DE2017533B2 - New carbonate esters of 6alpha, 9alpha-DHtuor-11beta, 16alpha, 17alpha, 21 -tetrahydroxy-pregna-1,4-diene-3,20dione-16alpha-17alpha-acetonide, processes for their preparation and agents containing them - Google Patents
New carbonate esters of 6alpha, 9alpha-DHtuor-11beta, 16alpha, 17alpha, 21 -tetrahydroxy-pregna-1,4-diene-3,20dione-16alpha-17alpha-acetonide, processes for their preparation and agents containing themInfo
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Description
HOHO
C=OC = O
CH3 CH 3
CH3 CH 3
AAAA
worin R für eine Alkylgruppc mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht.wherein R represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms stands.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende Steroid mit freier 21-Hydroxylgruppe in an sich bekannter Weise mit einem Chlorformiat der allgemeinen Formel2. Process for the preparation of the compounds of general formula I according to claim 1, characterized characterized in that one has the corresponding steroid with free 21-hydroxyl group in itself known manner with a chloroformate of the general formula
IlIl
Cl-C-ORCl-C-OR
worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt.wherein R has the above meaning, converts.
3. Heilmitlei, enthallend eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 sowie übliche inerte Füll- und oder Hilfsstoffe.3. Medicinal products, containing a connection of the general formula I according to claim 1 and customary inert fillers and / or auxiliaries.
Die vorliegende Erfindung richtet sich auf neue Jil-Corticoidcarbonate der folgenden allgemeinen Formel I:The present invention is directed to novel Jil corticoid carbonates represented by the following general formula I:
IlIl
H2C-OC-OR
C = OH 2 C-OC-OR
C = O
HOHO
-O'-O'
CH3 CH 3
worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht.wherein R is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
Die neuen Verbindungen haben entzündungshemmende «lycogene, thymolytische, antiöstrogene und antiandroue.ie Wirksamkeit und können in derselben Weise für~die gleichen Zwecke verwendet werden wieThe new compounds have anti-inflammatory «lycogenic, thymolytic, antiestrogenic and antiandroue.ie effectiveness and can be in the same Way to be used for ~ the same purposes as
6,u9u - Difluor - ll/i,16«,17«,21 - tetrahydroxypregna-1 4-di-n-3')0-dion-16«,17./-ncetonid (Huocinolonacetcnld). Sie sind besonders geeignet zur örtlichen Behandlung von Hautentzündungen und ahnliehen Hautstörungen; Tür diese Zwecke können sie zusam- 6, u9u - Difluor - ll / i, 16 ", 17", 21 - tetrahydroxypregna- 14-di-n-3 ') 0-dione-16 ", 17 ./- ncetonide (huocinolone acetate). They are particularly suitable for the topical treatment of skin inflammations and related skin disorders; For these purposes they can be combined
,o men mit den üblichen Streckmitteln in den üblichen Basen für Formulierungen zur örtlichen Verwendung angewendet werden., o men with the usual extenders in the usual Bases for formulations for topical use can be applied.
Als Alkylgruppen mit I bis 6 kohlenstolfatomeii kommen Reste wie z. B. Methyl, Äthyl. Propyl. Iso-As alkyl groups with 1 to 6 carbon atoms come leftovers such. B. methyl, ethyl. Propyl. Iso-
propyl, Butyl, Isobutyl, iert.Butyl, Pemyl, AmyI oder Hexyl in Frage.propyl, butyl, isobutyl, iert.Butyl, Pemyl, AmyI or Hexyl in question.
Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der obigen Formell hergestellt durch Umsetzung des entsprechenden Steroids mit freier HydroxylgruppeAccording to the invention the compounds of Formally prepared above by reacting the corresponding steroid with a free hydroxyl group
in 21-Stellung mit einem Chlorformiat der allgemeinen Formelin the 21-position with a chloroformate of the general formula
Cl - C - ORCl - C - OR
in welcher R die obige Bedeutung hat. Das Ausgangssteroid wird in einer Pyridinlösung mit einem molaren Überschuß des Chlorcarbonates umgesetzt. Die Reaktion kann in Anwesenheit eines Kolösungsmittels.in which R has the above meaning. The starting steroid is molar in a pyridine solution Excess of the chlorocarbonate implemented. The reaction can be carried out in the presence of a cosolvent.
wie Chloroform, Dichlormethan, Monoglym. Tetrahydrofuran usw., erfolgen, da die reine Pyridinlösung eine uewisse Zersetzung bestimmter Reaktionsteilnehmer bewirken kann. Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur von -70 bis 20"C Tür 5 bis 48 Stunden,such as chloroform, dichloromethane, monoglyme. Tetrahydrofuran etc., because the pure pyridine solution causes a certain decomposition of certain reactants can cause. The reaction takes place at a temperature of -70 to 20 "C for 5 to 48 hours,
vorzugsweise für 18 Stunden bei 0"C, woran sich eine übliche Reinigung anschließt. So kann z.B. die das erhaltene Carbonat enthaltende Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt, filtriert, getrocknet und durch Umkristallisierung oder Chromatographie auf Kiescl-preferably for 18 hours at 0 "C, after which a usual cleaning follows. For example, the reaction mixture containing the carbonate obtained diluted with water, filtered, dried and by recrystallization or chromatography on silica
säurege! gereinigt werden und ergibt das 21-Corticoidcarbonal der Formel I.acidic! cleaned and yields the 21-corticoid carbonal of formula I.
Die verwendeten Chloroformiate sind bekannten Verbindungen und werden meist durch Umsetzung des entsprechenden Alkohols mit einem ÜberschußThe chloroformates used are known compounds and are usually made by reaction of the corresponding alcohol with an excess
an Phosgen in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel hergestellt.prepared on phosgene in a suitable inert organic solvent.
