DE2142181C3 - S-N.N-Dimethytcarbamoyloxy ^ -chlor-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ones, processes for their preparation and pharmaceutical agents - Google Patents
S-N.N-Dimethytcarbamoyloxy ^ -chlor-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ones, processes for their preparation and pharmaceutical agentsInfo
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Description
CH3 CH 3
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.in which R is a hydrogen atom or a methyl group.
2. 3 - Ν,Ν - Dimethylcarbamoyloxy -1 - methyl-7 - chlor - 5 - phenyl -1,3 - dihydro - 2 H -1,4 - benzodiazepin-2-on. 2. 3 - Ν, Ν - dimethylcarbamoyloxy -1 - methyl-7 - chloro - 5 - phenyl -1,3 - dihydro - 2 H -1,4 - benzodiazepin-2-one.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Hydroxydiazepin der allgemeinen Formel II3. Process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that a 3-hydroxydiazepine of the general formula II
N-CON-CO
CHOHCHOH
(H)(H)
CHO- CO- 0—/~\ CHO- CO- 0- / ~ \
(III)(III)
in der R die vorgenannte Bedeutung hat, nach üblichen Methoden mit Dimethylamin umsetzt.in which R has the aforementioned meaning, is reacted with dimethylamine by customary methods.
4. Verfahrer; nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Veresterung des Diazepins der allgemeinen Formel II in Pyridin vornimmt.4. Movers; according to claim 3, characterized in that that the esterification of the diazepine of the general formula II is carried out in pyridine.
5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Aminolyse bei einem Molverhältnis von Kohlensäureester der allgemeinen Formel III zu Dimethylamin von 1:1,2 bis 1:10 und bei Temperaturen von 15 bis 30"C durchführt.5. The method according to claim 3 or 4, characterized in that the aminolysis is carried out at a molar ratio of carbonic acid ester of the general formula III to dimethylamine of 1: 1.2 to 1:10 and at temperatures of 15 to 30 "C.
6. Pharmazeutische Mittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1, sowie üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen.6. Pharmaceutical agents consisting of a compound according to claim 1, as well as usual pharmaceutical carriers.
Die Erfindung betrifft neue 3-N,N-Dimethylcarbamoyloxy - 7 - chlor - 5 - phenyl - 1,3 - dihydro-2 H-l,4-benzodiazepin-2-one der allgemeinen Formel IThe invention relates to new 3-N, N-dimethylcarbamoyloxy - 7 - chloro - 5 - phenyl - 1,3 - dihydro-2 H-1,4-benzodiazepin-2-ones of the general formula I
1515th
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sindin which R is a hydrogen atom or a methyl group.
The compounds of general formula I are
3-N,N-Dimethylcarbamoyloxy-7-chlor-5-phenyll,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on und3-N, N-Dimethylcarbamoyloxy-7-chloro-5-phenyl, 3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one and
S-KN-Dimetiiylcarbamoyloxy-1 -methyl-7-chlor-5-phenyl-1,3-dihydro-2 H-1,4-benzodiazepin-S-KN-Dimethylcarbamoyloxy-1-methyl-7-chloro-5-phenyl-1,3-dihydro-2 H-1,4-benzodiazepine
2-on.2-on.
Aus der 3E-PS 621819 sind 1,4-Benzodiazepine der allgemeinen Formel A3E-PS 621819 discloses 1,4-benzodiazepines of the general formula A.
in der R die vorgenannte Bedeutung hat, mit Chlorkohlensäurephenylester in einem indifferenten Lösungsmittel in Gegenwart eines Chlorwasserstoff-Akzeptors bei Temperaturen von O bis 700C in an sich bekannter Weise verestert und den gebildeten Kohlensäureester der allgemeinen Formel IIIin which R has the aforementioned meaning, esterified with phenyl chlorocarbonate in an inert solvent in the presence of a hydrogen chloride acceptor at temperatures from 0 to 70 ° C. in a manner known per se and the carbonic acid ester of the general formula III formed
X N-CO HX N-CO H
bekannt, in der R und R' ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, X und Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom und Ar einen Arylrest bedeutet.known, in which R and R 'are a hydrogen atom or an alkyl radical, X and Y are hydrogen or Halogen atom and Ar is an aryl radical.
Aus der DT-OS 1445 412 sind 1,4-Benzodiazepine der allgemeinen Formel A bekannt, in der R' einen
Acyl- oder Halogenacylrest darstellt.
Als Tranquillantia (Tranquilizer) haben in der Praxis vor allem Chlordiazepoxid (7-Chlor-2-methylamino-S-phenyl^H-M-benzodiazepin^-oxyhydrochlorid),
Diazepam (7-Chlor-l,3-dihydro-l-methyl-5 - phenyl - 2 H - 1,4 - benzodiazepin - 2 - on), ferner
Medazepam (7-Chlor-2,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-1 H-l,4-benzodiazepin) und Temazepam (7-Chlor-1,3
- dihydro - I - methyl - 3 - hydroxy - 5 - phenyl-1 H-l,4-benzodiazepin-2-on) Verwendung gefunden
(vgl. G. E h r h a r t und H. R u s c h i g »Arzneimittel«, Bd. 1 [1968], 466 bis 468 sowie G. Kuschinsky
»Taschenbuch der modernen Arzneimittelbehandlung«, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1970).From DT-OS 1445 412 1,4-benzodiazepines of the general formula A are known, in which R 'represents an acyl or haloacyl radical.
In practice, chlordiazepoxide (7-chloro-2-methylamino-S-phenyl ^ HM-benzodiazepine ^ -oxyhydrochloride) and diazepam (7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5 - phenyl - 2 H - 1,4 - benzodiazepin - 2 - one), also medazepam (7-chloro-2,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-1 Hl, 4-benzodiazepine) and temazepam (7- Chlor-1,3-dihydro-I-methyl-3-hydroxy-5-phenyl-1 Hl, 4-benzodiazepin-2-one) found use (cf. G. E hrhart and H. Ruschig "Medicinal Products", Vol . 1 [1968], 466 to 468 and G. Kuschinsky "Pocket book of modern drug treatment", Georg Thieme Verlag Stuttgart 1970).
Die erfindungsgemäßen 1,4-Benzodiazepine der allgemeinen Formel I besitzen eine ausgeprägte Beruhi-The 1,4-benzodiazepines of the general formula I according to the invention have a pronounced calming
gungswirkung und angstlösende Wirkung. Ihre pharmakologische Aktivität ist mit derjenigen der bekannten, vorgenannten 1,4-Benzodiazepine vergleichbar Überraschenderweise ist jedoch die sedierende bzw depressive Wirkung und die muskelrelaxierende Wirkung gegenüber den bekannten 1,4-Benzodiazepinen stark herabgesetzt; den 1,4-Benzodiazepinen der Erfindung kommt deshalb eine besondere therapeutische Bedeutung zu.stimulating effect and anti-anxiety effect. Your pharmacological Activity is comparable to that of the known, aforementioned 1,4-benzodiazepines What is surprising, however, is the sedative or depressive effect and the muscle-relaxing effect greatly reduced compared to the known 1,4-benzodiazepines; the 1,4-benzodiazepines of the invention is therefore of particular therapeutic importance.
Es ist weiterhin von erheblicher Bedeutung, daß die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen sehr gering ist. Die LD50-WeHe (Maus, p.o., 48 Stunde»; liegen stets über 1000 mg/kg, während z.B die LD50-Werte (Maus, p.o., 48 Stunden) von Medazepam und Diazepam bei etwa 500 mg/kg liegen.It is also of considerable importance that the toxicity of the compounds according to the invention is very low. The LD 50 values (mouse, po, 48 hours) are always above 1000 mg / kg, while, for example, the LD 50 values (mouse, po, 48 hours) of medazepam and diazepam are around 500 mg / kg.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen d*y allgemeinen Forme! I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 3-Hydroxydiazepin der allgemeinen Formel IIThe invention also relates to a process for the preparation of the compounds d * y general form! I, which is characterized in that a 3-hydroxydiazepine of the general formula II
N-CON-CO
2020th
CHOHCHOH
(H)(H)
3030th
in der R die vorgenannte Bedeutung hat, mit Chlorkohlensäurephenylester in einem indifferenten Lösungsmittel in Gegenwart eines Chlorwasserstoff-Akzeptors bei Temperaturen von 0 bis 700C in an sich bekannter Weise verestert und den gebildeten Kohlensäureester der allgemeinen Formel IIIin which R has the aforementioned meaning, esterified with phenyl chlorocarbonate in an inert solvent in the presence of a hydrogen chloride acceptor at temperatures from 0 to 70 ° C. in a manner known per se and the carbonic acid ester of the general formula III formed
N-CON-CO
CHO- CO—O—/^ CHO- CO- O- / ^
4040
4545
(III)(III)
in der R die vorgenannte Bedeutung hat, nach üblichen Methoden mit Dimethylamin umsetzt.in which R has the aforementioned meaning, is reacted with dimethylamine by customary methods.
