschrieben, dass Calciumkanalblocker, freie-Radikal-Scavenger
(„free
radical scavengers"),
Corticosteroide, Glutamatantagonisten der N-Methyl-D-aspartat-(NMDA)-
und Nicht-NMDA-Rezeptoren und verschiedene thrombolytische Mittel
in der Behandlung von Gehörverlust,
Tinnitus und Vertigo verwendet werden.
-
Für nasale
Vorrichtungen können
Anti-Asthma-Wirkstoffe, wie z.B. diejenigen vom β2-Adrenoceptor-Agonist-, Antimuscarin-,
Cromoglycat-, Leukotrien-, Xanthin- oder Corticosteroid-Typ unter
anderem verwendet werden.
-
Wie
aus den obigen Listen ersichtlich, kann jedes pharmazeutische Mittel,
das ein akzeptabel niedriges Maß an
Toxizität
an der Position der Abgabevorrichtung hat, in einer erfindungsgemäßen Vorrichtung
verwendet werden. Die obige Liste soll daher nicht als den Schutzbereich
der gegenwärtigen
Ansprüche
einschränkend
verstanden werden. Ein Fachmann ist natürlicherweise in der Lage, die
Menge an aktivem Mittel (an aktiven Mitteln) und seine (ihre) Natur
ebenso wie die Natur einer beliebigen Mischung von Wirkstoffen,
die für
einen besonderen Zweck verwendet wird, zu bestimmen.
-
Geeignete
Indikationen für
Nasalvorrichtungen, sind z.B. Allergien, wie z.B. perenniale allergische
Rhinitis. Geeignete Indikationen für otologische Vorrichtungen
sind z.B. senso-neurinaler Gehörverlust,
plötzliche Taubheit, Menieresche
Krankheit und Tinnitus. Geeignete Wirkstoffe für diese Indikationen sind Corticosteroide,
Antibiotika der Gentamycin-Klasse, Wachstumsfaktoren und antivirale
Mittel.
-
Platzierung
der Abgabevorrichtung
-
Die
otologische Vorrichtung kann an einem beliebigen geeigneten Platz
im Innen- oder Mittelohr platziert werden. Sie kann auch teilweise
im äußeren Ohr
und teilweise im Mittelohr platziert werden. Mit „äußeres Ohr" sind hier die Ohrmuschel
und der Gehörgang
gemeint. Mit „Mittelohr" sind die Paukenhöhle bzw.
das Tympanum („eardrum"), die Gehörknöchelchen
und die Ohrtrompete bzw. Eustach-Tube („Eustachian tube") gemeint. Das Innenohr
steht für
die posterioren und superioren knöchernen Bogengänge („posterior
and superior semicircular canals"),
wie auch für
die vestibulären,
facialen und cochlearen Nerven.
-
Die
Abgabevorrichtung wird vorzugsweise durch die Ohrtrompete eingeführt und
mit Fibrinklebstoff („fibrin
glue") oder einem
anderen geeigneten Material verklebt. Im unerwarteten Fall des Ablösens der
Vorrichtung würde
sie gerade am Boden der Mittelohrkavität liegen, wo sie keinen Schaden
verursachen würde. Es
wurde herausgefunden, dass die Runde-Fenster-Nische insbesondere
permeabel gegenüber
vielen Substanzen ist. Daher ist die erfindungsgemäße Abgabevorrichtung
vorteilhafterweise für
die Platzierung von mindestens einem Teil davon in der Runde-Fenster-Nische
geformt und größenangepasst.
-
Die
nasale Vorrichtung kann in der Nasenmuschel oder der Eustach-Tube
positioniert werden. Sie wird vorzugsweise in der unteren Nasenmuschel
positioniert.
-
Die
otologische Vorrichtung wird vorzugsweise in der Runde-Fenster-Nische
positioniert. Da das runde Fenster nähe rungsweise zylindrisch ist,
wäre die
größte freisetzende
Oberfläche
die eines Zylinders, sowohl für
direkte als auch für
kollaterale Freisetzung.
