DE3001825A1 - Tri:fluoromethyl oligopeptide(s) - useful for treating emphysema - Google Patents

Tri:fluoromethyl oligopeptide(s) - useful for treating emphysema

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DE3001825A1
DE3001825A1 DE19803001825 DE3001825A DE3001825A1 DE 3001825 A1 DE3001825 A1 DE 3001825A1 DE 19803001825 DE19803001825 DE 19803001825 DE 3001825 A DE3001825 A DE 3001825A DE 3001825 A1 DE3001825 A1 DE 3001825A1
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Joseph Bieth
Jean-Luc Dimicoli
Camille Georges Prof Wermuth
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Abstract

Trifluoromethyl oligopeptides of formula (I) are new. CF3CO-X-Y-NH-(CH2 )n (1) (-X-Y-is-Ala-Ala; n is 0; R is H, m-NO2, p-Cl, p-CF3, p-OMe, p-iPr, p-CN or p-CO2H; or -X-Y- is -Lys-Ala-; n is 0 (but can also be 1 when R is H); R is p-CF3, p-Me, p-iPr, p-NMe2, p-COMe, p-iBu, p-cyclohexyl, p-F, p-NEt2 or H; or -X-Y- is -Ala-DL-NHCH(CF3)CO-; n is 0, R is H; or -X-Y- is -Lys-Lys or -Ala-Lys-; n is 0; R is p-CF3; or -X-Y- is -Lys-Pro-, -Lys-Phe-, -Lys-Val- or -Lys-Leu-; n is 0; R is iPr). (I) are reversible inhibitors of leukocytic and pancreatic elastases. In 0.2M Tris buffer, pH 8, 25 degrees, inhibitory concns. are 2.5 x 10-8 - 5.5 x 10-7M for pancreatic and 3 x 10-7 - 4.4 x 10-5M for leukocytic elastases. The range of I50 values for the latter is 5.7 x 10-6 - 4.7 x 10-4M. (I) can be used as drugs, e.g. for treating emphysema.

Description

Beschreibung description

Die Erfindung bezieht sich auf neue trifluormethylierte Oligopeptide, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Verbindungen enthaltende Arzneimittel.The invention relates to new trifluoromethylated oligopeptides, a process for their preparation and medicaments containing such compounds.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel worin Y entweder -L-Ala-, wobei dann das Paar (R, n) eine der Bedeutungen (Isobutyl, 0), (Cyclohexyl, 0), (Fluor, 0), (N, N-Diäthylamino, 0), (H, 1) annimmt, oder -L-Pro-, -L-Phe-, -L-Val-, -L-Leu-, wobei n 0 ist und R Isopropyl bedeutet, bedeutet.The compounds according to the invention correspond to the general formula where Y is either -L-Ala-, where the pair (R, n) has one of the meanings (isobutyl, 0), (cyclohexyl, 0), (fluorine, 0), (N, N-diethylamino, 0), ( H, 1), or -L-Pro-, -L-Phe-, -L-Val-, -L-Leu-, where n is 0 and R is isopropyl.

Nachfolgend werden zur Vereinfachung die verschiedenen oben erwähnten Bedeutungen jeweils wie folgt wiedergegeben: -Ala-, -Pro-, -Phe-, -Val-, -Leu-, wobei diese Reste L-Konfiguration aufweisen sollen. Die Abkürzung -Ala- bedeutet die Gruppe bedeutet die Gruppe -Pro- bedeutet die Gruppe -Phe- bedeutet die Gruppe -Val- bedeutet die Gruppe und -Leu- bedeutet die Gruppe Gegenstand der Erfindung sind auch die Additionssalze mit Säuren und insbesondere mit Mineralsäuren, wie Salzsäure.In the following, for the sake of simplicity, the various meanings mentioned above are given as follows: -Ala-, -Pro-, -Phe-, -Val-, -Leu-, these radicals being intended to have the L-configuration. The abbreviation -Ala- means the group means the group -Pro- means the group -Phe- means the group -Val- means the group and -Leu- means the group The invention also relates to the addition salts with acids and in particular with mineral acids such as hydrochloric acid.