In der Veresterungsstufe können als indifferente Lösungsmittel Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Verbindungen mit funktionellen Äthergruppen, wie Dioxan, Ketone, wie Aceton, oder tertiäre heterocyclische Basen, wie Pyridin, Verwendung finden. Als Chlorwasserstoff-Akzeptoren kommen Alkali- und Erdalkalicarbonate und -h'ydrogencarbonate, wie Natriumhydrogencarbonat, in Betracht, tertiäre Amine, wie Triäthylamin, oder tertiäre heterocyclische Basen, wie Pyridin. Insbesondere Pyridin wird vorzugsweise in der doppelten Funktion als Lösungsmittel und als Chlorwasserstoff-Akzeptor verwendet, wobei vorzugsweise bei Temperaturen von 0 bis 25°C gearbeitet wird.In the esterification stage, hydrocarbons, such as benzene, compounds can be used as inert solvents with functional ether groups such as dioxane, ketones such as acetone, or tertiary heterocyclic groups Bases, such as pyridine, are used. As hydrogen chloride acceptors come alkali and alkaline earth carbonates and hydrogen carbonates, such as sodium hydrogen carbonate, into consideration, tertiary amines, such as triethylamine, or tertiary heterocyclic bases, like pyridine. In particular, pyridine is preferably used in the double function as a solvent and as Hydrogen chloride acceptor is used, preferably at temperatures of 0 to 25 ° C will.
Die Aminolyse erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0 bis 8O0C und in Gegenwart mindestens der stöchiometrischen Menge Dimethylamin, vorzugsweise mit einem Überschuß.The aminolysis is carried out in a suitable solvent at a temperature of 0 to 8O 0 C and in the presence of at least the stoichiometric amount of dimethylamine, preferably with an excess.
Als Lösungsmittel finden z.B. niedere Alkohole oder Verbindungen mit funktionellen Äthergruppen Verwendung, wie Methanol, Isopropanol oder Dioxan. Das Dimethylamin wird vorzugsweise in einem Mengenverhältnis von 1,2 bis 10 Mol je Mol des Kohlensäureesters eingesetzt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 15 und 300C.Lower alcohols or compounds with functional ether groups, such as methanol, isopropanol or dioxane, are used as solvents. The dimethylamine is preferably used in a quantitative ratio of 1.2 to 10 mol per mol of the carbonic acid ester. The reaction is preferably carried out at a temperature between 15 and 30 ° C.
Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Mittel, bestehend aus einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 sowie üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen. Geeignete Dosen, bezogen auf den Wirkstoffgehalt, sind 1 bis 20 mg. Beispiele für solche pharmazeutischen Präparate sind Tabletten, Dragees und Kapseln für die orale Einnahme, Lösungen und Suspensionen für die orale wie auch für die parenterale Anwendung, und Suppositorien.The invention also relates to pharmaceutical compositions consisting of a compound of the general Formula 1 as well as common pharmaceutical excipients. Suitable doses, based on the active ingredient content, are 1 to 20 mg. Examples of such pharmaceutical preparations are tablets, coated tablets and Capsules for oral use, solutions and suspensions for both oral and parenteral use Application, and suppositories.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Die Schmelzpunkte wurden nicht korrigiert.The examples illustrate the invention. The melting points were not corrected.
In eine bei einer Temperatur zwischen 0 und + 5 C anhaltend gerührte Suspension von 100 g 7 - Cnlor - 5 - phenyl - 3 - hydroxy - 1,3 - dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 700ml wasserfreiem Pyridin gibt man im Verlauf von 20 bis 30 Minuten 54,5 ml Chlorkohlensäurephenylester. Man läßt die Temperatur allmählich auf 20 bis 25°C ansteigen und setzt das Rühren bei dieser Temperatur für die Dauer von 24 Stunden fort.In a suspension of 100 g which is continuously stirred at a temperature between 0 and + 5 ° C 7-chloro-5-phenyl-3-hydroxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one in 700 ml of anhydrous pyridine is added in the course of 20 to 30 minutes 54.5 ml of phenyl chlorocarbonate. The temperature is allowed to rise gradually to 20 to 25 ° C and stirring continues at this temperature for a period of 24 hours.
Dann gibt man (im Verlauf von etwa 30 Minuten) nach und nach 2 1 Wasser hinzu und rührt noch 1 Stunde. Der gebildete Niederschlag wird auf einem Filter gesammelt, gründlich mit Wasser ausgewaschen, im Vakuum bei 500C getrocknet und umkristallisiert, indem man ihn in 1400 ml Dioxan bei 6O0C löst, worauf die so erhaltene Lösung bei verringertem Druck auf die Hälfte ihres Volumens eingedampft und mit 1700 ml Ligroin (Siedepunkt 80 bis 120° C) versetzt wird.Then (over the course of about 30 minutes) 2 liters of water are gradually added and the mixture is stirred for a further 1 hour. The precipitate formed is collected on a filter, washed thoroughly with water, dried in vacuo at 50 0 C and recrystallized by dissolving it in 1400 ml of dioxane at 6O 0 C, whereupon the solution thus obtained at reduced pressure to half its volume evaporated and 1700 ml of ligroin (boiling point 80 to 120 ° C) is added.