-
Eine
oder mehrere Vorrichtungen können
in das Ohr oder die Nase des Patienten (z.B. oder eine oder mehrere
je Nasenloch) eingesetzt werden und diese Vorrichtungen können denselben
oder einen verschiedenen Wirkstoff enthalten.
-
Die
Erfindung wird im Folgenden in weiteren Einzelheiten durch die folgenden
nicht-einschränkenden Zeichnungen
und Beispiele beschrieben.
-
KURZE BESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNGEN
-
1 beschreibt
eine Abgabevorrichtung gemäß einer
ersten Ausführungsform
der Erfindung.
-
2 beschreibt
eine Abgabevorrichtung gemäß einer
zweiten Ausführungsform
der Erfindung.
-
3 beschreibt
eine erfindungsgemäße Abgabevorrichtung
in einem Ohr.
-
4 beschreibt
eine erfindungsgemäße Abgabevorrichtung
in einer Nase.
-
5 beschreibt
die Ergebnisse aus Beispiel 1.
-
6 beschreibt
die Ergebnisse aus den Beispielen 2 bis 5.
-
GENAUE BESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNGEN
-
1 beschreibt
eine Abgabevorrichtung gemäß einer
ersten Ausführungsform
der Erfindung, wobei die genannte Vorrichtung einen Kern 1 umfasst.
-
2 beschreibt
eine Abgabevorrichtung gemäß einer
zweiten Ausführungsform
der Erfindung. Die Vorrichtung umfasst einen Kern 1 und
eine Membran 2, die den genannten Kern umgibt und neben
ihm angeordnet ist. In der Figur ist jedoch die Membran 2 zu
einem gewissen Ausmaß aus
Klarheitsgründen
vom Kern entfernt gezeigt
-
3 beschreibt
eine erfindungsgemäße Abgabevorrichtung,
die in einem Ohr eines Patienten platziert ist. Das Ohr ist in Querschnittsansicht
gezeigt. Die Figur zeigt den äußeren Gehörgang („ear canal") 3, das
Trommelfell 4, die Runde-Fenster-Nische 5, die
Runde-Fenster-Membran 6 und das Innenohr 7. Die
Figur zeigt des Weiteren eine nahe der Runde-Fenster-Membran positionierte
Abgabevorrichtung.
-
4 beschreibt
eine erfindungsgemäße Abgabevorrichtung,
die in der Nase eines Patienten positioniert ist. Die Nase ist in
der Querschnittsansicht gezeigt. Die Figur zeigt die obere Nasenmuschel 10,
die mittlere Nasenmuschel 11, die untere Nasenmuschel 12 und
die Eustach-Tube 8. Die Figur zeigt des Weiteren eine Abgabevorrichtung 13 in
der Gebrauchsposition in der unteren Nasenmuschel 12.
-
5 und 6 werden
im Folgenden in Einzelheiten erörtert.
-
In
dieser Beschreibung, sofern der Zusammenhang nichts anderes verlangt,
bedeuten die Wörter „umfassen", „umfasst" und „umfassend" („comprise", „comprises" and „comprising") „beinhalten" bzw. „beinhaltet" bzw. „beinhaltend". Das heißt, wenn
beschrieben oder definiert wird, dass die Erfindung spezifische
Merkmale umfasst, können
verschiedene Ausführungsformen
derselben Erfindung auch zusätzliche
Merkmale beinhalten.
-
EXPERIMENTELLER
TEIL
-
Beispiel 1
-
Die
Konzentrationen des therapeutisch wirksamen Mittels Beclomethason
wurden in ng/ml oder pg/ml in der Perilymphe des ipsilateralen Ohrs
von Meerschweinchen, die mit Runde-Fenster-Implantaten gemäß der Erfindung
behandelt waren, gemessen.
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Implantate
von PDMS ohne therapeutisch wirksame Mittel (Plazebos), PDMS mit
0,5 mg Beclomethason (Niedrigdosisimplantat), PEO-PDMS mit 0,5 mg
Beclomethason (Hochdosisimplantat) oder überhaupt nicht behandelt (Detektionsgrenze
2,25 pg/μl)
wurden verwendet. Die Herstellung der verschiedenen Implantate ist
im Folgenden beschrieben.
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Niedrigdosisimplantat
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39,4
Teile kommerzielles Poly(dimethylsiloxan-co-vinylmethylsiloxan),
0,4 Teile Poly(hydrogenmethylsiloxan-co-dimethylsiloxan)-Crosslinker, 0,02 Teile
Ethinylcyclohexanolinhibitor und 10 ppm Pt-Katalysator (Reaktionsspezies)
in Vinylmethylsiloxan wurden in einem Zwei-Kammermischer vermischt.
60 Gew.-Teile Wirkstoff wurden im Zwei-Kammermischer zugemischt. Die Mischung
wurde durch Düsen
in die gewünschten Maße (Durchmesser
(OD) 1,14 mm) extrudiert und in einem Ofen mittels Hitze vernetzt.
Die Kerne wurden entfernt, abgekühlt
und auf die gewünschte
Länge geschnitten
(0,8 mm). Der Wirkstoffgehalt betrug 60% (G/G), bezogen auf den
HPLC-Gehalt.
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Hochdosisimplantat
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39,4
Teile kommerzielles Triethylenoxidvinylether-terminiertes Poly(tetraethylenoxid-b-deka(dimethylsiloxan)),
0,4 Teile Poly(hydrogenmethylsiloxan-co-dimethylsiloxan)- Crosslinker, 0,02
Teile Ethinyl-Cyclohexanolinhibitor und 10 ppm Pt-Katalysator (Reaktionsspezies)
in Vinylmethylsiloxan wurden in einem Zwei-Kammermischer gemischt.
60 Gew.-Teile Wirkstoff wurden im Zwei-Kammermischer zugemischt.
Die Mischung wurde durch Düsen
in die gewünschten
Maße (Durchmesser
(OD) 1,14 mm) extrudiert und in einem Ofen mittels Hitze vernetzt.
Die Kerne wurden entfernt, abgekühlt
und auf die gewünschte
Länge geschnitten
(0,8 mm). Der Wirkstoffgehalt betrug 60% (G/G), bezogen auf den
HPLC-Gehalt.
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Plazebo
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99,4
Teile kommerzielles Poly(dimethylsiloxan-co-vinylmethylsiloxan),
0,4 Teile Poly(hydrogenmethylsiloxan-co-dimethylsiloxan)-Crosslinker, 0,02 Teile
Ethinyl-Cyclohexanolinhibitor und 10 ppm Pt-Katalysator (Reaktionsspezies)
in Vinylmethylsiloxan wurden in einem Zwei-Kammermischer vermischt.
Die Mischung wurde durch Düsen
in die gewünschten
Maße (Durchmesser
(OD) 1,19 mm) extrudiert und in einem Ofen mittels Hitze vernetzt.
Die Kerne wurden entfernt, abgekühlt
und auf die gewünschte
Länge geschnitten
(0, 8 mm).
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Eine
erfindungsgemäße, wie
oben beschriebene Vorrichtung, wobei die Vorrichtung aus einer der oben
erwähnten
Elastomerzusammensetzungen bestand und die erwähnte Menge an therapeutisch
aktivem Mittel oder kein Mittel enthielt, wurde in die Perilymphe
des ipsilateralen Ohrs von Meerschweinchen (25 Tiere in jeder Gruppe)
in das runde Fenster des rechten Ohrs des Tieres eingeführt, mit
Ausnahme eines Tiers in jeder Gruppe.
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Die
Freisetzung von Beclomethason wurde an den Tagen 1, 14 und 28 nach
der Behandlung, d.h. Positionierung der Vorrichtung, gemessen. Alle
PEO-PDMS-Implantate setzten bis Tag 28 frei, während eines der fünf PDMS-Implantate
dies am Tag 28 nicht zu tun schien. Das Konzept der Wirkstofffreisetzung
aus Runde-Fenster-Polymerimplantaten in der Innenohrflüssigkeit
ist somit bewiesen.
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Allgemein
waren die Konzentrationen von Beclomethason bei PEO-PDMS-Polymeren
höher.
Die Resultate sind im Folgenden in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle
1.
- * Tag nach Implantateinsetzung
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Die
nicht behandelten Tiere wurde nicht an den Tagen 1 und 14 getötet. Am
Tag 21 wurden alle fünf Tiere
getötet
und es gab keine Freisetzung von Beclomethason. Es gab eben falls
keine Beclomethason-Freisetzung bei den Tieren, die das Placebo
erhalten hatten. Die übrigen
Ergebnisse können
der Tabelle entnommen werden und werden weiter in 5 illustriert.
In 5 bezeichnen die Quadrate die Hochdosisimplantate und
die Rauten die Niedrigdosisimplantate.
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Des
Weiteren wurden die Freisetzungsraten einer Nasalvorrichtung in
vitro untersucht. Für
die Studie wurden die folgenden Membranen und Kerne hergestellt,
gefolgt von der Herstellung des Implantats.
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Beispiel 2
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Herstellung der 30% PEO-b-PDMS-Membran
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29
Teile kommerzielles Triethylenoxidvinylether-terminiertes Poly(tetraethylenoxid-b-deka(dimethylsiloxan)),
69 Teile Silica-gefülltes
Poly(dimethylsiloxan-co-vinylmethylsiloxan), 10 ppm Pt-Katalysator
(reaktive Form) und 0,03 Teile Inhibitor (Ethinylcyclohexanol),
etwa 2 Teile Poly(hydrogenmethylsiloxan-co-dimethylsiloxan)-Crosslinker
wurden mit einer 2-Walzenmühle
vermischt. Die Mischung wurde zu einer röhrenartigen Form mit einer
Wanddicke von 0,3 mm extrudiert und durch Hitze gehärtet.
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Herstellung
des Kerns
-
19,7
Teile kommerzielles Triethylenoxidvinylether-terminiertes Poly(tetraethylenoxid-b-deka(dimethylsiloxan)),
19,7 Teile Poly(dimethylsiloxan-co-vinylmethylsiloxan) und 10 ppm
Pt-Katalysator (reaktive Form) und 0,02 Teile Inhibitor (Ethinylcyclohexanol),
etwa 0,6 Teile Poly(hydrogenmethylsiloxan-co-dimethylsiloxan)-Crosslinker
wurden mit einer 2-Walzenmühle
vermischt und 60 Teile Wirkstoffsubstanz wurden zugegeben. Die Mischung
wurde durch Düsen
auf die gewünschten
Dimensionen (OD 1,6 mm) extrudiert und in einem Ofen mittels Hitze
vernetzt. Die Kerne wurden ent fernt, abgekühlt und auf die gewünschte Länge (10
mm) geschnitten. Der Gehalt an Wirkstoff betrug 60% (G/G), basierend
auf dem HPLC-Gehalt.
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Herstellung
des Implantats
-
11
mm-Membranen wurden mit Cyclohexan gequollen und die Kerne eingesetzt.
Cyclohexan wurde verdampfen gelassen und die Enden wurden mit einem
Silikonkleber verschlossen. Nach 24 Stunden wurden die Enden abgeschnitten,
wobei 0,5 mm End-Kappen bzw. End-Caps ("end-caps") erhalten wurden.
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Beispiel 3
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Herstellung einer 25%
PEO-b-PDMS-Membran
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24
Teile kommerzielles Triethylenoxidvinylether-terminiertes Poly(tetraethylenoxid-b-deka(dimethylsiloxan)),
74 Teile Silica-gefülltes
Poly(dimethylsiloxan-co-vinylmethylsiloxan) und 10 ppm Pt-Katalysator
(reaktive Form) und 0,03 Teile Inhibitor (Ethinylcyclohexanol),
etwa 2 Teile Poly(hydrogenmethylsiloxan-co-dimethylsiloxan)-Crosslinker wurden
mit einer 2-Walzenmühle
vermischt. Die Mischung wurde zu einer röhrenartigen Form mit einer
Wanddicke von 0,3 mm extrudiert und durch Hitze gehärtet.