Unter den Verbindungen (I) und ihren Salzen sind die-bevorzugten Verbindungen solche, in denen -Y- -Ala- bedeutet, und insbesondere solche, bei denen das Paar (R, n) die Bedeutungen (Isobutyl, 0) und (Fluor, 0) hat.Among the compounds (I) and their salts are the preferred compounds those in which -Y- means -Ala-, and especially those in which the couple (R, n) has the meanings (isobutyl, 0) and (fluorine, 0).

Wie zuvor angegeben, gehört zur Verbindung auch das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1). Im einzelnen besteht das Verfahren in der Hydrogenolyse von Verbindungen der Formel worin Z die Benzyloxycarbonylgruppe bedeutet und (Y, n, R) irgendeine der Bedeutungen (Ala, 0, Isobutyl), (Ala, 0, Cyclohexyl), (Ala, 0, Fluor), (Ala, 0, N,N-Diäthylamino), (Ala, 1 H), (Pro, 0, Isopropyl), (Phe, 0, Isopropyl), (Val, 0, Isopropyl), (Leu, 0, Isopropyl) haben.As indicated above, the compound also includes the process for preparing compounds of formula (1). In particular, the process consists in the hydrogenolysis of compounds of the formula wherein Z is the benzyloxycarbonyl group and (Y, n, R) has any of the meanings (Ala, 0, isobutyl), (Ala, 0, cyclohexyl), (Ala, 0, fluoro), (Ala, 0, N, N-diethylamino ), (Ala, 1 H), (Pro, 0, Isopropyl), (Phe, 0, Isopropyl), (Val, 0, Isopropyl), (Leu, 0, Isopropyl).

Die Hydrogenolyse erfolgt insbesondere in Gegenwart von 10 % Pd/C und Chlorwasserstoffsäure in methanolischer Lösung, wobei die Chlorwasserstoffsäure vorzugsweise in Form einer normalen wässrigen Lösung vorliegt.The hydrogenolysis takes place in particular in the presence of 10% Pd / C and hydrochloric acid in methanolic solution, the hydrochloric acid is preferably in the form of a normal aqueous solution.

Die Verbindungen der Formel (II) sind neu und können auf verschiedenen Wegen hergestellt werden.The compounds of the formula (II) are new and can be based on various Because of being made.

Nach einem ersten Weg werden die Verbindungen der Formel (II) durch Kondensieren der Verbindung der Formel worin Z die gleiche Bedeutung wie in Formel (II) hat, mit den Derivaten der Formel worin (Y, n, R) die gleiche Bedeutung wie in Formel (11) hat, erhalten, wobei diese Kondensation vorzugsweise in Tetrahydrofuran in Gegenwart von Tetramethylguanidin und insbesondere bei einer Temperatur nahe 0°C erfolgt.In a first way, the compounds of formula (II) are obtained by condensing the compound of formula wherein Z has the same meaning as in formula (II) with the derivatives of the formula in which (Y, n, R) has the same meaning as in formula (11), this condensation preferably taking place in tetrahydrofuran in the presence of tetramethylguanidine and in particular at a temperature close to 0.degree.

