DE2242781C3 - Chlorphenesin esters of glycine and alanine, processes for their preparation and pharmaceuticals containing these esters - Google Patents
Chlorphenesin esters of glycine and alanine, processes for their preparation and pharmaceuticals containing these estersInfo
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Description
4040
Die Erfindung betrifft neue Ester von Chlorphenesin [3-(p-Chlorphenoxy)-propan-1,2-diol], ein Verfahren zu deren Herstellung und diese Ester enthaltende Arzneimittel. The invention relates to new esters of chlorphenesin [3- (p-chlorophenoxy) propane-1,2-diol], a process too their manufacture and pharmaceuticals containing these esters.
Chlorphenesin ist bekanntlich ein Skelettmuskelrelaxans und Antibioticum. Kürzlich wurde gefunden, daß es auch antiallergische Wirkung besitzt; vgl. F.M. Berger, G.M. Fukui et al, Proc. Soc. E;cp. BioL Med, Bd. 124, S. 303 (1967), Journal of Immunology, Bd. 102 (1969), S. 1024, sowie LM. Lichtenstein und N.F.Adkinson, Journal of Immunology, Bd. 103 (1969), S. 866.Chlorphenesin is known to be a skeletal muscle relaxant and antibiotic. Recently it was found also has an antiallergic effect; see F.M. Berger, G.M. Fukui et al, Proc. Soc. E; cp. BioL Med, 124: 303 (1967) Journal of Immunology, 102 (1969), p. 1024, and LM. Lichtenstein and N.F. Adkinson, Journal of Immunology, 103: 866 (1969).
Aufgabe der Erfindung ist es, neue Chlorphenesin-Ester bereitzustellen, die eine höhere antiallergische Aktivität aufweisen als Chlorphenesin selbstThe object of the invention is to provide new chlorphenesin esters which are more antiallergic Show activity than chlorphenesin itself
Gegenstand der Erfindung sind daher neue Chbrphenesin-Ester des Glycins und Alanins der allgemeinen FormelThe invention therefore relates to new chlorphenesin esters of glycine and alanine of the general formula
R'-CH-CR'-CH-C
NH1 NH 1
0-CH2-CH-CH2-O-^ Va
OH0-CH 2 -CH-CH 2 -O- ^ Va
OH
in der R1 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und ihre Hydrochloride.in which R 1 is hydrogen or methyl, and their hydrochlorides.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Chlorphenesin-Ester, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Chlorphenesin der FormelThe invention also relates to a process for the preparation of the chlorphenesin ester, which thereby is characterized in that one chlorphenesin of the formula
HO-CH2-CH-CH2-O-HO-CH 2 -CH-CH 2 -O-
OHOH
mit Glycin- oder Alanin-Derivaten
Formelwith glycine or alanine derivatives
formula
R1—CH-CR 1 -CH-C
-Cl-Cl
(U)
der allgemeinen(U)
the general
NH-R2 NH-R 2
in der R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, R2 eine Aminoschutzgruppe und X die Hydroxygruppe oder ein Halogenatom bedeuten, in an sich bekannter Weise umsetzt, die Aminoschutzgruppe abspaltet und die erhaltenen Chlorphenesin-Ester gegebenenfalls in ihre Hydrochloride überführt.in which R 1 has the meaning given in claim 1, R 2 is an amino protective group and X is the hydroxyl group or a halogen atom, is reacted in a manner known per se, the amino protective group is split off and the chlorphenesin ester obtained is optionally converted into its hydrochloride.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgende Reaktionsgleichung dargestellt werden:The method according to the invention can be represented by the following reaction equation:
>~ OCH, -CH-CH1OH + XOC-CH — NH — R2 > ~ OCH, -CH-CH 1 OH + XOC-CH - NH - R 2
OH R'EAR'
(H) (Hl)(H) (Hl)
OCH, CH - CH2O — OCCH —■ NHROCH, CH - CH 2 O - OCCH - ■ NHR
OCH1 — CH — CH2O —■ OCCH ·— NH1 OCH 1 - CH - CH 2 O - ■ OCCH • - NH 1
OHOH
(D(D
in X. R' und R2 die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.in X. R 'and R 2 have the meanings given above.
In dem erfindungsgemäßen Verfahren kann jede beliebige Aminoschutzgruppe, die abgespalten werden kann, ohne daß dabei eine Verseifung der Esterbindung von IV auftritt, verwendet werden. ASs Aminoschutzgruppen können beispielsweise Benzyloxycarbonyl-, tert-Butoxycarbonyl-, tert.-Amyloxycarbonylgruppen u. dgl. verwendet werden. Die Benzyloxycarbonylgruppe ist als Aminoschutzgruppe besonders gut geeignet Wenn in der Verbindung der obigen allgemeinen Formel III X eine Hydroxygruppe bedeutet, so wird das Chlorphenesin der Formel II mit III in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels vom Carbodiimid-Typ, beispielsweise in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodümid, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV kondensiert, wobei die Reakticnstemperatur bei einem Wert innerhalb des Bereiches von —5 bis -100C gehalten wird. Wenn X in der allgemeinen Formel III ein HaJogenatom bedeutet, so erhält man die Verbindung der allgemeinen Formel IV, indem man die Kondensation in Gegenwart einer Base, wie z. B. Pyridin, bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchführtAny amino protective group that can be split off without saponification of the ester bond of IV can be used in the process according to the invention. As amino protecting groups, for example, benzyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, tert-amyloxycarbonyl groups and the like can be used. The benzyloxycarbonyl group is particularly suitable as an amino protective group of the general formula IV is condensed, wherein the Reakticnstemperatur is maintained at a value within the range from -5 to -10 0 C. If X in the general formula III is a halogen atom, the compound of the general formula IV is obtained by carrying out the condensation in the presence of a base, such as. B. pyridine, at a temperature within the range of room temperature to the reflux temperature of the solvent used
Die Aminoschutzgruppe kann nach irgendeinem üblichen Verfahren aus der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel IV abgespalten werden. Die Benzyloxycarbonylgruppe kann beispielsweise durch katalytische Reduktion unter sauren Bedingungen oder durch Behandlung mit Bromwasserstoff und Essigsäure bei Raumtemperatur abgespalten werden. Im Falle der Verwendung einer tert-Butoxycarbcnylgruppe oder einer tert-Amyloxycarbonylgruppe als Aminoschutzgruppe kann die Abspaltung in der Weise durchgeführt werden, daß man die Verbindung mit einer verdünnten Mineralsäurelösung bei Raumtemperatur behandelt.The amino protecting group can be obtained from the compound obtained by any conventional method general formula IV are split off. The benzyloxycarbonyl group can, for example, through catalytic reduction under acidic conditions or by treatment with hydrogen bromide and acetic acid be split off at room temperature. In the case of using a tert-Butoxycarbcnylgruppe or a tert-amyloxycarbonyl group as an amino protecting group the cleavage can be carried out in such a way that the compound with a dilute Mineral acid solution treated at room temperature.
Für die Umsetzung von III (X - OH) eignet sich Tetrahydrofuran als Lösungsmittel, während für die Umsetzung von IU (X = Halogenatom) Benzol als Lösungsmittel bevorzugt ist. Nach Beendigung der Kondensationsreaktion kann das Produkt der allgemeinen Formel IV nach üblichen Verfahren, beispielsweise durch Filtrieren oder Entfernen des Lösungsmittels, isoliert werden. Erforderlichenfalls kann das erhaltene Produkt umkristallisiert werden. Für die Umkristallisation der Verbindung der allgemeinen Formel IV eignet sich ein Isopropyläther/Chloroform-Gemisch. Dann wird die Aminoschutzgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel IV auf die oben angegebene Weise abgespalten. Nach Beendigung der Umsetzung wird die Verbindung der allgemeinen Formel I in Form ihres Hydrochloride nach üblichen Isolierungsverfahren, beispielsweise durch Filtrieren oder Entfernen des Lösungsmittels, isoliert Erforderlichenfalls kann das Produkt umkristallisiert werden. Als Lösungsmittel für die Umkristallisation der Hydrochloride eignet sich ein Methanol/Isopropyläther-Gemisch.For the implementation of III (X - OH) tetrahydrofuran is suitable as a solvent, while for the Implementation of IU (X = halogen atom) benzene is preferred as a solvent. After the Condensation reaction, the product of the general formula IV by customary methods, for example by filtering or removing the solvent. If necessary, the received Recrystallized product. Suitable for the recrystallization of the compound of the general formula IV an isopropyl ether / chloroform mixture. Then the amino protecting group of the compound becomes the general formula IV cleaved in the manner indicated above. After completion of the implementation, the Compound of general formula I in the form of its hydrochloride by customary isolation processes, for example by filtering or removing the solvent, isolated Recrystallized product. A suitable solvent for the recrystallization of the hydrochloride is Methanol / isopropyl ether mixture.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Hydrochloride der Chlorphenesin-Ester der allgemeinen Formel I weisen eine so hohe Löslichkeit in Wasser auf, daß 1 g des Salzes sich in 1 ml Wasser leicht unter Bildung einer klaren Lösung auflösen. Bei Verwendung der Hydrochloride der erfindungsgemäßen Chlorphenesin-Ester ist es daher möglich, subkutan, intramuskulär oder intravenös injizierbare Formulierungen sowie wäßrige Lösungen herzustellen, die den Wirkstoff in hoher Konzentration enthalten. Die die erfindungsgemäßen Chlorphenesin-Ester enthaltenden Arzneimittel, die ebenfalls zum Gegenstand der Erfindung gehören, können in Form von wäßrigen Lösungen, Tabletten oder in irgendeiner anderen Darreichungsform vorliegen.The hydrochlorides of the chlorphenesin esters of the chlorphenesin esters obtainable by the process according to the invention General formula I have such a high solubility in water that 1 g of the salt dissolves easily in 1 ml of water dissolve to form a clear solution. When using the hydrochloride of the invention For chlorphenesin ester it is therefore possible to use subcutaneously, intramuscularly or intravenously injectable formulations as well as to produce aqueous solutions that contain the active ingredient in high concentration. The those Chlorphenesin ester-containing medicaments according to the invention, which are also the subject of the Invention may be in the form of aqueous solutions, tablets or in any other In the form of administration.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutertThe invention is illustrated in more detail by the following examples
Herstellung von N-Benzyloxycarbonylglycin-chlorphenesin-ester Production of N-Benzyloxycarbonylglycine-chlorophenesin-ester
80 g Chlorphenesin und 83 g N-Benzyloxycarbonylglycin wurden in 800 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wurde auf -100C abgekühlt, anschließend wurden 100 g Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben. Die Umsetzung wurde dann 7 Stunden unter Rühren bei —5 bis — 100C durchgeführt Danach wurde abgesaugt, das Filtrat eingeengt und der zurückbleibende Feststoff mehrere Male aus Chloroform-Isopropyläther umkristallisiert wobei man 22 g des gewünschten Esters erhielt, F. 85,9° C.Chlorphenesin 80 g and 83 g of N-benzyloxycarbonyl glycine was dissolved in 800 ml of anhydrous tetrahydrofuran and the solution was cooled to -10 0 C, then 100 g of dicyclohexylcarbodiimide were added. The reaction was then 7 hours stirring at -5 to - 10 0 C carried out was then filtered off, the filtrate concentrated and the residual solids several times from chloroform-isopropyl ether recrystallized wherein one 22 g of the desired ester obtained, mp 85.9 ° C.
Herstellung von Glycin-chlorphenesinesterhydrochlorid Manufacture of glycine chlorophenesine ester hydrochloride
20 g N-Benzyloxycarbonyl-glycin-chlorphenesinester wurden in 200 ml Methanol, das 2 g Chlorwasserstoffsäure enthielt, gelöst und es wurden 1,5 g eines Katalysators, bestehend aus 10% Palladium auf Kohle, zugegeben. Die Umsetzung wurde durchgeführt, indem man 2 Stunden in die Lösung Wasserstoffgas einleitete. Nach der Umsetzung wurde filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mit Aceton gewaschen und das Lösungsmittel wurde durch Filtrieren entfernt, wobei man 13 g Rohproduktkristalle erhielt Diese Kristalle wurden aus Methanol/Isopropyläther umkristallisiert Man erhielt 6,5 g säulenförmige Kristalle , F. 162,2° C.20 g of N-benzyloxycarbonyl-glycine-chlorophenesine ester was dissolved in 200 ml of methanol containing 2 g of hydrochloric acid, and 1.5 g of one was obtained Catalyst, consisting of 10% palladium on carbon, was added. The implementation was carried out by hydrogen gas was passed into the solution for 2 hours. After the reaction, it was filtered and the filtrate constricted. The residue was washed with acetone and the solvent was removed by filtration, 13 g of crude product crystals were obtained. These crystals were recrystallized from methanol / isopropyl ether 6.5 g of columnar crystals were obtained, mp 162.2 ° C.
Elementaranalyse (CiιHi5ChNO4-. MG 296,17):
Berechnet: C 44,61, H 5,11, N 4,73%;
gefunden: C 44,68, H 5,15, N 4,86%.Elemental analysis (CiιHi 5 ChNO 4 -. MG 296.17):
Calculated: C 44.61, H 5.11, N 4.73%;
Found: C 44.68, H 5.15, N 4.86%.
Herstellung von N-Benzyloxycarbonyl-L-alaninchlorphenesin-ester Production of N-Benzyloxycarbonyl-L-alanine chlorophenesine ester
Analog zu dem Verfahren des Beispiels 1 wurden 88 g N-Benzyloxycarbonyl-L-alanin umgesetzt. Auf diese Weise erhielt man 36 g des gewünschten Esters, F. 87,4° C.Analogously to the process of Example 1, 88 g of N-benzyloxycarbonyl-L-alanine were reacted. To this In this way, 36 g of the desired ester were obtained, mp 87.4 ° C.
Herstellung von L-Alanin-chlorphenesinester-Production of L-alanine chlorophenesine ester
hydrochloridhydrochloride
30 g N-Benzyloxycarbonyl-L-alanin-chlorphenesinester wurden in 300 ml Methanol, das 3 g Chlorwasserstoffsäure enthielt, gelöst und zu der Lösung wurden 2 g eines aus 10% Palladium auf Kohle bestehenden Katalysators zugegeben. Umsetzung und Aufarbeitung wurden gemäß Beispiel 1 durchgeführt. Auf diese Weise erhielt man 3,5 g säulenförmige Kristalle, F. 136° C.30 g of N-benzyloxycarbonyl-L-alanine chlorophenesine ester were dissolved in 300 ml of methanol containing 3 g of hydrochloric acid, and the solution was added 2 g a catalyst consisting of 10% palladium on carbon was added. Implementation and processing were carried out according to Example 1. In this way, 3.5 g of columnar crystals, mp 136 ° C., were obtained.
Elementaranalyse (C12H17CI2NO4; MG 310,20):
Berechnet: C 46,47, H 5,52, N 4,52%;
gefunden: C 46,60, H 5,5G, N 4,72%.Elemental analysis (C12H17CI2NO4; MW 310.20):
Calculated: C 46.47, H 5.52, N 4.52%;
found: C 46.60, H 5.5G, N 4.72%.
Nachfolgend werden die Ergebnisse von pharmakologischen Tests angegeben, die mit Glycin-chlorphenesinester-hydrochlorid (nachfolgend abgekürzt mit »CPG« und Alanin-chlorphenesinester-hydrochloridThe following are the results of pharmacological tests performed with glycine chlorophenesine ester hydrochloride (hereinafter abbreviated to "CPG" and alanine chlorophenesine ester hydrochloride
(nachfolgend abgekürzt mit »CPA«) durchgeführt wurden.(hereinafter abbreviated as »CPA«).
1. Inhibierungswirkung von CPG und CPA
auf die Degranulation von Rattenmastzellen,
die mit IgE-Anti-IgE behandelt worden sind1. Inhibitory effects of CPG and CPA
on the degranulation of rat mast cells,
that have been treated with IgE anti-IgE
Nach der Ficoll-Überschichtungsmethode werden aus einer Bauchhöhlenlösung einer Ratte Mastzellen isoliert Die Ficoll-Oberschichtungsmethode ist beschrieben von B. U ν η ä s und LL. T h ο η, »Evidence for enzymatic histamine release from isolated rat mast cells«. Experimental Cell Research, Bd. 23, S. 45 (1961), und »Isolation of biologically intact mast cells«. Experimental Cell Research, Bd. 18, S. 512 (1959). Zu der erhaltenen Mastzellensuspension wird in der gleichen Menge eine wäßrige Lösung von CPG bzw. CPA (2 · 10-3m) gegeben, worauf man das Gemisch 10 Minuten bei Raumtemperatur stehen läßt Dann wird die Flüssigkeit zentrifugiert und die überstehende Phase entfernt.Mast cells are isolated from an abdominal cavity solution of a rat by the Ficoll overlay method. The Ficoll overlay method is described by B. U ν η ä s and LL. Th ο η, "Evidence for enzymatic histamine release from isolated rat mast cells". Experimental Cell Research, Vol. 23, p. 45 (1961) and "Isolation of biologically intact mast cells". Experimental Cell Research, Vol. 18, p. 512 (1959). An aqueous solution of CPG or CPA (2 × 10 -3 m) is added in the same amount to the mast cell suspension obtained, whereupon the mixture is allowed to stand for 10 minutes at room temperature. The liquid is then centrifuged and the supernatant phase is removed.
Dann werden 0,05 ml IgE und Anti-lgE zugegeben und die Mastzellen auf einem Objektträger mit Neutralrot angefärbt. Durch mikroskopische Betrachtung wird sofort das Degranulationsverhältnis der Mastzcllcn bestimmt Zum Vergleich wird auch Chlorphenesin (nachfolgend abgekürzt mit »CP«) untersucht.Then 0.05 ml IgE and anti-IgE are added and the mast cells on a slide with Colored neutral red. The degranulation ratio of the Mastzcllcn determined For comparison, chlorphenesin (hereinafter abbreviated with "CP") is also used examined.
Degranulationsverhältnis der
Mastzellen (%)Degranulation ratio of the
Mast cells (%)
2. Einfluß von CPG und CPA auf die2. Influence of CPG and CPA on the
exogen erzeugte kutane Anaphylaxiereaktionexogenously generated cutaneous anaphylactic reaction
beim Meerschweinchenin the guinea pig
Einem Meerschweinchen wird Eiweißantiserum vom Kaninchen subkutan injiziert 3 Stunden darauf werden dem Meerschweinchen ein Antigen (Eiweiß), 1% Evans-Blau und CPG bzw. CPA intravenös injiziert Nach 30 Minuten werden der Durchmesser des auf derA guinea pig will be injected subcutaneously with protein antiserum from the rabbit 3 hours later the guinea pig was injected intravenously with an antigen (protein), 1% Evans blue and CPG or CPA After 30 minutes, the diameter of the
ίο Haut erzeugten blauen ringförmigen Flecks und die an der Stelle dieses blauen ringförmigen Recks aus der Haut extrahierbare Farbstoffmenge bestimmt. Das Serum ist dabei 300- bzw. 1200fach verdünnt Der vorstehende Test ist von F. M. B e r g e r, G. F u k u i et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., Bd. 124 (1967), S. 304, beschrieben.ίο generated blue annular blotch and the skin on The amount of dye that can be extracted from the skin is determined at the point of this blue ring-shaped bar. The Serum is diluted 300 or 1200 times. The above test is by F. M. Berger, G. F u k u i et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., Vol. 124 (1967), p. 304, described.
Die in der folgenden Tabelle zusammengestellten Ergebnisse zeigen, daß CPG und CPA die kutane Anaphylaxiereaktion inhibieren.The results, compiled in the following table, show that CPG and CPA are the cutaneous Inhibit anaphylactic reaction.
Durchmesser desDiameter of the
BlaugrünflecksBlue-green spots
(mm)(mm)
Serum-Verdünnung 30Ofach 1200fachSerum dilution 300x 1200x
Mengecrowd
Aus dem vorstehenden Versuch geht hervor, daß CPG und CPA gegenüber CP überlegene antiallergische Aktivität aufweisen.The above experiment shows that CPG and CPA are superior antiallergic to CP Have activity.
Extrahierte Farbstoffmenge
(10 5g)
300fach 120OfachExtracted amount of dye
(10 5 g)
300 times 120 times
3,73.7
2,852.85
1,561.56
Kontrollversuch 18,1 12,5 5,36
CPG, 77,6 mg/kg 16,1 11,0 5,1
CPA, 793 mg/kg 17,2 Π ,2 4,9Control 18.1 12.5 5.36
CPG, 77.6 mg / kg 16.1 11.0 5.1
CPA, 793 mg / kg 17.2 Π, 2 4.9
3. Akute Toxizität3. Acute toxicity
CPG und CPA besitzen je nach Applikationsart folgende außerordentlich niedrige akute Toxizität:Depending on the type of application, CPG and CPA have the following extremely low acute toxicity:
Applikationapplication
LD5o(mg/kg)LD5o (mg / kg)
Claims (3)
R'-CH-C (DO
R'-CH-C (D.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP46067495A JPS509783B2 (en) | 1971-09-03 | 1971-09-03 | |
| JP6749571 | 1971-09-03 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2242781A1 DE2242781A1 (en) | 1973-03-08 |
| DE2242781B2 DE2242781B2 (en) | 1976-06-16 |
| DE2242781C3 true DE2242781C3 (en) | 1977-02-03 |
Family
ID=
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