-
Herstellung
des Kerns
-
19,7
Teile kommerzielles Triethylenoxidvinylether-terminiertes Poly(tetraethylenoxid-b-deka(dimethylsiloxan)),
19,7 Teile Poly(dimethylsiloxan-co-vinylmethylsiloxan) und 10 ppm
Pt-Katalysator (reaktive Form) und 0,02 Teile Inhibitor (Ethinylcyclohexanol),
etwa 0,6 Teile Poly(hydrogenmethylsiloxan-co-dimethylsiloxan)-Crosslinker
wurden mit einer 2-Walzenmühle
vermischt und 60 Teile Wirkstoffsubstanz wurden zugegeben. Die Mischung
wurde durch Düsen
auf die gewünschten
Dimensionen (OD 1,6 mm) extrudiert und in einem Ofen mittels Hitze
vernetzt. Die Kerne wurden entfernt, abgekühlt und auf die gewünschte Länge (10
mm) geschnitten. Der Gehalt an Wirkstoff betrug 60% (G/G), basierend
auf dem HPLC-Gehalt.
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Herstellung
des Implantats
-
11
mm-Membranen wurden mit Cyclohexan gequollen und die Kerne eingesetzt.
Cyclohexan wurde verdampfen gelassen und die Enden wurden mit einem
Silikonkleber verschlossen. Nach 24 Stunden wurden die Enden abgeschnitten,
wobei 0,5 mm End-Kappen bzw. End-Caps ("end-caps") erhalten wurden.
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Beispiel 4
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Herstellung einer 20%
PEO-b-PDMS-Membran
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19
Teile kommerzielles Triethylenoxidvinylether-terminiertes Poly(tetraethylenoxid-b-deka(dimethylsiloxan)),
79 Teile Silica-gefülltes
Poly(dimethylsiloxan-co-vinylmethylsiloxan) und 10 ppm Pt-Katalysator
(reaktive Form) und 0,03 Teile Inhibitor (Ethinylcyclohexanol),
etwa 2 Teile Poly(hydrogenmethylsiloxan-co-dimethylsiloxan)-Crosslinker wurden
mit einer 2-Walzenmühle
vermischt. Die Mischung wurde zu einer röhrenartigen Form mit einer
Wanddicke von 0,3 mm extrudiert und durch Hitze gehärtet.
-
Herstellung
des Kerns
-
19,7
Teile kommerzielles Triethylenoxidvinylether-terminiertes Poly(tetraethylenoxid-b-deka(dimethylsiloxan)),
19,7 Teile Poly(dimethylsiloxan-co-vinylmethylsiloxan) und 10 ppm
Pt-Katalysator (reaktive Form) und 0,02 Teile Inhibitor (Ethinylcyclohexanol),
etwa 0,6 Teile Poly(hydrogenmethylsiloxan-co-dimethylsiloxan)-Crosslinker
wurden mit einer 2-Walzenmühle
vermischt und 60 Teile Wirkstoffsubstanz wurden zugegeben. Die Mischung
wurde durch Düsen
auf die gewünschten
Dimensionen (OD 1, 6 mm) extrudiert und in einem Ofen mittels Hitze
vernetzt. Die Kerne wurden entfernt, abgekühlt und auf die gewünschte Länge (10
mm) geschnitten. Der Gehalt an Wirkstoff betrug 60% (G/G), basierend
auf dem HPLC-Gehalt.
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Herstellung
des Implantats
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11
mm-Membranen wurden mit Cyclohexan gequollen und die Kerne eingesetzt.
Cyclohexan wurde verdampfen gelassen und die Enden wurden mit einem
Silikonkleber verschlossen. Nach 29 Stunden wurden die Enden abgeschnitten,
wobei 0,5 mm End-Kappen bzw. End-Caps ("end-caps") erhalten wurden.
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Beispiel 5
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Herstellung einer 10%
PEO-b-PDMS-Membran
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9
Teile kommerzielles Triethylenoxidvinylether-terminiertes Poly(tetraethylenoxid-b-deka(dimethylsiloxan)),
89 Teile Silica-gefülltes
Poly(dimethylsiloxan-co-vinylmethylsiloxan) und 10 ppm Pt-Katalysator
(reaktive Form) und 0,03 Teile Inhibitor (Ethinylcyclohexanol),
etwa 2 Teile Poly(hydrogenmethylsiloxan-co-dimethylsiloxan)-Crosslinker wurden
mit einer 2-Walzenmühle
vermischt. Die Mischung wurde zu einer röhrenartigen Form mit einer
Wanddicke von 0,3 mm extrudiert und durch Hitze gehärtet.
-
Herstellung
des Kerns
-
19,7
Teile kommerzielles Triethylenoxidvinylether-terminiertes Poly(tetraethylenoxid-b-deka(dimethylsiloxan)),
19,7 Teile Poly(dimethylsiloxan-co-vinylmethylsiloxan) und 10 ppm
Pt-Katalysator (reaktive Form) und 0,02 Teile Inhibitor (Ethinylcyclohexanol),
etwa 0,6 Teile Poly(hydrogenmethylsiloxan-co-dimethylsiloxan)-Crosslinker
wurden mit einer 2-Walzenmühle
vermischt und 60 Teile Wirkstoffsub stanz wurden zugegeben. Die Mischung
wurde durch Düsen
auf die gewünschten
Dimensionen (OD 1,6 mm) extrudiert und in einem Ofen mittels Hitze
vernetzt. Die Kerne wurden entfernt, abgekühlt und auf die gewünschte Länge (10
mm) geschnitten. Der Gehalt an Wirkstoff betrug 60% (G/G), basierend
auf dem HPLC-Gehalt.
-
Herstellung
des Implantats
-
11
mm-Membranen wurden mit Cyclohexan gequollen und die Kerne eingesetzt.
Cyclohexan wurde verdampfen gelassen und die Enden wurden mit einem
Silikonkleber verschlossen. Nach 24 Stunden wurden die Enden abgeschnitten,
wobei 0,5 mm End-Kappen bzw. End-Caps ("end-caps") erhalten wurden.
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Wirkstoff-Freisetzungstest
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Die
Freisetzungsgeschwindigkeiten des Wirkstoffs aus dem Implantat wurden
in vitro wie folgt gemessen: Implantate wurden in einen Halter aus
rostfreiem Stahl invertikaler Position fixiert und die Halter mit
den Implantaten in Glasflaschen, die 75 ml eines Lösungsmediums
enthielten, platziert. Die Glasflaschen wurden in einem schüttelnden
Wasserbad bei 100 UpM bei 37°C
geschüttelt.
Das Lösungsmedium
zu vorbestimmten Zeitintervallen entfernt und durch ein frisches
Lösungsmedium
ersetzt und der freigesetzte Wirkstoff durch HPLC analysiert. Die
Konzentration des Lösungsmediums
und der Zeitpunkt des Wechsels (Entfernen und Ersetzen) des Mediums
wurden so gewählt,
dass die Senke-Bedingungen („sink
conditions") während des
Test aufrechterhalten wurden.
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Die
Ergebnisse sind in 6 illustriert. 6 zeigt,
dass die Freisetzungsgeschwindigkeiten deutlich von der Natur der
Membran abhängen.
In 6 illustrieren die Rauten die Ergebnisse aus Beispiel
2, die Quadrate die Er gebnisse aus Beispiel 3 und die Dreiecke illustrieren
die Ergebnisse aus Beispiel 4 und die Sterne illustrieren die Ergebnisse
aus Beispiel 5.