Das folgende Beispiel veranschaulicht die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.The following example illustrates the present invention without limiting it.
1 ecm Äthylchlorformiat wurde zu einer Lösung aus 500mg 6«,9« - Difluor - 1 Ifi,l6</,17a,21 - tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-16r«.l7«-acetonid in 15 ecm Pyridin bei OC zugefügt, die Reaktionsmi-1 ecm of ethyl chloroformate was converted into a solution of 500 mg of 6 ", 9" - difluoro - 1 Ifi, 16 </, 17a, 21 - tetrahydroxypregna-1,4-diene-3,20-dione-16r ", 17" -acetonide added in 15 ecm pyridine at OC, the reaction mixture
schung 18 Stunden bei 0° C gehalten, in Wasser gegossen, filtriert, mit Wasser gewaschen und aus Aceton/Hexan umkristallisiert. So erhielt man 6«,9« - Difluor - 1 M,16u,17«,21 - tetrahydroxypregnal^-dien-S^O-dion-lÖH.nii-acetonid-li-äthylcarbo- tat (F. = 290 bis 292° C).The mixture was kept at 0 ° C. for 18 hours, poured into water, filtered, washed with water and recrystallized from acetone / hexane. This gave 6 ", 9" - difluoro - 1 M, 16u, 17 ", 21 - tetrahydroxypregnal ^ -diene-S ^ O-dione-lÖH.nii-acetonid-li-ethyl carbonate (F. = 290 to 292 ° C).
Die verbesserte, entzündungshemmende Wirksamkeit der oben beschriebenen Verbindung (A) wurde durch folgenden Vergleich mit 6u,9<i-DifIuor-ll/i,16r<, 17a,21 - tetrahydroxypregna - 1,4 - dien - 3,20 - dion-16«,17/i-acetonid (B) gezeigt, wobei der »Rattenohr«- Test angewendet wurde. Die letztgenannte Verbindung ist eine handelsübliche, entzündungshemmende Verbindung mit dem Trivialnamen Fluocinolonacetonid.The improved anti-inflammatory activity of the compound (A) described above was found by the following comparison with 6u, 9 <i-DifIuor-ll / i, 16r <, 17a, 21 - tetrahydroxypregna - 1,4 - diene - 3,20 - dione-16 ", 17 / i-acetonide (B) using the "rat ear" test. The latter connection is a commercially available anti-inflammatory compound with the common name fluocinolone acetonide.
Der Test ist eine Modifikation eines ursprünglich »on To nelli in »Endocrinology« 77, 625 (1965), geschriebenen Verfahrens. Es wurde ein Träger aus 30% Pyridin, 5% dest. Wasser, 74% Diäthyläther end 1% Krotonöl verwendet. Gesunde, männliche. 21 Tage alle Ratten wurden anäslhetisiert und die Test verbindung wie folgt auf das Ohr gesalbt: 0,05 ecm wurden auf die Innenseite des linken Ohres und ©,05 ecm auf die Außenseite des linken Ohres gesalbt. Per den Irritanien enthaltende Träger wurde gleichzeitig mit der entzündungshemmenden Verbindung gegeben. Ratten der Kontrollgruppe erhielten nur den Träger. Beide Ohren wurden 6 Stunden nach Verabreichung der Verbindung entfernt, und mit einem Korkenbohrer Nr. 4 wurden Stücke einheitlicher Größe ausgestanzt. Dann wurden die Ohrstücke gewogen und der Unterschied in der Gewichtserhöhung zwischen den beiden Ohrenstücken bestimmt.The test is a modification of an original "on To nelli in" Endocrinology "77, 625 (1965), written procedure. A carrier made of 30% pyridine, 5% dist. Water, 74% diethyl ether 1% croton oil is used. Healthy, masculine. 21 days all rats were anesthetized and the test compound anointed on the ear as follows: 0.05 ecm were anointed on the inside of the left ear and ©, 05 ecm on the outside of the left ear. Per the carrier containing irritants was simultaneously given with the anti-inflammatory compound. Control rats only received the carrier. Both ears were removed 6 hours after compound administration, and with one No. 4 cork drill bits were punched out uniformly sized pieces. Then the ear pieces were weighed and the difference in weight gain between the two ear pieces is determined.
Die erhaltenen Werte in der Tabelle zeigen, daß die neue Verbindung 2.6mal wirksamer ist als die bekannte VerbindungThe values obtained in the table show that the new compound is 2.6 times more effective than that known connection
der Rauennumber
the rough
OosisbereiuhTested
Oosis
keil")Effective
wedge")
BA.
B.
23584
235
0,05—2,70.1-2.7
0.05-2.7
150390
150
Der Wirksamkeitswert von Hydrocortisun betrügt IThe effectiveness value of Hydrocortisun is I.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US81756469A | 1969-04-18 | 1969-04-18 | |
| US81756469 | 1969-04-18 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2017533A1 DE2017533A1 (en) | 1970-12-10 |
| DE2017533B2 true DE2017533B2 (en) | 1975-11-06 |
| DE2017533C3 DE2017533C3 (en) | 1976-06-10 |
Family
ID=
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2042348B1 (en) | 1974-08-30 |
| CA929933A (en) | 1973-07-10 |
| FR2042348A1 (en) | 1971-02-12 |
| GB1269291A (en) | 1972-04-06 |
| DE2017533A1 (en) | 1970-12-10 |
| NL7005605A (en) | 1970-10-20 |
| CH536299A (en) | 1973-04-30 |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |