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Es
wird hier über eine Stützeinheit berichtet, die
bei der Kultivierung von prokaryotischen und eukaryotischen Zellen
nützlich ist, was einen hohen Grad an Flexibilität
beim Anordnen und Ausführen der Kultivierung gestattet.
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Allgemeiner Stand der Technik
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Therapeutische
Proteine machen einen großen Teil des heutigen medizinischen
Portfolios aus. Der Bedarf dieser therapeutischen Proteine kann
mit konventionellen Produktionsverfahren nicht erfüllt werden.
Um die erforderliche große Menge der therapeutischen Proteine
bereitzustellen, werden sehr ausgeklügelte Verfahren zur
rekombinanten Produktion eingesetzt.
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Die
rekombinante Produktion von therapeutischen Proteinen wird im Allgemeinen
in Kultivierungsgefäßen ausgeführt. Ein
derartiges Kultivierungsgefäß ist bei Betrachtung
eine komplexe Entität, die zum Beispiel sterilisiert, temperiert,
gerührt und belüftet werden muss. Eine Vielzahl
unterschiedlicher Rohre, Wärmetauscheinrichtungen, Peristaltikpumpen,
Ventile und dergleichen werden für eine ordnungsgemäße
Leistung des Gefäßes während des Kultivierungsprozesses
benötigt.
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Der
ganze Kultivierungsprozess, einschließlich der Reinigungsprozesse
einer zurückliegenden Kultivierung, erfolgt gemäß Richtlinien,
die nur eine begrenzte Abweichung von vorspezifizierten Zuständen
gestatten. Um die Konformität der Prozesse sicherzustellen,
muss eine Vielzahl von Einrichtungen in dem Produktionsprozess kontrolliert
werden, und eine Vielzahl von Parameter muss bestimmt und aufgezeichnet
werden.
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Für
die Kultivierung von prokaryotischen und eukaryotischen Zellen können
verschiedene Kultivierungsverfahren verwendet werden, wie etwa Kultivierung
ohne Fütterung, Fed-Batch-Kultivierungen oder kontinuierliche
Kultivierungen. Bei der Fed-Batch-Kultivierung löst zum
Beispiel eine Änderung beim pH-Wert den Zusatz einer sauren
oder alkalischen Lösung aus, um den pH-Wert einzustellen. Im
Allgemeinen erfordert ein Fed-Batch-Kultivierungsverfahren eine
definierte Rückkopplungssteuerung, um die Zufuhr erforderlicher
Komponenten zu steuern. Dies wird durch die Verwendung einer Zufuhr
von Lösungen bewerkstelligt, um Prozessparameter auf vorbestimmten
Sollpunkten oder in vorbestimmten Bereichen zu halten.
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Das
Fed-Batch-Kultivierungsverfahren wird gegenwärtig für
Kultivierungen im großen Maßstab bevorzugt. Neben
dem Zusatz von essentiellen Verbindungen, das heißt jenen
von den kultivierten Zellen verbrauchten, zu dem Kultivierungsmedium
werden andere Prozessparameter wie etwa der pH-Wert innerhalb eines
vorbestimmten Bereichs gehalten. Dass bestimmte Prozessparameter
vorbestimmte Bereiche einhalten, ist wichtig. Nicht-optimale Prozessparameter
stören nicht nur die Produktivität der kultivierten
Zelle, sondern auch die Qualität und Homogenität
des produzierten therapeutischen Proteins. Somit muss eine Steuerung
der relevanten Prozessparameter sowie eine Neueinstellung der Parameter
durchgeführt werden.
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Die
dadurch erforderliche technische Komplexität hat eine kaum
akzeptable Höhe für die während der Kultivierungsprozesse
erforderliche grundlegende Wartungs- und Reparaturarbeit erreicht.
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Falls
die Kultivierung eine spezifische Zufuhrstrategie mit mehreren Lösungen
erfordert, zum Beispiel verschiedenen Nährlösungen,
einer Base und einer Säure zur pH-Steuerung, einem Entschäumer
und dergleichen, kann die räumliche Anordnung der erforderlichen
Aufbewahrungseinheiten für diese Lösungen nicht
erzielt werden, ohne Wartungsarbeit während des Kultivierungsprozesses
zu stören.
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In
EP 1 266 960 wird über
ein Verfahren und eine Vorrichtung zum Zellen- oder Gewebekultivieren berichtet. Über
ein Verfahren zum Zumessen von Nährstoffmedien zu Zellkulturbehältern
wird in
US 4,937,194 berichtet.
In
EP 1 092 764 wird über
eine kontinuierliche Fermentierung berichtet. Über eine Wiegevorrichtung
wird in
GB 2 229 823 berichtet.
In der japanischen Patentanmeldungsveröffentlichung
JP 2000-262372 wird über
ein Gerät zum Anbringen eines Rahmens berichtet. Über
eine Vorrichtung zum Vergleichen der Hebelkrafteffekte auf die Hände
von Sport- und Athletikgeräten wird in
GB 252,658 berichtet. In der japanischen
Patentanmeldungsveröffentlichung
JP 2005-287425 wird über
einen Kulturbeutel mit einem Kulturmittelbeutel berichtet.
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Darstellung der Erfindung
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Ein
Aspekt, wie hierin berichtet, ist eine Stützeinheit, zum
Beispiel zum Anbringen einer Zellkultivierungsflüssigkeitsaufbewahrungseinheit unter
einer Trägereinheit, dadurch gekennzeichnet, dass die Stützeinheit
an einem Ende eine Öse (1) zum Anbringen der Stützeinheit
an der Trägereinheit und an dem anderen Ende einen Haken
(5) zum Aufnehmen der Zellkultivierungsflüssigkeitsaufbewahrungseinheit
umfasst, die durch einen Stab verbunden sind, der in dem mit der Öse
verbundenen Abschnitt (2) keinen Versatz und in dem mit
dem Haken verbundenen Abschnitt (3) einen Versatz (4)
aufweist, wodurch der Versatz in dem mit dem Haken verbundenen Abschnitt
(3) zwischen 5 WE bis 50 WE bezüglich des Stabs
in dem mit der Öse verbundenen Abschnitt (2) beträgt.