Die Verbindung der Formel (III) wird ihrerseits durch Kondensation - z.B. in Gegenwart von Pyridin in einem Gemisch von Wasser und Äthylacetat und unter Einstellen des pH-Werts der Lösung auf 4,5 bis 5 mit Hilfe einer 3 n Salzsäure - von 7-Hydroxy-N-äthyl-benzisoxazolinium-tetrafluoborat der Formel mit der Verbindung der Formel worin Z stets die gleiche Bedeutung wie in Formel (II) hat0 erhalten, wobei sich die Verbindung der Formel (VI) aus der Kondensation von N- # £-Benzyloxycarbonyl-lysin der Formel worin Z'die gleiche Bedeutung wie in Formel (II) hat, mit Thioäthyltrifluoracetat der Formel CF3 CO S-C2H5 (VI) vorzugsweise bei Raumtemperatur und in einer n wässrigen Natriumhydroxidlösung ergibt.The compound of the formula (III) in turn is converted by condensation - for example in the presence of pyridine in a mixture of water and ethyl acetate and adjusting the pH of the solution to 4.5 to 5 with the aid of 3N hydrochloric acid - of 7-hydroxy -N-ethyl benzisoxazolinium tetrafluoborate of the formula with the compound of the formula in which Z always has the same meaning as in formula (II), the compound of the formula (VI) being obtained from the condensation of N- # £ -Benzyloxycarbonyl-lysine of the formula in which Z 'has the same meaning as in formula (II), with thioethyl trifluoroacetate of the formula CF3 CO S-C2H5 (VI), preferably at room temperature and in an aqueous sodium hydroxide solution.

Die Verbindungen der Formel (IV) stammen ihrerseits aus der Schutzgruppenabspaltung - vorzugsweise durch eine salzsaure Lösung in Essigsäure - von Verbindungen der Formel worin (Y, n, R) die gleiche Bedeutung wie in Formel (II) hat und BOC die tert.-Butyloxycarbonyl-Gruppe bedeutet.The compounds of the formula (IV) for their part originate from the splitting off of protective groups - preferably by means of a hydrochloric acid solution in acetic acid - of compounds of the formula in which (Y, n, R) has the same meaning as in formula (II) and BOC denotes the tert-butyloxycarbonyl group.

Schließlich werden die Verbindungen der Formel (VII) erhalten durch Kondensation der Verbindung der Formel BOC - Ala - OH (VIII) mit den Derivaten der Formel worin (R', n) die Bedeutungen (Isobutyl, 0), (Cyclohexyl, 0), (Fluor, 0), (N,N-Diäthylamino, 0), (H, 1) hat, und durch Kondensation der Verbindung der Formel mit den Verbindungen der Formel BOC - Y' - OH (XI), worin Y' Pro, Phe, Val und Leu bedeutet, durch Reaktionen, die vorzugsweise nach der Methode der gemischten Anhydride erfolgt.Finally, the compounds of the formula (VII) are obtained by condensation of the compound of the formula BOC - Ala - OH (VIII) with the derivatives of the formula wherein (R ', n) has the meanings (isobutyl, 0), (cyclohexyl, 0), (fluorine, 0), (N, N-diethylamino, 0), (H, 1), and by condensation of the compound of formula with the compounds of the formula BOC - Y '- OH (XI), in which Y' denotes Pro, Phe, Val and Leu, by reactions which are preferably carried out by the mixed anhydride method.

Nach einem zweiten Weg werden die Verbindungen der Formel (II) durch Kondensation der Verbindung der Formel worin Z die Benzyloxycarbonylgruppe ist, mit den Derivaten der Formel (IX) und durch Kondensieren der Verbindung der Formel (X) mit den Derivaten der Formel worin Z die gleiche Bedeutung wie in Formel (XII) hat und Y' die Bedeutungen Pro, Phe, Val, Leu hat, erhalten, wobei diese beiden Kondensationsreaktionen vorzugsweise unter den gleichen Arbeitsbedingungen erfolgen wie bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (in), die in der Kondensation der Verbindung (III) und der Derivate der Formel (IV) bestand.In a second way, the compounds of the formula (II) are obtained by condensation of the compound of the formula wherein Z is the benzyloxycarbonyl group with the derivatives of the formula (IX) and by condensing the compound of the formula (X) with the derivatives of the formula in which Z has the same meaning as in formula (XII) and Y 'has the meanings Pro, Phe, Val, Leu, these two condensation reactions preferably taking place under the same operating conditions as in the preparation of the compounds of the formula (in), which consisted in the condensation of the compound (III) and the derivatives of the formula (IV).

Die Verbindung der Formel (XII) und die der Formel (XIII) werden durch Kondensieren der Derivate der Formel worin Z die gleiche Bedeutung wie in Formel (II) hat und Y Ala, Pro, Phe, Val oder Leu bedeutet, mit der Verbindung der Formel (V) erhalten, wobei die Arbeitsbedingungen identisch sind mit denen für die Herstellung der Verbindungen (III).The compound of the formula (XII) and that of the formula (XIII) are obtained by condensing the derivatives of the formula wherein Z has the same meaning as in formula (II) and Y is Ala, Pro, Phe, Val or Leu, obtained with the compound of the formula (V), the working conditions being identical to those for the preparation of the compounds (III) .

Die Derivate der Formel (XIV) schließlich stammen aus der Kondensation von Verbindungen dr Formel worin Z und Y die gleiche Bedeutung wie in Formel (XIV) haben, mit der Verbindung der Formel (VI"), wobei die Arbeitsbedingungen mit denen für die Herstellunq der Verbindung der Formel (VI) identisch waren.Finally, the derivatives of the formula (XIV) originate from the condensation of compounds of the formula wherein Z and Y have the same meaning as in formula (XIV) with the compound of the formula (VI "), the working conditions being identical to those for the preparation of the compound of the formula (VI).

Die nachfolgenden Herstellungen dienen der beispielhaften Veranschaulichung der Erfindung.The following preparations serve as examples illustration the invention.

Beispiel 1: Trifluoracetyl-lysyl-prolyl-p-isopropyl-anilid-Hydrochlorid (I), Kennziffer 60 Eine Lösung von 0,257 g N-a-Trifluoracetyl-N- £-carbobenzoxylysyl-prolyl-p-isopropylanilid (II) (Kennziffer 69, hergestellt in Beispiel 2) in 20 ml Methanol und 0,5 ml 1 n Salzsäure wird in Gegenwart von 0,03 g 10 % Pd/C bei Normaldruck und -temperatur hydrogenolysiert. Dann filtriert man, verdampft das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand in Benzol auf und dampft erneut ein. Den Rückstand nimmt man in Tetrahydrofuran auf, verdünnt mit Äthyläther und filtriert den gebildeten Niederschlag. Man erhält 0,2 g des gewünschten Produkts.Example 1: Trifluoroacetyl-lysyl-prolyl-p-isopropyl-anilide hydrochloride (I), code 60 A solution of 0.257 g of N-α-trifluoroacetyl-N- ε -carbobenzoxylysyl-prolyl-p-isopropylanilide (II) (code 69, prepared in Example 2) in 20 ml of methanol and 0.5 ml of 1N Hydrochloric acid is in the presence of 0.03 g of 10% Pd / C at normal pressure and temperature hydrogenolyzed. It is then filtered, the solvent is evaporated and the residue is taken in benzene and evaporated again. The residue is taken up in tetrahydrofuran on, diluted with ethyl ether and filtered the precipitate formed. You get 0.2 g of the desired product.

Ausbeute 90 %, Schmp. 138°C, [α]546 25-54,4° (C= 1, DMF), Summenformel C22H32ClF3N4O3.H2O, MG 510,99, Elementaranalyse: C H N ber., (%) 51,71 6,71 10,97 gef., (%) 51,43 6,36 11,21 Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel (I), die in der folgenden Tabelle I aufgeführt sind. Yield 90%, melting point 138 ° C., [α] 546 25-54.4 ° (C = 1, DMF), empirical formula C22H32ClF3N4O3.H2O, MW 510.99, elemental analysis: CHN calc., (%) 51.71 6.71 10.97 found, (%) 51.43 6.36 11.21 The compounds of the formula (I) which are listed in Table I below are obtained by the same procedure, but starting from the corresponding reaction components .

Tabelle I Kenn- Elementaranalyse zif- R n -Y- Form Summenformel MG Schmp Ausbeu- % fer (°C) te [α]546 25 ber. (%) gef. C H N 60 CH3 0 -Pro- HCl+ C22H32ClF3N4O3 510,986 138 90 -54°4 (1,DMF) 51,71 6,71 10,97 CH3 1H2O +H2O 51,43 6,36 11,21 61 " " -Phe- HCl C26H34ClF3N4O3 543,03 180 87 +16°3(1,MeOH) 57,51 6,31 10,32 55,34 5,88 10,06 62 " " -Val- HCl- C22H34ClF3N4O3 519,007 190 92 -31°7 (1,DMF) 50,91 7,12 10,80 4/3 H2O +4/3 H2O 50,83 6,60 14,13 63 " " -Leu- HCl+ C22H36ClF3N4O3 533,034 132 92 -33°6 (1,DMF) 51,82 7,31 10,51 4/3 H2O +4/3H2O 51,75 6,84 10,75 Tabelle I (Fortsetzung) Kenn- Elementaranalyse zif- R n -Y- Form Summenformel MG Schmp Aus- % fer (°C) beute [α]546 25 ber. (%) gef. C H N CH3 52,44 6,71 11,65 64 -CH2- 0 -Ala- HCl+ C21H32ClF3N4O3 480,959 124 85 -31°6 (1,1, DMF) CH3 50,63 6,39 11,38 65 -# " " HCl+ C23H34ClF3N4O3 516,005 215 91 -30°7 (1,05, DMF) 53,53 6,84 10,86 1/2H2O 53,64 7,04 11,11 66 -F " " HCl C17H23ClF4N4O3 442,841 180 82 -79°2 (0,5 H2O) 46,11 5,23 12,65 44,56 4,93 12,25 C2H5 45,32 6,64 12,59 67 -N " " HCl+ C21H33ClF3N5O3 556,456 158 90 -27°8 (1, DMF) C2H5 1/3 H2O 45,22 6,42 12,31 68 H 1 -Ala- HCl C18H26ClF3N4O3 456,894 205 88 -22°2 (1, DMF) 47,30 6,17 12,26 47,80 6,01 12,24 Beispiel 2: N-a-Trifluoracetyl-N-E-carbobenzoxy-lysyl-prolyl° p-isopropylanilid (II), Kennziffer 69 Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung mit 0,2 g Prolyl-p-isopropylanilid-Hydrochlorid (IV) in 1,5 ml Tetrahydrofuran gibt man 0,105 ml Triäthylamin, dann 0,405 g 3-(N-a-Trifluoracetyl-N- -carbobenzoxylysyloxy) -2-hydroxy-N-äthylbenzamid [(III), hergestellt nach Beispiel 3], dann 0,095 ml Tetramethylguanidin. Man läßt 5 h rühren, verdünnt mit 20 ml Wasser, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht die organische Phase mit einer wässrigen Kaliumhydrogensulfatlösung, dann mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung. Man trocknet über Natriumsulfat, verdampft das Lösungsmittel, filtriert das Produkt über eine neutrale Aluminiumoxidkolonne (Elutionsmittel: Äthylacetat) und kristallisiert das erhaltene Produkt aus Isopropyläther. Man erhält 0,31 g des erwarteten Produkts.Table I. Characteristic elemental analysis zif- R n -Y- form Sum formula MG Schmp yield% fer (° C) te [α] 546 25 calc. (%) found CHN 60 CH3 0 -Pro- HCl + C22H32ClF3N4O3 510.986 138 90 -54 ° 4 (1, DMF) 51.71 6.71 10.97 CH3 1H2O + H2O 51.43 6.36 11.21 61 "" -Phe-HCl C26H34ClF3N4O3 543.03 180 87 + 16 ° 3 (1, MeOH) 57.51 6.31 10.32 55.34 5.88 10.06 62 "" -Val- HCl- C22H34ClF3N4O3 519.007 190 92 -31 ° 7 (1, DMF) 50.91 7.12 10.80 4/3 H2O +4/3 H2O 50.83 6.60 14.13 63 "" -Leu- HCl + C22H36ClF3N4O3 533.034 132 92 -33 ° 6 (1, DMF) 51.82 7.31 10.51 4/3 H2O + 4 / 3H2O 51.75 6.84 10.75 Table I (continued) Characteristic elemental analysis zif- R n -Y- form Sum formula MG Schmp Aus% fer (° C) booty [α] 546 25 calc. (%) found CHN CH3 52.44 6.71 11.65 64 -CH2- 0 -Ala- HCl + C21H32ClF3N4O3 480.959 124 85 -31 ° 6 (1.1, DMF) CH3 50.63 6.39 11.38 65 - # "" HCl + C23H34ClF3N4O3 516.005 215 91 -30 ° 7 (1.05, DMF) 53.53 6.84 10.86 1 / 2H2O 53.64 7.04 11.11 66 -F "" HCl C17H23ClF4N4O3 442.841 180 82 -79 ° 2 (0.5H2O) 46.11 5.23 12.65 44.56 4.93 12.25 C2H5 45.32 6.64 12.59 67 -N "" HCl + C21H33ClF3N5O3 556.456 158 90 -27 ° 8 (1, DMF) C2H5 1/3 H2O 45.22 6.42 12.31 68 H 1 -Ala- HCl C18H26ClF3N4O3 456.894 205 88 -22 ° 2 (1, DMF) 47.30 6.17 12.26 47.80 6.01 12.24 Example 2: Na-trifluoroacetyl-NE-carbobenzoxy-lysyl-prolyl ° p-isopropylanilide (II), code number 69 To a solution cooled to 0 ° C with 0.2 g of prolyl-p-isopropylanilide hydrochloride (IV) in 1, 5 ml of tetrahydrofuran are added to 0.105 ml of triethylamine, then 0.405 g of 3- (Na-trifluoroacetyl-N- carbobenzoxylysyloxy) -2-hydroxy-N-ethylbenzamide [(III), prepared according to Example 3], then 0.095 ml of tetramethylguanidine. The mixture is stirred for 5 h, diluted with 20 ml of water, extracted with ethyl acetate, and the organic phase is washed with an aqueous potassium hydrogen sulfate solution and then with an aqueous sodium bicarbonate solution. It is dried over sodium sulfate, the solvent is evaporated off, the product is filtered through a neutral aluminum oxide column (eluent: ethyl acetate) and the product obtained is crystallized from isopropyl ether. 0.31 g of the expected product is obtained.

Ausbeute 70 %, Schmp. 1170C, Summenformel C30H37F3N405, 25 = 39,90 (C=1, DMF), MG 590,64, Elementaranalyse: 546 H C H N ber., (%) 61,01 6,31 9,49 gef., (*) 61,02 6,31 9,67 Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten [Verbindungen (III) und (IV)], erhält man die Verbindungen der Formel (II), die in der folgenden Tabelle II aufgeführt sind und die Kennziffern 70 bis 73 haben.Yield 70%, m.p. 1170C, empirical formula C30H37F3N405, 25 = 39.90 (C = 1, DMF), MW 590.64, elemental analysis: 546 H C H N calc., (%) 61.01 6.31 9.49 found, (*) 61.02 6.31 9.67 Following the same procedure, but based on the corresponding Reaction components [compounds (III) and (IV)], the compounds are obtained of the formula (II), which are listed in the following Table II and the code numbers 70 to 73 have.

Nach der gleichen Arbeitsweise, aber durch Kondensieren der Verbindung der Formel (XII) mit denen der Formel (IX) und durch Kondensieren der Verbindungen der Formel (XIII) mit denen der Formel (X), erhält man die Derivate der Formel (II), die in der Tabelle II erscheinen und die Kennziffern 74 bis 77 haben.In the same way, but by condensing the connection of formula (XII) with those of formula (IX) and by condensing the compounds of the formula (XIII) with those of the formula (X), the derivatives of the formula (II) are obtained, which appear in Table II and have the code numbers 74 to 77.

Tabelle II Kenn- Elementaranalyse zif- R n Y Summenformel MG Schmp. Ausbeu- [α]546 25 % fer (°C) te ber. C H N (%) gef. 69 # 0 Pro C30H37F3N4O5 590,64 117 70 -39°9 (1, DMZ) 61,01 6,31 9,49 61,02 6,31 9,67 70 " 0 Phe C34H39F3N4O5 640,70 203 62 +23°9 (1, DMF) 63,74 6,14 8,74 63,66 5,94 8,67 71 " 0 Val C30H39F3N4O5 592,66 216 57 +5°2 (1, DMF) 60,80 6,63 9,45 60,70 6,67 9,61 72 " 0 Leu C32H41F3N4O5 606,69 184 65 -6°4 (1,1 DMF) 61,37 6,81 9,23 61,07 6,85 9,27 Tabelle II (Fortsetzung) Kenn- Elementaranalyse zif- R n Y Summenformel MG Schmp. Ausbeu- [α]546 25 % fer (°C) te ber. C H N (%) gef. 73 -# 0 Ala C31H39F3N4O5 604,67 213 55 -11°7 (1, DMF) 61,58 6,50 9,27 61,88 6,77 9,51 74 -i-Bu 0 " C29H37F3N4O5 578,63 180 60 -11°2 (1, DMF) 60,20 6,45 9,63 59,50 6,04 9,87 75 -F 0 " C25H28F4N4O5 540,51 199 62 -48°3 (1, MeOH) 55,55 5,22 10,36 55,01 5,24 10,35 Et 58,67 6,45 11,80 76 -N 0 " C29H38F3N5O5 593,65 196 58 -14°5 (1, DMF) Et 58,44 6,58 11,98 77 H 1 Ala C26H31F3N4O5 536,55 190 52 -15°3 (0,9, DMF) 58,20 5,82 10,44 58,10 5,97 10,28 Beispiel 3: 3-(N-a-Trifluoracetyl-N-£-carbobenzoxy-lysyloxy)-2-hydroxy-N-äthyl-benzamid (III) Zu einer Lösung von 1 g N-a-Trifluoracetyl-N-f-carbobenzoxylysin (VI) in 5,32 ml einer wässrigen, 0,5 m Natriumbicarbonatlösung und 5,32 ml Äthylacetat gibt man 0,3 ml Pyridin und kühlt die Lösung auf OOC. Dann stellt man den pH mit Hilfe von 3 n Salzsäure auf 4,5 bis 5 ein und gibt 0,73 g Benzisoxazolinium-tetrafluoborat (V) in kleinen Anteilen in 20 min zu. Dann verdünnt man mit Äthylacetat, wäscht mit einer Kaliumhydrogensulfatlösung, dann mit einer Bicarbonatlösung, dann mit Wasser. Man trocknet über Natriumsulfat, verdampft das Lösungsmittel und kristallisiert den Rückstand aus einem Gemisch aus Isopropyläther und Petroläther. Man erhält 1,3 g des gewünschten Produkts.Table II Characteristic elemental analysis zif- R n Y Molecular formula MG mp. yield- [α] 546 25% fer (° C) te calc. CHN (%) found 69 # 0 Pro C30H37F3N4O5 590.64 117 70 -39 ° 9 (1, DMZ) 61.01 6.31 9.49 61.02 6.31 9.67 70 "0 Phe C34H39F3N4O5 640.70 203 62 + 23 ° 9 (1, DMF) 63.74 6.14 8.74 63.66 5.94 8.67 71 "0 Val C30H39F3N4O5 592.66 216 57 + 5 ° 2 (1, DMF) 60.80 6.63 9.45 60.70 6.67 9.61 72 "0 Leu C32H41F3N4O5 606.69 184 65 -6 ° 4 (1.1 DMF) 61.37 6.81 9.23 61.07 6.85 9.27 Table II (continued) Characteristic elemental analysis zif- R n Y Molecular formula MG mp. yield- [α] 546 25% fer (° C) te calc. CHN (%) found 73- # 0 Ala C31H39F3N4O5 604.67 213 55 -11 ° 7 (1, DMF) 61.58 6.50 9.27 61.88 6.77 9.51 74 -i-Bu 0 "C29H37F3N4O5 578.63 180 60 -11 ° 2 (1, DMF) 60.20 6.45 9.63 59.50 6.04 9.87 75 -F 0 "C25H28F4N4O5 540.51 199 62 -48 ° 3 (1, MeOH) 55.55 5.22 10.36 55.01 5.24 10.35 Et 58.67 6.45 11.80 76 -N 0 "C29H38F3N5O5 593.65 196 58 -14 ° 5 (1, DMF) Et 58.44 6.58 11.98 77 H 1 Ala C26H31F3N4O5 536.55 190 52 -15 ° 3 (0.9, DMF) 58.20 5.82 10.44 58.10 5.97 10.28 Example 3: 3- (Na-trifluoroacetyl-N- £ -carbobenzoxy-lysyloxy) -2-hydroxy-N-ethyl-benzamide (III) To a solution of 1 g of Na-trifluoroacetyl-Nf-carbobenzoxylysine (VI) in 5, 32 ml of an aqueous 0.5 M sodium bicarbonate solution and 5.32 ml of ethyl acetate are added to 0.3 ml of pyridine and the solution is cooled to OOC. The pH is then adjusted to 4.5 to 5 with the aid of 3N hydrochloric acid and 0.73 g of benzisoxazolinium tetrafluoborate (V) is added in small portions over a period of 20 minutes. It is then diluted with ethyl acetate, washed with a potassium hydrogen sulfate solution, then with a bicarbonate solution, then with water. It is dried over sodium sulfate, the solvent is evaporated and the residue is crystallized from a mixture of isopropyl ether and petroleum ether. 1.3 g of the desired product are obtained.