Man erhält hierdurch 7-ChIoI-S-PhCHyI-S-PhCnOXycarbonyioxy -1,3 - dihydro - 2 H -1,4 - benzodiazepin-2-on vom F. 162 bis 164° C.This gives 7-ChIoI-S-PhCHyI-S-PhCnOXycarbonyioxy -1,3 - dihydro - 2 H -1,4 - benzodiazepin-2-one from 162 to 164 ° C.
Eine Suspension von 25 g 3-Phenoxycarbonyloxy-7-chlor-5-phenyl-1,3-dihydro-2 H-1,4-benzodiazepin-2-on wird unter Kühlung auf 5CC und unter Rühren mit Dimethylamin versetzt. Das Gemisch wird 12 Stunden bei 20 bis 25° C gerührt. Der Niederschlag wird auf einem Filter gesammelt, mit Methanol ausgewaschen und aus Dioxan-Ligroin umkristallisiert. Man erhält das S-N.N-Dimethylcarbamoyloxy-7 - chlor - 5 - phenyl - 1,3 - dihydro - 2 H - 1,4 - benzodiazepin-2-on vom F. 234 bis 235°C.A suspension of 25 g of 3-phenoxycarbonyloxy-7-chloro-5-phenyl-1,3-dihydro-2 H-1,4-benzodiazepin-2-one is admixed with dimethylamine while cooling to 5 ° C. and stirring. The mixture is stirred at 20 to 25 ° C. for 12 hours. The precipitate is collected on a filter, washed with methanol and recrystallized from dioxane-ligroin. The SN.N-dimethylcarbamoyloxy-7-chloro-5-phenyl-1,3-dihydro-2 H-1,4-benzodiazepin-2-one with a melting point of 234 to 235 ° C. is obtained.
Nach der gleichen Verfahrensweise wie im Beispiel 1, wobei jedoch statt 7-Chlor-5-phenyl-3-hydroxy- l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on eine äquivalente Menge 7-ChIor-5-phenyl-3-hydroxy-1 -methyl -1,3 -dihydro -2 H -l,4-benzodiazepin-2-on eingesetzt wird, erhält man 7-Chlor-5-phenyl-3-phenoxycarbonyloxy - 1 - methyl - 1,3 - dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, das nach dem Umkristallisieren aus Dioxan—Äthanol einen Schmelzpunkt von 176 bis 178° C besitzt.Following the same procedure as in Example 1, but instead of 7-chloro-5-phenyl-3-hydroxy- 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one an equivalent amount of 7-chloro-5-phenyl-3-hydroxy-1 -methyl-1,3-dihydro-2 H-1,4-benzodiazepin-2-one is used, 7-chloro-5-phenyl-3-phenoxycarbonyloxy is obtained - 1 - methyl - 1,3 - dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one, which after recrystallization from dioxane-ethanol has a melting point of 176 to 178 ° C.
Eine Suspension von 45 g 3-Phenoxycarbonyloxy-I - methyl - 7 - chlor - 5 - phenyl - 1,3 - dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 450 ml Methanol wirdA suspension of 45 g of 3-phenoxycarbonyloxy-I-methyl-7-chloro-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one in 450 ml of methanol
unter Rühren mit 43 ml einer Lösung von Dimethylamin in Methanol (mit einem Gehalt von 31 g Dimethylamin in 100 ml) versetzt. Das Rühren wird bei 20 bis 25°C für die Dauer von 5 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird fihriert, und das Filtrat wird mit 450 ml Wasser ve fdünnt. Der so gebildete Niederschlag, nämlich 3-(N,N-Dimethylcarbamoyloxy) - 1 - methyl - 7 - chlor - 5 - phenyl - 1,3 - dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, wird auf einem Filter gesammelt, getrocknet und aus Äthylacetat umkristallisiert, worauf das Produkt einen Schmelzpunkt von 173 bis 174° C hat.43 ml of a solution of dimethylamine in methanol (containing 31 g of dimethylamine in 100 ml) are added while stirring. Stirring is continued at 20-25 ° C for 5 hours. The reaction mixture is poured and the filtrate is diluted with 450 ml of water. The precipitate thus formed, namely 3- (N, N-dimethylcarbamoyloxy) -1-methyl-7-chloro-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, is on a filter collected, dried and recrystallized from ethyl acetate, whereupon the product has a melting point of 173 to 174 ° C.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1262070A CH538489A (en) | 1970-08-24 | 1970-08-24 | Process for the manufacture of 1,4-benzodiazepine derivatives |
| CH1262070 | 1970-08-24 |
Publications (3)
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|---|---|
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