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Es
hat sich herausgestellt, dass die Stützeinheiten, wie hierin
berichtet, die räumlichen Anforderungen an Aufbewahrungseinrichtungen,
die in Kultivierungsprozessen mit der Anforderung der Bereitstellung
von verschiedenen Nährlösungen verwendet werden,
reduzieren kann. Bei den Einrichtungen wie hier berichtet können
die Flüssigkeitsaufbewahrungseinheiten räumlich über
dem Kultivierungsgefäß angebracht werden, und
damit wird der direkte Zugang zu dem Kultivierungsgefäß vereinfacht. Gleichzeitig
gestattet die Stützeinheit wie hier berichtet das Anbringen
von bis zu fünf verschiedenen Flüssigkeitsaufbewahrungseinheiten
auf einer einzelnen Stützeinheit. Gleichzeitig ist es auch
möglich, Zellkultivierungsflüssigkeitssaufbewahrungseinheiten
vom Beuteltyp und vom Flaschentyp an der gleichen Stützeinheit
anzubringen. Es hat sich auch herausgestellt, dass durch Bereitstellen
eines zusätzlichen Mittels (9) die Verwendung
der Aufbewahrungseinheit noch flexibler gestaltet werden kann. Durch Aufrüsten
der Stützeinheit mit dem weiteren Mittel (9) ist
es einerseits möglich, große Flüssigkeitsaufbewahrungseinheiten
vom Beuteltyp zu stützen, die an Mitteln (701)
angebracht worden sind, oder falls eine kleine Aufbewahrungseinheit
vom Beuteltyp an Mitteln (701) angebracht wird, zwei weitere
Flüssigkeitsaufbewahrungseinheiten vom Beuteltyp anzubringen.
Die Stütze einer großen Flüssigkeitsaufbewahrungseinheit
vom Beuteltyp mit dem Mittel (9) verhindert, dass der Griff,
mit dem die Flüssigkeitsaufbewahrungseinheit vom Beuteltyp
an der Stützeinheit angebracht ist, reißt.
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Genauer
gesagt wird hierin über eine Stützeinheit zum
Platzieren einer Zellkultivierungsflüssigkeitsaufbewahrungseinheit
unter einer Trägereinheit berichtet, dadurch gekennzeichnet,
dass die Stützeinheit Folgendes umfasst:
- – ein
erstes Mittel (1) am oberen Ende (100) der Stützeinheit
zum Anbringen der Stützeinheit an der Trägereinheit,
- – ein zweites Mittel (5) am unteren Ende (200)
der Stützeinheit zum Anbringen der Zellkultivierungsflüssigkeitsaufbewahrungseinheit
an der Stützeinheit und
- – eine massive Verbindung (103) zum Verbinden des
ersten Mittels (1) mit dem zweiten Mittel (5) umfassend
einen ersten geraden Abschnitt (2), wodurch das erste Mittel
(1), der erste gerade Abschnitt (2) und der Schwerpunkt
der Stützeinheit, nachdem die Zellkultivierungsflüssigkeitsaufbewahrungseinheit
angebracht worden ist, auf einer Linie liegen.
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Bei
einer Ausführungsform umfasst die Einheit weiterhin einen
ersten geraden Abschnitt (2), einen zweiten geraden Abschnitt
(3) und einen dazwischen liegenden Versatzabschnitt (4),
wobei
- – die Achse (101) des ersten
geraden Abschnitt (2) parallel zu der Achse (201)
des zweiten geraden Abschnitts verläuft,
- – der Versatz in dem Versatzabschnitt (4)
zwischen der Achse (101) des ersten geraden Abschnitts
(2) und der Achse (201) des zweiten geraden Abschnitts
(3) zwischen 5 und 50 WE beträgt,
- – der Versatzabschnitt (4) den gleichen Winkel (102)
bezüglich der Achse des ersten geraden Abschnitts (101)
und der Achse des zweiten geraden Abschnitts (201) aufweist.
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Bei
einer weiteren Ausführungsform ist das erste Mittel ausgewählt
aus einer Öse und einer Klammer. Bei auch einer Ausführungsform
ist das zweite Mittel ausgewählt aus einem Haken, einer Platte
und einem Flansch. Bei einer weiteren Ausführungsform weist
das zweite Mittel eine Gestalt auf ausgewählt aus Kreis,
Quadrat, Rechteck, Ellipse, Trapez, Parallelogramm und Rhombus.
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Bei
einer Ausführungsform ist die Einheit weiterhin dadurch
gekennzeichnet, dass
- – der Versatz
zwischen der Achse (101) des ersten geraden Abschnitts
(2) und der Achse (201) des zweiten geraden Abschnitts
(3) 10 WE beträgt,
- – das erste Mittel eine ovale Öse ist zum
Aufnehmen eines Hakens der Trägereinheit und ein Länge-Durchmesser-Verhältnis
von etwa 2:1 aufweist,
- – die geraden Abschnitte (2) und (3)
entweder die gleiche oder eine unterschiedliche Länge aufweisen,
- – der Winkel (102) des Versatzabschnitts (4)
zwischen 50 Grad bis zu 160 Grad beträgt,
- – das zweite Mittel (5) einen Winkel (202)
von 90 Grad bezüglich der Achse (201) des zweiten
geraden Abschnitts (3) aufweist.
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Bei
einer Ausführungsform ist die Stützeinheit weiterhin
dadurch gekennzeichnet, dass
- – das
erste Mittel eine ovale Öse ist zum Aufnehmen eines Hakens
der Trägereinheit und ein Länge-Durchmesser-Verhältnis
von etwa 2:1 aufweist, wobei die Länge zwischen 10 und
16 WE liegt, und der Durchmesser von 5 bis 8 WE ist, und/oder
- – die geraden Abschnitte (2) und (3)
beide die gleiche Länge zwischen 72 WE und 138 WE aufweisen
und/oder
- – der Versatzabschnitt (4) eine Länge
zwischen 8 WE und 12 WE aufweist und/oder
- – das zweite Mittel (5) einen Abstand von
50 bis 60 WE zur zweiten Biegung des Versatzes (4) aufweist.
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Außerdem
ist ein Aspekt eine Stützeinheit zum Anbringen von einer
bis drei Zellkultivierungsflüssigkeitsaufbewahrungseinheiten unter
einer Trägereinheit, dadurch gekennzeichnet, dass die Stützeinheit
Folgendes umfasst:
- – eine zentrale
Komponente (6) mit einem oberen Flansch (14),
einem unteren Flansch (13) und einer Höhe (302),
- – ein erstes Mittel (7) und ein zweites Mittel
(701) jeweils zum Anbringen einer Zellkultivierungsflüssigkeitsaufbewahrungseinheit
vom Beuteltyp,
- – ein drittes Mittel (8) zum Anbringen einer Zellkultivierungsflüssigkeitsaufbewahrungseinheit
vom Flaschentyp,
- – eine Aussparung (301) nahe dem oberen Flansch
(14) der zentralen Komponente (6) zum Anbringen
der Stützeinheit an der Trägereinheit,
wobei
- – die zentrale Komponente (6) die Gestalt
eines gleichschenkligen Trapezoids mit einer Breite am oberen Flansch
(14) aufweist, die kleiner ist als die Hälfte
der Breite am unteren Flansch (13),
- – das erste Mittel (7) und das dritte Mittel
(8) sich auf der gleichen Seite der zentralen Komponente (6)
befinden und das erste Mittel (7) und das zweite Mittel
(701) sich auf gegenüberliegenden Seiten der zentralen
Komponente (6) befinden,
- – das erste Mittel (7) und das zweite Mittel
(701) sich jeweils innerhalb eines Abstands von höchstens
einem Drittel der Höhe (302) der zentralen Komponente
(6) von dem oberen Flansch (14) befinden und das
dritte Mittel (8) sich innerhalb eines Abstands von höchstens
einem Drittel der Höhe (302) der zentralen Komponente
(6) von dem unteren Flansch (13) befindet.
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Bei
einer Ausführungsform ist die Einheit weiterhin dadurch
gekennzeichnet, dass
- – die zentrale
Komponente (6) eine gleichschenklige trapezoidartige Aussparung
(303) umfasst, und/oder
- – das erste Mittel (7) und das zweite Mittel
(701) die gleiche Gestalt und Größe aufweisen
und sich einander gegenüber auf jeder Seite der zentralen Komponente
(6) befinden, und/oder
- – das erste Mittel (7) und das zweite Mittel
(701) beide eine L-artige Gestalt aufweisen, wobei die Fläche
(307), die an der zentralen Komponente (6) angebracht
ist, senkrecht zu der Fläche der zentralen Komponente (6)
verläuft, und die andere Fläche (306)
parallel zu der Fläche der zentralen Komponente (6)
verläuft, und/oder
- – das dritte Mittel (8) Folgendes umfasst:
i)
eine Basisplatte (10) mit der Gestalt eines Kreissegments
mit einer Breite (501) von mehr als dem Radius des entsprechenden
Kreises (502),
ii) zwei aufwärts zeigende
Zähne (11), die sich zu dem oberen Flansch (14)
der zentralen Komponente (6) mit einem Winkel (305)
von 90 Grad bezüglich der Basisplatte (10) erstrecken,
iii)
eine Stützplatte (12) die i) an dem Boden der Basisplatte
(10) und ii) an dem unteren Flansch (13) der zentralen
Komponente (6) befestigt ist,
wobei die Basisplatte
(10) an der zentralen Komponente (6) mit einem
Winkel (304) von 75 bis 85 Grad befestigt ist, und/oder
- – die zentrale Komponente (6) weiterhin ein
viertes Mittel (9) umfasst, das
i) an dem unteren
Flansch (13) der zentralen Komponente (6) befestigt
ist,
ii) zu der gegenüberliegenden Seite des ersten Mittels
(7) sowie des dritten Mittels (8) gerichtet ist,
iii)
an dem unteren Flansch (13) mit einem Winkel (601)
von 130 bis 150 Grad befestigt ist und dreimal nach oben gebogen
ist mit Winkeln (602), (603) und (604)
von 150 bis 165 Grad, 120 bis 140 Grad bzw. 120 bis 140 Grad.
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Bei
einer weiteren Ausführungsform ist die Einheit weiterhin
dadurch gekennzeichnet, dass
- – die
zentrale Komponente (6)
– eine Länge
des unteren Flansches (13) von 290 bis 320 WE aufweist,
– eine
Länge des oberen Flansches (14) von 90 bis 110
WE aufweist,
– eine Länge des Außenflansches
(15) von 530 bis 570 WE aufweist, und/oder
- – das erste Mittel (7) und das zweite Mittel
(701) in einem Abstand von 150 bis 170 WE von dem oberen
Flansch (14) der zentralen Komponente (6) befestigt
sind, und eine Basisplattenlänge (307) von 25
bis 35 WE und eine Aufwärtshöhe (306) von
10 bis 14 WE aufweisen, und/oder
- – das dritte Mittel (8), das in dem unteren
Drittel der zentralen Komponente (6) befestigt ist, eine Höhe
der Basisplatte (10) von 120 bis 140 WE, einen Radius von
90 bis 100 WE, eine Höhe des Zahns (11) von 50
bis 60 WE, eine Zahnbreite von 40 bis 50 WE aufweist und die Stützplatte
(12) eine Länge von 70 bis 100 WE und einen Winkel zur
Basisplatte (10) von 140 bis 160 Grad aufweist, und/oder
- – das vierte Mittel (9) einen ersten Abstand
(16) von 180 bis 200 WE von dem unteren Flansch (13)
zu der ersten aufwärts zeigenden Biegung (20),
einen zweiten Abstand (17) von 130 bis 150 WE von der ersten
aufwärts zeigenden Biegung (20) zu der zweiten
aufwärts zeigenden Biegung (21), einen dritten
Abstand (18) von 60 bis 75 WE von der zweiten aufwärts
zeigenden Biegung (21) zu der dritten aufwärts
zeigenden Biegung (22) und einen vierten Abstand (19)
von 110 bis 130 WE von der dritten aufwärts zeigenden Biegung (22)
zu dem Ende des vierten Mittels (23) aufweist.
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Bei
einer Ausführungsform ist die Trägereinheit ausgewählt
unter einer elektronischen Waage mit einem Haken an ihrem Boden,
einer mechanischen Waage, einem beweglichen Gerüst mit
fester Höhe von mehr als der Gesamtlänge der Stützeinheit oder
einem Haken.
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Ebenfalls
ein Aspekt wie hierin berichtet ist eine Einrichtung, die Folgendes
umfasst: eine Stützeinheit wie hier berichtet und eine
Trägereinheit ausgewählt unter einer elektronischen
Waage mit einem Haken an ihrem Boden, einer mechanischen Waage,
einem beweglichen Gerüst mit fester Höhe von mehr
als der Gesamtlänge der Stützeinheit oder einem
Haken.
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Bei
einer Ausführungsform ist 1 WE 1 mm oder 1 cm oder 1 in.
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Ein
weiterer Aspekt wie hier berichtet ist eine Zellkultivierungsvorrichtung,
die Folgendes umfasst:
- a) ein Zellkulturgefäß,
- b) eine Gaszufuhr,
- c) mindestens Zellkultivierungsflüssigkeitsaufbewahrungseinheiten
für eine saure Lösung, eine basische Lösung,
eine Antischaumlösung und eine Nährlösung,
- d) mindestens Sensoren zum Bestimmen der Konzentration von Sauerstoff,
der Konzentration von Kohlendioxid, dem pH-Wert, der Temperatur,
- e) eine Steuereinheit zum Aufzeichnen der Sensordaten und Steuern
des Zugebens der Lösungen von c) zu dem Zellkulturgefäß,
- f) mindestens eine Pumpe für das Zugeben der Lösungen
von c) zu dem Zellkulturgefäß, unter der Steuerung
der Steuereinheit e),
wobei
– bis zu fünf
Aufbewahrungseinheiten mit einer Waage verbunden sind,
– mindestens
eine der mit der Waage verbundenen Aufbewahrungseinheiten unter
der Waage in einer Stützeinheit wie hierin berichtet platziert
ist, und
– das Ende des Zugebens jeder der Lösungen
zu dem Zellkultivierungsgefäß ausgelöst
wird durch den Gewichtsverlust der jeweiligen Flüssigkeitsaufbewahrungseinheit
ab dem Beginn des Zugebens.
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Bei
einer Ausführungsform wird die Waage 1,5 Meter bis 4,0
Meter über dem Boden des Raums platziert, in dem die Zellkultivierungsvorrichtung
arbeitet. Bei auch einer Ausführungsform sind die Flüssigkeitsaufbewahrungseinheiten über
Kunststoffschläuche mit der Pumpe verbunden, und die Pumpe ist über
einen Kunststoffschlauch mit der Zellkulturkammer verbunden.
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Beschreibung der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft Stützeinheiten zum Anbringen
von Zellkultivierungsflüssigkeitsaufbewahrungseinheiten
zum Beispiel an einer Waage, und eine Zellkultivierungsvorrichtung,
die solche Stützeinheiten verwendet.
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Bei
Fed-Batch-Kultivierungsverfahren wird im Allgemeinen eine spezifische
Zufuhrstrategie mit mehreren Lösungen verwendet, zum Beispiel
verschiedenen Nährlösungen, einer Base und einer Säure
zur pH-Steuerung, einem Entschäumer und dergleichen. Die
räumliche Anordnung der erforderlichen Flüssigkeitsaufbewahrungseinheiten
kann nicht erzielt werden, ohne die Zugänglichkeit des
Kultivierungsgeräts, wie etwa des Kultivierungsgefäßes, während
der Kultivierung zu stören.
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Es
hat sich herausgestellt, dass die Stützeinheiten wie hier
berichtet die räumlichen Anforderungen von Aufbewahrungseinrichtungen
bei Kultivierungsprozessen reduzieren, die die Bereitstellung von
verschiedenen Nährlösungen erfordern. Mit den Stützeinheiten
wie hier berichtet können verschiedene Flüssigkeitsaufbewahrungseinheiten
kombiniert und über dem Kultivierungsgefäß angebracht
werden, zum Beispiel an der Decke des Raums, und damit wird direkter
Zugang zu dem Kultivierungsgefäß erleichtert.
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Gleichzeitig
gestattet eine Stützeinheit wie hier berichtet das Anbringen
von bis zu fünf verschiedenen Flüssigkeitsaufbewahrungseinheiten
an einer einzelnen Stützeinheit. Gleichzeitig ist es auch
möglich, Zellkultivierungsflüssigkeitsaufbewahrungseinheiten
vom Beuteltyp und vom Flaschentyp an der gleichen Stützeinheit
anzubringen.
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Der
Ausdruck „Zellkultivierungsflüssigkeitsaufbewahrungseinheit
vom Beuteltyp” bezeichnet einen flexiblen Einwegbehälter
für das Aufnehmen einer sterilen Flüssigkeit.
Die Aufbewahrungseinheit umfasst einen Griff, um sie an der Stützeinheit
anzubringen, oder für den Transport. Die Aufbewahrungseinheit
vom Beuteltyp ist im Allgemeinen aus einem mehrschichtigen Polymerfilm
hergestellt. Die äußerste strukturelle oder Missbrauchsschicht
kann Polyethylen, Polyester oder Polypropylen sein, kann aber auch
Nylon enthalten. Diese Schicht ist bevorzugt bedruckbar und wird
vorteilhafterweise nicht von den Versiegelungstemperaturen beeinflusst,
die verwendet werden, um den Beutel herzustellen, da der Beutel
durch die ganze Dicke der mehrschichtigen Struktur versiegelt wird.
Die Dicke dieser Schicht kann so ausgewählt werden, dass
die Steifheit des Beutels gesteuert wird, und kann im Bereich von
etwa 10 bis etwa 60 μm liegen, bevorzugt etwa 50 μm.
Die innere Schicht kann eine oder mehrere Barrierenschichten enthalten,
je nach den atmosphärischen Bedingungen (Sauerstoff, Feuchtigkeit,
Licht und dergleichen), die potentiell das Produkt innerhalb des
Beutels beeinflussen können. Die Barrierenschichten können metallisiertes
Polypropylen (PP), Aluminiumfolie, Polyethylenterephthalat (PET),
Ethylenvinylalkohol (EVOH), Nylon oder Nylon, Mischungen oder Zusammensetzungen
der gleichen sowie verwandter Copolymere davon sein. Die Barrierenschichtdicke
wird von der Empfindlichkeit des Produkts und der gewünschten
Lagerzeit bestimmt. Die innerste Schicht der Packung ist das Dichtmittel.
Das Dichtmittel ist so ausgewählt, dass es einen minimalen
Effekt auf den Inhalt hat, dass es von dem Produkt nicht beeinflusst wird
und dass es den Versiegelungsbedingungen standhält. Zu
in Beuteln verwendeten Dichtmitteln zählen Ethylencopolymere,
wie etwa LDPE (Low Density Polyethylen), LLDPE (Linear Low Density Polyethylene),
Metallocen-Polyethylen oder Copolymere von Ethylen mit Vinylacetat
oder Methylacrylat oder Copolymere von Ethylen und Acrylsäure
(EAA) oder Methacrylsäure (EMAA), optional ionomerisiert (d.
h. teilweise neutralisiert mit Metallionen wie etwa Na, Zn, Mg oder
Li). Zu den Dichtmitteln können auch Polypropylencopolymere
zählen. Dichtmittelschichten können 25 bis 100 μm
dick sein. Der Ausdruck „groß” bezeichnet
ein Volumen von mehr als 5 Litern, bei einer Ausführungsform
mehr als 10 Litern und auch bei einer Ausführungsform mehr
als 20 Litern.
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Der
Ausdruck Zellkultivierungsflüssigkeitsaufbewahrungseinheit
vom Flaschentyp” bezeichnet ein aus Glas oder Kunststoff
oder Metall hergestelltes Gefäß, das zum Aufbewahren
von Lösungen verwendet wird, die während der Kultivierung
von prokaryotischen und eukaryotischen Zellen verwendet werden.
Eine Aufbewahrungseinheit vom Flaschentyp ist in der Regel zylindrisch
ohne Griffe und mit einem Hals, der einen kleineren Durchmesser
als der Körper der Flasche aufweist.
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Es
hat sich auch herausgestellt, dass durch Bereitstellen eines zusätzlichen
Mittels (9) die Verwendung der Aufbewahrungseinheit noch
flexibler gestaltet werden kann und des Weiteren die Zuverlässigkeit
der Stützeinheit erhöht werden kann, insbesondere
wenn große Aufbewahrungseinheiten vom Beuteltyp angebracht
werden.
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Durch
Ergänzen der Stützeinheit mit dem weiteren Mittel
(9) ist es einerseits möglich, große Flüssigkeitsaufbewahrungseinheiten
vom Beuteltyp zu stützen, die an das Mittel (701)
angebracht worden sind, oder falls andererseits eine kleine Aufbewahrungseinheit
vom Beuteltyp an das Mittel (701) angebracht wird, ist
es möglich, zwei weitere kleine Flüssigkeitsaufbewahrungseinheiten
vom Beuteltyp anzubringen. Die Stützung einer großen
Flüssigkeitsaufbewahrungseinheit vom Beuteltyp mit den
Mitteln (9) verhindert zum Beispiel, dass der Griff, mit
dem die Flüssigkeitsaufbewahrungseinheit vom Beuteltyp an
der Stützeinheit angebracht ist, reißt.
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Die
Zugabe von Lösungen nach Gewicht zu einem Kultivierungsmedium
gestattet eine effizientere Nutzung des zur Verfügung stehenden
begrenzten Raums, falls die Stützeinheiten wie hier berichtet
verwendet werden. Mit einer gewichtsgesteuerten Zugabe ist es möglich,
die Zugabe von bis zu fünf verschiedenen Lösungen
zu steuern und zu überwachen, indem eine einzelne Waage
verwendet und ein diskontinuierliches Dosierungsverfahren verwendet wird.
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Es
ist vorteilhaft, die Waage(n) mit den die Flüssigkeitsaufbewahrungseinheiten
enthaltenden angebrachten Stützeinheiten an der Decke des Raums
anzubringen, in der die Zellkultivierung durchgeführt wird.
Mit einer Anbringung an der Decke ist der Zugang zu der Zellkultivierungseinrichtung und
dem anderen technischen Gerät leicht möglich, da
der Bediener unter der Waage gehen und für Wartung, Reparatur,
Prüfen und Handhaben Zugang zu der Kultivierungsvorrichtung
hat. Weiterhin sind die Waage und die Flüssigkeitsaufbewahrungseinheiten von
den Schwingungen des Rührers des Kultivierungsgefäßes
abgeschirmt. Dies kann durch die Verwendung von Kunststoffschläuchen
und Verbindern weiter verbessert werden. Zudem kann durch Verwendung
von flexiblen Beuteln als Flüssigkeitsaufbewahrungseinheiten
und den Stützeinheiten wie hier berichtet die ganze Lösung
der Kultivierung zugesetzt werden.
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In 1 ist
eine schematische Zeichnung einer Stützeinheit wie hier
berichtet gezeigt. Die Stützeinheit umfasst ein erstes
Mittel in Form einer Öse (1), einen mit der Öse
verbundenen ersten geraden Abschnitt (2), einen mit einem
zweiten Mittel in der Form eines Hakens verbundenen zweiten geraden Abschnitt
(3), einen Versatzabschnitt (4) und einen Haken
(5).
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2 zeigt
verschiedene Ausführungsformen des zweiten Mittels bei
Betrachtung entlang der Achse (101) mit Ausnahme der Links-Oben-Ecke,
in der die Ansicht senkrecht zu der Achse (101) und (201)
ist.
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In 3 sind
verschiedene Ausführungsformen des ersten Mittels (1),
des ersten geraden Abschnitts (2), des zweiten geraden
Abschnitts (3), des Versatzabschnitts (4) und
des zweiten Mittels (5) gezeigt.
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In 4 ist
das Schema einer spezifischen Ausführungsform einer Stützeinheit
wie hier berichtet gezeigt, wobei die angegebenen Zahlen Durchmesser
und Längen in WE angeben sind.
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5 zeigt
eine weitere spezifische Ausführungsform einer Stützeinheit
wie hier berichtet. Die angegebenen Zahlen bezeichnen Durchmesser
und Längen in WE, und R5 bezeichnet 135 Grad.
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6 zeigt
das Schema einer weiteren Stützeinheit wie hier berichtet,
umfassend eine zentrale Komponente (6), ein erstes Mittel
(7) und ein zweites Mittel (701), ein drittes
Mittel (8), und eine Stützplatte 12.
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6 (links)
zeigt eine Vorderansicht der zentralen Komponente (6) einer
spezifischen Ausführungsform der zweiten Stützeinheit
gemäß der Erfindung mit dem unteren Flansch (13),
dem oberen Flansch (14) und dem Außenflansch (15).
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7 zeigt
ein Schema des dritten Mittels (8) mit der Basisplatte
(10) und den Zähnen (11) von oben betrachtet.
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In 8 ist
die Stützeinheit, die das vierte Mittel (9) umfasst,
sowie das einzelne vierte Mittel (9) gezeigt. Das vierte
Mittel umfasst den Abstand (16) von dem unteren Flansch
(13) zu der ersten, aufwärts zeigenden Biegung
(20), den Abstand (17) von der ersten, aufwärts
zeigenden Biegung (20) zu der zweiten, aufwärts
zeigenden Biegung (21), den Abstand (18) von der
zweiten, aufwärts zeigenden Biegung (21) zu der
dritten, aufwärts zeigenden Biegung (22) und den
Abstand (19) von der dritten, aufwärts zeigenden
Biegung (22) zu dem Ende des vierten Mittels (23).
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9 zeigt
eine Vorderansicht einer Ausführungsform der Stützeinheit
wie hier berichtet, von der Seite des zweiten Mittels (701)
und des vierten Mittels (9) aus gesehen. Die angegebenen
Zahlen bezeichnen Durchmesser und Längen in WE.
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10 zeigt
eine beispielhafte Anwendung einer Stützeinheit (24)
wie hier berichtet, die unter einer Waage (25) auf einem
mobilen Labor angebracht ist, als Seitenansicht (links) und als
Vorderansicht (rechts).
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11 zeigt
eine beispielhafte Anwendung einer Stützeinheit (24)
wie hier berichtet, unter einer Waage (25), die in einem
an der Decke montierten Gestell angebracht ist, als Seitenansicht
(oben) und als Vorderansicht (unten) mit einer Steuereinheit (26).
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Ein
Aspekt wie hier berichtet ist eine Zellkultivierungsvorrichtung,
die Folgendes umfasst:
- a) eine Zellkulturkammer,
- b) eine Gaszufuhr,
- c) mindestens Flüssigkeitsaufbewahrungseinheiten für
eine saure Lösung, eine basische Lösung, eine
Antischaumlösung und eine Nährlösung,
- d) mindestens Sensoren zum Bestimmen der Konzentration von Sauerstoff,
der Konzentration von Kohlendioxid, des pH-Werts, der Temperatur und
der Glukosekonzentration in der Zellkulturkammer,
- e) eine Steuereinheit zum Aufzeichnen der Sensordaten und Steuern
des Zugebens der Lösungen zu der Zellkulturkammer,
- f) mindestens eine Pumpe für das Zugeben der Lösung
zu der Zellkulturkammer unter Steuerung der Steuereinheit e).
wobei
- – bis zu vier Aufbewahrungseinheiten mit einer Waage
verbunden sind, und
- – das Ende des Zugebens der Lösungen zu der Zellkultivierungskammer
ausgelöst wird durch den Gewichtsverlust der jeweiligen
Aufbewahrungseinheit ab dem Beginn des Zugebens.
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Eine
Steuerung des Zugebens von Lösungen zu einem Kultivierungsgefäß nach
Gewicht gestattet die Steuerung des Zugebens durch eine begrenzte
Anzahl von oder sogar nur eine Waage, womit für eine Reduktion
des erforderlichen Geräts (der technischen Komplexität
der Kultivierungsvorrichtung) gesorgt wird. Gleichermaßen
wird damit die Zugänglichkeit der Kultivierungsvorrichtung
verbessert.
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Bei
einer Ausführungsform ist mindestens eine der mit einer
Waage verbundenen Aufbewahrungseinheiten unter der Waage in einer
Stützeinheit wie hier berichtet angebracht. Es hat sich
herausgestellt, dass eine verbesserte Stützeinheit insbesondere
dann verwendet werden muss, wenn aus Kunststoff hergestellte flexible
Zellkultivierungsflüssigkeitsaufbewahrungseinheiten vom
Beuteltyp verwendet werden. Die Stützeinheit wie hier berichtet
verhindert zum Beispiel das Reißen der Aufbewahrungseinheit, insbesondere
wenn große Aufbewahrungseinheiten vom Beuteltyp verwendet
werden.
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Als
Waage kann eine beliebige Waage verwendet werden, solange diese
Waage eine maximale Kapazität über dem kombinierten
Gewicht der eingesetzten Aufbewahrungseinheiten und Flüssigkeiten aufweist
und solange die Waage ein Mittel besitzt, um eine Aufbewahrungseinheit
unter ihr zu platzieren. Bei einer anderen Ausführungsform
befindet sich die Waage mit den Aufbewahrungseinheiten und der Steuereinheit über
dem Zellkulturgefäß. Der Ausdruck „A
befindet sich über B” bezeichnet, dass ”A” über ”B” sitzt,
das heißt, der Abstand des niedrigsten Punktes von A zu
dem Boden des Raums ist größer als der höchste
Punkt von B. Bei einer Ausführungsform liegt der niedrigste
Punkt der Waage und der Aufbewahrungseinheiten mehr als 1,5 m und
weniger als 4,0 m über dem Boden des Raums, in der die
Zellkultivierungsvorrichtung arbeitet.
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Ein
weiterer Aspekt wie hier berichtet ist eine Stützeinheit
zum Anbringen einer Zellkultivierungsflüssigkeitsaufbewahrungseinheit, wobei
die Stützeinheit Folgendes umfasst: an einem Ende ein erstes
Mittel (1) und an dem anderen Ende ein zweites Mittel (5),
die durch einen Stab mit keinem Versatz in dem mit dem ersten Mittel
(1) verbundenen ersten geraden Abschnitt (2),
und mit einem Versatzabschnitt (4) in dem mit dem zweiten
Mittel (5) verbundenen zweiten geraden Abschnitt (3)
verbunden sind. Der Versatzabschnitt (4) gestattet, dass
der Schwerpunkt der ganzen Stützeinheit mit der angebrachten
Flüssigkeitsaufbewahrungseinheit auf eine Weise positioniert
ist, dass der mit dem ersten Mittel (1) verbundene erste
gerade Abschnitt (2) sich senkrecht zu dem Boden des Raums
befindet, in der die Stützeinheit verwendet wird, wenn
das erste Mittel (1) der Stützeinheit mit der
angebrachten Flüssigkeitsaufbewahrungseinheit aufgehängt
wird. Bei einer Ausführungsform beträgt der Versatz
in dem Versatzabschnitt (4) zwischen der Achse (101)
des ersten geraden Abschnitts (2) und der Achse (201)
des zweiten geraden Abschnitts (3) zwischen 5 und 50 WE
bezüglich des mit dem ersten Mittel (1) verbundenen
ersten geraden Abschnitts (2).
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Bei
einer weiteren Ausführungsform beträgt der Versatz
in dem Versatzabschnitt (4) 10 WE. Der Versatzabschnitt
(4) umfasst bei einer Ausführungsform eine erste
Biegung mit einem Winkel von 90 Grad bis 160 Grad, bevorzugt 135
Grad, ein geradliniges Verbindungsstück, bevorzugt von
8 WE bis 12 WE, und eine zweite Biegung in der entgegengesetzten
Richtung wie die erste Biegung mit dem gleichen Winkel wie die erste
Biegung. Das erste Mittel (1) der Stützeinheit
ist bei einer Ausführungsform eine ovale Öse zum
Aufnehmen eines Hakens und weist ein Länge-Durchmesser-Verhältnis
von etwa 2:1 auf, bevorzugt mit einer Länge von 10 bis
16 WE und einem Durchmesser von 5 bis 8 WE. Die Abschnitte (2)
und (3) des Stabs weisen bei einer Ausführungsform
eine Länge von 72 WE bis 138 WE auf. Das zweite Mittel (5)
weist einen Winkel von 90 Grad zu der Richtung des Stabs in einer
anderen Ausführungsform auf. Bei einer Ausführungsform
weist das zweite Mittel (5) einen Abstand von 50 bis 60
WE zu der zweiten Biegung in dem Versatzabschnitt (4) auf.
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Bei
einer Ausführungsform ist die Stützeinheit zum
Anbringen einer Zellkultivierungsflüssigkeitsaufbewahrungseinheit
dadurch gekennzeichnet, dass die Stützeinheit Folgendes
umfasst: an einem Ende eine Öse als erstes Mittel (1)
und an dem anderen Ende einen Haken als zweites Mittel (5),
die durch einen Stab ohne Versatz in dem mit der Öse (1) verbundenen
Abschnitt (2) und mit einem Versatz in dem mit dem Haken
(5) verbundenen Abschnitt (3) verbunden sind,
wobei a) der Versatz in dem Versatzabschnitt (4) 10 WE
bezüglich des Stabs in dem mit der Öse (1)
verbundenen Abschnitt (2) beträgt, b) die Öse
eine ovale Öse für das Aufnehmen eines Hakens
ist und eine äußere Länge von 16 WE und
einen Außendurchmesser von 8 WE aufweist, c) die Abschnitte
(2) und (3) des Stabs eine Länge von
72 WE oder 138 WE aufweisen, d) der Versatzabschnitt (4) i)
eine erste Biegung mit einem Winkel von 135 Grad, ein geradliniges
Verbindungsstück von 8 WE bis 12 WE und eine zweite Biegung
in der entgegengesetzten Richtung wie die erste Biegung mit dem
gleichen Winkel wie die erste Biegung umfasst, und e) der Haken
(5) einen Winkel von 90 Grad zu der Richtung des Stabs
und einen Abstand von 54 oder 58 WE zu der zweiten Biegung in dem
Versatzabschnitt (4) aufweist.
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Ein
weiterer Aspekt wie hier berichtet ist eine Stützeinheit
zum Anbringen einer Zellkultivierungsflüssigkeitsaufbewahrungseinheit, die
Folgendes umfasst: eine zentrale Komponente (6), an der
als erstes bis viertes Mittel Haken (7), (701),
(8) und (9) angebracht sind, wobei a) zwei Haken
(7) und (701) in dem oberen Drittel der zentralen Komponente
(6) gegenüber einander auf jeder Seite der zentralen
Komponente (6) angebracht sind, b) ein Haken (8)
in dem unteren Drittel der zentralen Komponente (6) angebracht
ist und c) ein Haken (9) an dem unteren Flansch (13)
der zentralen Komponente (6) angebracht ist.
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Bei
einer Ausführungsform liegt die zentrale Komponente (6)
in Form eines gleichschenkligen Trapezoids vor. Die zentrale Komponente
(6) weist bei einer Ausführungsform Folgendes
auf: a) eine Länge des unteren Flansches (13)
von 290 bis 320 WE, c) eine Länge des oberen Flansches
(14) von 90 bis 110 WE und c) eine Länge des Außenflansches (15)
von 530 bis 570 WE.
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Der
Haken (7) ist bei einer Ausführungsform a) in
dem oberen Drittel der zentralen Komponente (6) angebracht,
b) von L-Gestalt und c) unter einem Winkel von 90 Grad zu der zentralen
Komponente (6) angebracht. Der Haken (8) ist bei
einer Ausführungsform in dem unteren Drittel der zentralen
Komponente (6) angebracht und weist eine Basisplatte (10)
in Form eines Kreissegments mit einer Höhe größer
als der Radius des entsprechenden Kreises auf, zwei aufwärts
zeigende Zähne (11), die unter einem Winkel von
90 Grad zu der Basisplatte (10) angebracht sind, eine Stützplatte
(12), die mit dem Boden der Basisplatte (10) und
mit dem unteren Flansch (13) der zentralen Komponente (6)
verbunden ist, und mit einem Winkel von 75 bis 85 Grad an der zentralen Komponente
(6) angebracht ist. Der an dem unteren Flansch (13)
der zentralen Komponente (6) angebrachte Haken (9)
ist zu der gegenüber liegenden Seite als Haken (8)
gerichtet, ist an dem unteren Flansch (13) mit einem Winkel
von 130 bis 150 Grad bezüglich der zentralen Komponente
(6) angebracht und ist dreimal nach oben in der Richtung
zu der zentralen Komponente (6) gebogen mit Winkeln von
150 bis 165 Grad, 120 bis 140 Grad und 120 bis 140 Grad.
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Bei
einer weiteren Ausführungsform ist jeder der in dem oberen
Drittel der zentralen Komponente (6) angebrachten Haken
(7) und (701) in einem Abstand von 150 bis 170
WE von dem oberen Flansch (14) der zentralen Komponente
(6) angebracht und weist eine Basisplattenhöhe
von 25 bis 35 WE und eine Aufwärtshöhe von 10
bis 14 WE auf. Der in dem unteren Drittel der zentralen Komponente
(6) angebrachte Haken (8) weist bei einer anderen
Ausführungsform eine Höhe der Basisplatte (10)
von 120 bis 140 WE, einen Radius von 90 bis 100 WE, eine Höhe des
Zahns (11) von 50 bis 60 WE, eine Breite des Zahns (11)
von 40 bis 50 WE auf, und die Stützplatte (12)
weist eine Länge von 70 bis 100 WE und einen Winkel zu
der Basisplatte (10) von 140 bis 160 Grad auf. Der Haken
(9) weist bei einer weiteren Ausführungsform einen
ersten Abstand (16) von 180 bis 200 WE von dem unteren
Flansch (13) zu der ersten aufwärts zeigenden
Biegung (20), einen zweiten Abstand (17) von 130
bis 150 WE von der ersten aufwärts zeigenden Biegung (20)
zu der zweiten aufwärts zeigenden Biegung (21),
einen dritten Abstand (18) von 60 bis 75 WE von der zweiten
aufwärts zeigenden Biegung (21) zu der dritten
aufwärts zeigenden Biegung (22) und einen vierten
Abstand (19) von 110 bis 130 WE von der dritten aufwärts
zeigenden Biegung (22) zu dem Ende des Hakens (23)
auf.
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Bei
einer Ausführungsform ist die Stützeinheit zum
Anbringen einer Zellkultivierungsflüssigkeitsaufbewahrungseinheit
dadurch gekennzeichnet, dass die Stützeinheit Folgendes
umfasst: eine zentrale Komponente (6) in der Form eines
gleichschenkligen Trapezoids, mit einer Länge des unteren Flansches
(13) von 305 WE, einer Länge des oberen Flansches
(14) von 100 WE, einer Länge des Außenflansches
(15) von 545 bis 565 WE, woran vier Mittel (7),
(701), (8) und (9) angebracht sind, wobei
a) Haken (7) und (701) in 160 WE von dem oberen
Flansch (14) der zentralen Komponente gegenüber
auf jeder Seite der zentralen Komponente (6) angebracht
sind, von L-Gestalt und unter einem Winkel von 90 zu der zentralen
Komponente (6) angebracht sind und eine Basisplattenhöhe
von 30 WE und eine Aufwärtshöhe von 12 WE aufweisen,
b) ein Haken (8) in Form eines Kreissegments mit zwei aufwärts
zeigenden Zähnen (11), unter einem Winkel von
90 Grad zu einer Basisplatte (10) angebracht, und mit einer
mit der unteren Basisplatte (10) und dem unteren Flansch
(13) der zentralen Komponente (6) verbundenen
Stützplatte (12) in dem unteren Drittel der zentralen
Komponente (6) mit einem Winkel von 79 Grad zu der zentralen Komponente
(6) angebracht ist, wobei die Basisplatte (10)
eine Höhe von 127 WE, einen Radius von 94 WE, einen Zahn
(11) mit einer Höhe von 55 WE, einer Breite von
43 WE und mit einer Stützplatte (12) mit einer
Länge von 89 WE, einer Breite von 40 WE und einem Winkel
zur Basisplatte von 147 Grad aufweist, c) ein Haken (9)
an dem unteren Flansch (13) angebracht ist, der zu der
gegenüberliegenden Seite der zentralen Komponente (6)
gerichtet ist als Haken (8), mit einem Winkel von 140 Grad
zu der zentralen Komponente (6) und dreimal nach oben gebogen
ist mit Winkeln von 158 Grad, 130 Grad und 130 Grad mit einem Abstand
(16) von 190 WE von dem unteren Flansch (13) zu
der ersten aufwärts zeigenden Biegung (20), eine
Abstand (17) von 137 WE von der ersten aufwärts
zeigenden Biegung (20) zu der zweiten aufwärts
zeigenden Biegung (21), einem Abstand (18) von
67 WE von der zweiten aufwärts zeigenden Biegung (21)
zu der dritten aufwärts zeigenden Biegung (22)
und einem Abstand (19) von 119 WE von der dritten aufwärts
zeigenden Biegung (22) zu dem Ende des Hakens (23).
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Der
Ausdruck „Zugeben”, wie er innerhalb der vorliegenden
Anmeldung verwendet wird, bezeichnet das Zugeben einer Lösung über
eine bestimmte Zeitperiode anstatt einer Zugabe auf einmal. In dieser
Definition sind auch ein einzelner Start und/oder ein einzelnes
Ende oder mehrere Starts und/oder mehrere Enden des Zugebens der
Lösung enthalten.
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Ein
gleichschenkliges Trapezoid ist ein Viereck mit einer Symmetrielinie,
die ein Paar von gegenüberliegenden Seiten schneidet. Zwei
gegenüberliegende Seiten (Basen) sind parallel, die beiden
anderen Seiten (Schenkel) sind von gleicher Länge. Die Diagonalen
sind von gleicher Länge. Die Basiswinkel eines gleichschenkligen
Trapezoids sind kongruent. Ein beliebiges Viereck mit einer Symmetrieachse muss
entweder ein gleichschenkliges Trapezoid oder ein Drachen sein.
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Der
Ausdruck „WE” bezeichnet eine willkürliche
Einheit. Mit dieser willkürlichen Einheit für
die Bezeichnung von Größen ist es möglich, über
Stützeinheiten, die sich für unterschiedliche
Größen von Aufbewahrungseinheiten eignen, in einer
einzelnen Beschreibung zu berichten. Die Größenverhältnisse und
die Winkel sind von der Gesamtgröße unabhängig.
Bei einer Ausführungsform entspricht 1 WE 1 mm (Millimeter).
Bei einer Ausführungsform entspricht 1 WE 1 cm (Zentimeter).
Bei einer Ausführungsform entspricht 1 WE 1 in (Inch =
2,54 cm).
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Die
folgenden Figuren sind vorgesehen, um das Verständnis der
vorliegenden Erfindung zu unterstützen, wobei dessen wahrer
Schutzbereich in den beigefügten Ansprüchen dargelegt
ist. Es versteht sich, dass an den dargelegten Prozeduren Modifikationen
vorgenommen werden können, ohne von dem Gedanken der Erfindung
abzuweichen.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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- - EP 1266960 [0009]
- - US 4937194 [0009]
- - EP 1092764 [0009]
- - GB 2229823 [0009]
- - JP 2000-262372 [0009]
- - GB 252658 [0009]
- - JP 2005-287425 [0009]