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Die
Erfindung bezieht sich auf eine Mikrokapsel zum Immobilisieren von
Feststoffen, Flüssigkeiten
und/oder Gasen gemäß Oberbegriff
des Anspruchs 1.
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In
der technologischen Praxis, aber auch in der Medizin ist es häufig erforderlich,
Feststoffe, aber auch Flüssigkeiten
und/oder Gase zu immobilisieren. Dies kann aus rein wirtschaftlichen
Gründen
erfolgen, weil auf diese Weise teure Wirkstoffe wiedergewonnen werden
können,
es kann aber auch prozeßtechnisch
bedingt sein, weil man dadurch empfindliche Zusätze vor dem umgebenden Medium
schützen kann.
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Beispielsweise
kommt es in der Lebensmitteltechnik vor, dass einigen Produkten
sauerstoff- und/oder feuchtigkeitsempfindliche Stoffe zugesetzt werden.
Wenn man diese Zusätze
nicht vor dem in der Regel sauerstoffreichen und/oder feuchten Umgebungsmedium
schützt,
werden sie oxidiert, wodurch sich die Haltbarkeit der Produkte erheblich
reduziert. Derartige Zusätze
können
z.B. künstliche Aromen
oder auch Feststoffe wie Eisen, Füllstoffe, Mikroorganismen usw.
sein. Um zu gewährleisten, dass
diese Zusätze
bis zum Ende der Haltbarkeitsfrist der Lebensmittel den Vorgaben
entsprechen, wird entweder die Frist relativ kurz gewählt oder
die Stoffe in entsprechend höheren
Dosierungen eingesetzt.
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In
anderen Fällen
ist es beispielsweise erforderlich Stoffe in Medien einzusetzen,
mit denen sie reagieren, was zu deren Zerstörung führen würde. Daher ist es wünschenswert,
diese Stoffe zeitversetzt, d.h. erst unmittelbar vor der Anwendung
mit den Umgebungsmedien in Kontakt zu bringen um so ihre maximale
Effizienz zu gewährleisten.
Derartige Zusätze
können
beispielsweise in Kosmetika enthaltene Wirkstoffe sein, die ihre
Wirkung erst bei Hautkontakt entfalten, es könne aber auch Aromen sein, die
erst beim Zerkauen der Lebensmittel freigesetzt werden.
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In
der Fachliteratur werden an mehreren Stellen Mikrokapseln beschrieben,
die der Immobilisierung verschiedenster Zusätze dienen. So beschreibt beispielsweise
die Offenlegungsschrift
DE 196
44 343 A1 eine geschmacksneutrale Mikrokapsel mit einem
Durchmesser von einigen um, die in einem Emulsionsprozeß hergestellt
wird und die als Lebensmittel- oder Futterzusatz, sowie als Transportsystem
für Arzneimittel
dienen kann. Hier werden Öle oder
in diesem Öl
lösliche
Stoffe in einem Grundstoff beispielsweise Alginat emulgiert und
daraus in einem weiteren Emulsionsprozess 0,5 – 20 μm große Kapseln geformt, die dann
in der Lebensmittel- oder Pharmaindustrie eingesetzt werden können. Diese Kügelchen
eigen sich aber nicht zur Immobilisierung größerer Feststoffpartikel, wie
z.B Granulaten auch können
sie z.B. nicht in Citrat-haltigen Medien eingesetzt werden, da Citrat
die Alginathülle
dieser Kapseln zerstören
würde.
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In
der
US 4,389,419 wird
ein ähnliches
Verfahren zur Verkapselung von Ölen
und öllöslichen Substanzen
beschrieben. Ähnlich
dem o.g. Schutzrecht wird hier eine Emulsion des Öls mit einem Grundstoff
(Alginat) in einem ersten Schritt erzeugt. Allerdings werden in
diesem Fall dem Alginat noch einige Füllstoffe beigemengt und die
Kapseln durch Extrudieren durch eine Düse und Fällen in einem Fällbad geformt
und nicht durch einen weiteren Emulsionsschritt. Diese Kapseln sind
größer als
die im ersten Zitat beschriebenen, sie können aber auch nicht in Citrat-haltigen
Medien eingesetzt werden. Auch wird ein Teil des verkapselten Öls bei höherer mechanischer
Beanspruchung aus der Kapsel ausbluten ähnlich einem ölgetränkten Schwamm.
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Eine
Klasse für
sich sind sogenannte Membran – Kapseln.
F.Lim und A. Sun beschreiben in der Zeitschrift „Science Band 210, Seiten
908–910,
Jahrgang 1980 eine Kapsel mit einer semipermeablen Membran zur Immobilisierung
von lebenden Zellen bei der der Kapselkern aus einer einzigen Schicht
eines Ply-I-Lysin
/ Alginatkompexes umgeben ist. Bei diesen Kapseln wird eine Austreten
der Zellen aus dem Kapselkern verhindert. Diese Membrankapsel eignet
sich wegen ihrer relativ geringen mechanischen Stabilität nicht
zum Einsatz in technischen Prozessen. Auch könne darin keine Moleküle von der Größe eines
Enzyms oder kleiner eingeschlossen werden, da die Membran dafür durchlässig ist.
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In
der
DE 43 12 970.6
A1 wird eine Membrankapsel beschrieben, die auch zur Immobilisierung von
Enzymen und Proteinen geeignet ist. Hier ist der Kern, der das Immobilisat
enthält
mit einer mehrlagigen Hülle
umgeben, wobei jede dieser Lagen der gesamten Hülle eine gewisse Eigenschaft
verleiht. Über die
vorteilhafte Wahl der Hüllenpolymere
kann die Durchlässigkeit
der Membran so verringert werden, dass die Enzyme in der Kapsel
bleiben, währen
die viel kleineren Substrate und Produkte die Membran passieren
können.
Diese Kapseln sind allerdings für die
Immobilisierung kleiner Moleküle
gänzlich
ungeeignet, da diese von der Membran nicht zurückgehalten werden können.
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Es
ist daher Aufgabe der Erfindung eine Kapsel anzugeben, die für kleine
Moleküle
undurchlässig ist,
die in einer großen
Anzahl von Medien eingesetzt werden kann und die auch zum Einsatz
in der Lebensmittel- und Pharmaindustrie geeignet ist sowie auch
auf einfache Weise getrocknet und gelagert werden kann.
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Die
Lösung
der Aufgabe der Erfindung erfolgt mit einem Gegenstand nach Anspruch
1, wobei die Unteransprüche
mindestens zweckmäßige Ausgestaltungen
und Weiterbildungen umfassen.
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Die
erfindungsgemäße Kapsel
besitzt in ihrem Inneren und/oder in ihrer Hülle eine Barriere für kleine
Moleküle
wie z.B. Sauerstoff und andere Gase. Gleichzeitig ist ihre mechanische
Festigkeit so einstellbar, dass sie in technischen Prozessen eingesetzt
und/oder durch einfache mechanische Einwirkungen (Auftragen auf
die Haut) zerstört
werden kann. Die Kapsel ist in einer Vielzahl von Medien verwendbar,
kontaminiert diese nicht durch Ausbluten und kann gleichzeitig ohne
Einbußen
in ihrer Funktion, getrocknet werden.
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Erfindungsgemäß wird eine
Kapsel bereitgestellt, in deren Inneren und/oder Membran aus dem Zusammenspiel
zweier nichtmischbarer Flüssigkeiten,
von denen die eine beispielsweise Wasser oder eine wäßrige Lösung ist,
eine Barriere für
kleine Moleküle
aufgebaut wird. Die andere Flüssigkeit
kann z.B. ein Öl
sein oder eine andere z.B. mit Wasser nicht mischbare Substanz,
wie z.B. ein Kohlenwassserstoff, ein Kohlenwasserstoffgemisch und/oder
Lösungen
verschiedener Stoffe in Kohlenwasserstoffen.
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Der
Kerngedanke der Erfindung besteht demnach darin, ein Zweiphasensystem
im Inneren und/oder auf der Kapseloberfläche der Kapseln zu erzeugen,
wobei der immobilisierte Stoff entweder nur in der einen Phase oder
in keiner der beiden Phasen löslich
ist, wobei die Phase in der er unlöslich ist, ihn immer vollständig umschließt.
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Auf
diese Weise können
sowohl Feststoffe als auch Flüssigkeiten
und/oder Gase, aber auch lebende Zellen, z.B. Bakterienkulturen
verkapselt werden, wobei der zu immobilisierende Stoff vorteilhaft
in der z.B. mit Wasser nicht mischbaren Phase enthalten ist. Dies
kann in Form einer Suspension im Falle eines Feststoffes oder einer
Emulsion oder Lösung im
Falle einer Flüssigkeit
oder eines Gases sein.
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Diese
Kapsel ist demnach wie folgt aufgebaut: Der Kapselkern besteht aus
einer Grundsubstanz, aus der eine Matrix gebildet wird, in die der
zu immobilisierende Stoff umgeben von einer mit der Matrixsubstanz
nichtmischbaren Flüssigkeit
eingebettet ist. Diese Grundsubstanz muß ein Stoff sein, der vertropft
und/oder emulgiert werden kann, aus dem mittels einer Fällung durch
Inneneinwirkung oder einen Temperaturgradienten vorzugsweise kugelförmige Partikel
geformt werden können.
Solche Substanzen können
z.B. Na-Alginat aber auch Agarose oder Sephadex aber auch Paraffine
oder Keramiken usw. sein.
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Wenn
die mit der Matrixsubstanz nicht mischbare Flüssigkeit, die den immobilisierten
Stoff umgibt, ein niederviskoses Öl oder ein flüchtiger
Kohlenwasserstoff ist oder in allen anderen Fällen, bei denen eine bestimmte
mechanische Stabilität
der Kapsel eingestellt werden soll, ist es vorteilhaft, den Kapselkern
mit einer zusätzlichen
Membran zu umgeben. Diese Membran kann aus einem Polyelektrolytkomplex,
der in mehreren Lagen aufbringbar ist, bestehen. Derartige Polyelektrolytkomplexe
werden gebildet aus dem Zusammenwirken eines Polyanion und Polykations.
Als Polyanion sind vorteilhaft wasserlösliche Zellulosederivate wie
z.B. Carboxymethylcellulose, Cellulosesulfat oder auch Pectine,
Alginate aber auch synthetische Polymere wie Polyacryl- oder Polymethacrylsäuren usw.
zu verwenden. Als Polykation kommen vor allem Naturstoffe wie Chitosan,
Gelatine usw., aber auch synthetische Polymere wie Polyethylenimin
oder Polydiethyldiallylammoniumchlorid in Betracht.
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Eine
Membran auf der Kapseloberfläche kann
aber auch durch Trocknen erzeugt werden. Dies kann auf zwei Arten
geschehen: Entweder man trocknet die Kapseln unvollständig mit
beispielsweise relativ heißer
Luft, wobei eine Kruste auf deren Oberfläche entsteht, oder man bläst mit der
Trocknungsluft andere Substanzen in den Trockner ein. Diese vorzugsweise
festen oder flüssige
Stoffe setzen sich auf der Kapseloberfläche fest und bilden so eine Membran.
Man spricht hier von Coaten. Sollen die Kapseln im Lebensmittel- oder Pharmabereich
eingesetzt werden, können
diese Beschichtungssubstanzen entweder Zucker, Milchpulver, Mehl,
Schellack, Alginat oder eine andere für den jeweiligen Bereich zugelassene
Substanz sein. Für
den chemischen Bereich können
dafür auch
andere vorzugsweise filmbildende Verbindungen wie z.B. Nitrocellulosederivate
oder Polyvinylacetate usw. verwendet werden.
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Ein
weiterer erfindungsgemäßer Ansatz
ist es, das Zweiphasensystem und somit die Barriere nicht im Kapselkern
sondern in der Kapselmembran aufzubauen. Auch in diesem Fall besteht
der Kapselkern aus einer Substanz, die vertropft werden kann und
aus der mittels einer Fällung
durch Inneneinwirkung oder einen Temperaturgradienten vorzugsweise
kugelförmige
Partikel geformt werden können.
Der zu immobilisierende Stoff wird allerdings direkt in dieser Matrixsubstanz
gelöst
oder suspendiert. Solche Substanzen können wie auch im ersten Fall
z.B. Na-Alginat aber auch Agarose oder Sephadex aber auch Paraffine
oder Keramiken usw. sein.
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Die
Membran, die den Kapselkern vollständig umschließt, kann
entweder wie oben bereits beschrieben durch Fällung von Polyelektrolyten
auf der Kapseloberfläche
erzeugt werden oder durch nachträgliches
Coaten auf den Kapselkern aufgebracht werden. Im Unterschied zur
o.g. Kapsel muß hier
allerdings in jedem Fall eine Schicht vorhanden sein, die mit der
darunterliegenden und/oder darüberliegenden
nicht mischbar ist, also eine Phasengrenze in der Membran entsteht.
Eine solche Schicht kann beispielsweise durch Öle oder Fette oder auch niedermolekulare
oder makromolekulare Kohlenwasserstoffe erzeugt werden. Damit diese
Schicht mit den darunter und darüberliegenden
Schichten verankert werden kann, ist es vorteilhaft, dass die Substanz
polare Gruppen enthält.
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In
manchen Fällen
kann es auch von Vorteil sein, eine Kapsel durch eine Kombination
der beiden o.g. Ansätze
herzustellen. Eine derartige Kapsel hätte demnach ihre Diffusionsbarriere
nicht nur im Kern sondern auch in der Kapselmembran wodurch die Zuverlässigkeit
erhöht
wird.
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Für bestimmte
Anwendungen, wie z.B. bei Kosmetika ist es erforderlich, die mechanische
Stabilität,
also die Belastung, bei der die Kapsel zerstört und den eingeschlossene
Wirkstoff freigibt, gezielt einzustellen. Dies kann einerseits durch
eine gezielte Auswahl der Polymere und Schichtenanzahl der Hülle erfolgen,
andererseits kann aber auch in manchen Fällen zusätzlich in einem weiteren Verfahrensschritt die
Matrix des Kapselkerns nach der Beschichtung wieder durch Rückverflüssigung
zerstört
werden. Die gesamte mechanische Stabilität wird in diesem Fall der Kapsel
nur noch von der Kapselhülle
verliehen. Dies kann beispielsweise so erfolgen, indem man als Matrixmaterial
Na-Alginat wählt,
dass durch eine Fällung
in der Lösung
eines mehrwertigen Metallions geliert. Diese Gelierung kann nach
der Beschichtung rückgängig gemacht
werden, indem man die Kapsel einer Na-Citratlösung aussetzt.
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Die
Erfindung soll nachstehend anhand eines Ausführungsbeispiels näher erläutert werden.
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Ein
Verfahren zur Herstellung der Mikrokapsel beispielsweise für den Einsatz
in der Lebensmittelindustrie, die metallisches Eisen vor einer Oxidation
in feuchtem Medium schützen
soll verläuft
in der Weise, dass Eisenpulver erst einmal in einer kleinen Menge
Speiseöl
beispielsweise Olivenöl
suspendiert wird. Diese Eisen/Öl-Suspension
wird anschließend in
einer relativ großen
Menge Na-Alginatlösung emulgiert.
Diese Emulsion kann in einem weiteren Schritt über eine geeignete Vorrichtung
in ein Fällbad getropft
werden, das ein mehrwertiges Metallion enthält, wodurch relativ große Partikel
entstehen. Die Emulsion kann aber auch direkt durch Zugabe einer Lösung eines
mehrwer tigen Metallions stabilisiert und/oder gefällt werden,
wobei Partikel im μm-Bereich entstehen.
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Auf
diese Weise entsteht eine Alginatmatrix, die das von Öl umgebene
Eisen umschließt.
Da das Öl
mit dem wässrigen
Alginat nicht mischbar ist, entsteht gleichzeitig eine Diffusionsbarriere
um jedes Eisenpartikel. Mischt man dem Fällbad zusätzlich noch eine kleine Menge
eines Polyelektrolyten zu, entsteht zeitgleich mit dem Ausfällen eine
dünne Membran, die
ein Ausbluten von überschüssigem Öl aus der Kapsel
verhindert. Durch wiederholtes Aussetzten dieser Kapsel unterschiedlich
geladenen Polyelektrolytlösungen
kann eine Membran aufgebaut werden, die der Kapsel eine der Anwendung
entsprechende mechanische Festigkeit verleiht. Bei sehr kleinen Kapseldurchmessern,
die unter beispielsweise 100 μm
liegen, ist es vorteilhaft, dass dieses Aussetzen in Form einer
Wirbelschicht erfolgt. Hierfür
werden die Kapseln in einem geeigneten Gefäß von den Beschichtungslösungen mit
einer Geschwindigkeit umspült,
die groß genug
ist, die Kügelchen
nicht nur zu verwirbeln sondern sie auch in Schwebe zu halten.
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Obwohl
in einigen Fällen
die Kapsel auch ohne Hülle
eingesetzt werden kann, ist eine zusätzliche Hülle vorteilhaft. Eine derartige
Hülle kann
aus Polyelektrolytkomplexen bestehen, sie kann aber auch durch Coaten
aufgebracht werden. Auch ist es vorteilhaft, eine Kombination der
beiden Hüllen
also einer komplexierten und einer gecoateten zu verwenden.
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Erfindungsgemäß kann das
Coaten in der Art erfolgen, dass bei einer Wirbelschichttrocknung
der Kapseln nachdem diese einen Teil ihre Feuchtigkeit verloren
haben, ein Feststoff in Pulverform in die Trockenkolonne eingeblasen
wird, der an den Kapseln anhaftet und diese umhüllt. Ein derartiger Feststoff kann
beispielsweise Milchpulver sein. Setzt man die Trocknung bis zu
einer kleiner Restfeuchte der Kapseln fort, erhält man auf diese Weise um jede
Kapsel eine Kruste aus getrocknetem Feststoff, beispielsweise Milch.
Die Kapseln, die auf diese Weise gebildet sind, haben eine weiße Farbe
und können über Monate
ohne jegliche Oxidation des darin enthaltenen Eisen auch bei relativ
feuchter Umgebung gelagert werden.
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Das
Zweiphasensystem im Inneren der Kapsel kann wie nachstehend beschrieben
realisiert werden. Zur Tropfenerzeugung wird eine Düse verwendet,
die in ihrem Inneren zwei konzentrisch angeordnete Kapillaren besitzt.
Diese Kapillaren befinden sich in einem Zylinder, in den Luft eingeblasen
wird, die die äußere Kapillare
konzentrisch umspült
und so einen sauberen Tropfenabriss verursacht.
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Um
z.B. ein Enzym zu verkapseln, das unter isoosmopolaren Bedingungen
in einem flüssigen Waschmittelkonzentrat
eingesetzt werden kann, wird folgendermaßen vorgegangen. Es werden
zunächst mehrere
Lösungen
zubereitet. Lösung
A besteht aus dem Waschmittelkonzentrat, dem Enzym und dem Fällreagens,
z.B. CaCl2, BaCl2 und
eventuell Polykation oder Polyanion, in jedem Fall jedoch ein polymeres
Gegenion zur Grundsubstanz.
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Die
Grundsubstanz umfasst z.B. eine Na-Alginat, Sephadex, Agarose und
so weiter Lösung.
Das Fällbad
besteht aus z.B. CaCl2, BaCl2 und
eventuell Polykation oder Polyanion, in jedem Fall jedoch ein polymeres
Gegenion zur Grundsubstanz.
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Für die Verkapselung
wird dann die Lösung A
durch die innerste Kapillare der Düse gepresst, die Grundsubstanz
durch die äußere. Der
konzentrische Luftstrom erzeugt Tropfen, die im Inneren Lösung A enthalten
und von der Grundsubstanz umgeben sind. Diese Tropfen werden durch
Eintropfen ins Fällbad geliert.
Anschließend
können
die Gelpartikel wie beschrieben beschichtet werden.
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Um
eine höhere
Stabilität
in agressiven Medien zu erreichen, besteht die Möglichkeit, die aufgebrachten
Schichten in einem weiteren Schritt chemisch quer zu vernetzen,
wofür sich
beispielsweise Carbondiimide eignen.
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Die
Kapseln werden im Waschmittelkonzentrat, das zur Herstellung der
Lösung
A verwendet wurde, gelagert und platzen bei Verdünnung des Konzentrats, wobei
das Enzym freigesetzt wird. Auf diese Weise können mehrere, verschiedene
Enzyme in Flüssigwaschmittel
gleichzeitig eingesetzt werden, was nach dem bisherigen Stand der
Technik nicht ohne weiteres möglich
ist.
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Das
Zweiphasensystem kann aber auch durch einen Emulsionsprozess erzeugt
werden. Zu diesem Zweck wird der zu immobilisierende Stoff oder
Organismus in einem Öl
o.Ä. suspendiert
(Komponente A). Gleichzeitig wird eine wässrige Grundstofflösung hergestellt,
die ein Polyanion (z.B. Na-Alginat), und/oder ein Polykation (z.B.
Gelatine, Chitosan usw.) enthält,
in der auch Salze verschiedener Säuren (z.B. Citratem, Acetate
usw.) gelöst
sind oder gelöst
sein können
(Komponente B). Danach wird aus A und B beispielsweise durch Rühren eine
Emulsion erzeugt. Verändert
man bei dieser Emulsion schrittweise den pH-Wert, beispielsweise durch Zutropfen
von Säuren,
bilden sich Partikel, die von einer alginathaltigen Membran umgeben
sind und in ihrem Inneren die Öl-Suspension enthalten.
Diese Partikel können
nach dem Aushärten
abgesiebt und/oder auf die vorhin beschriebene Art beschichtet werden.