Ausbeute 90 %; Schmp. 106°C, [α]546 25 = -49,5° (C = 1, DMSO) Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten [Kondensation der Verbindung (V) und der Verbindungen (XIV)]', erhält man die Derivate der Formeln (XII) und (XIII), die roh eingesetzt werden.Yield 90%; Mp. 106 ° C, [α] 546 25 = -49.5 ° (C = 1, DMSO) According to the same procedure, but starting from the corresponding reaction components [Condensation of the compound (V) and the compounds (XIV)] ', the derivatives are obtained of the formulas (XII) and (XIII), which are used raw.

Beispiel 4: N-a-Trifluoracetyl-N-E-carbobenzoxy-lysyl-alanin (XIV) Zu einer Lösung von 1,9 g N-Esarbobenzoxy-lysyl-alanin (XV) in 10 ml wässriger 1 n Natronlauge gibt man 1,9 ml Thioäthyltrifluoracetat (VI") und läßt 20 h bei Raumtemperatur rühren.Example 4: N-a-Trifluoroacetyl-N-E-carbobenzoxy-lysyl-alanine (XIV) To a solution of 1.9 g of N-esarbobenzoxylysylalanine (XV) in 10 ml of aqueous 1 1.9 ml of thioethyl trifluoroacetate (VI ") are added to sodium hydroxide solution and the mixture is left at room temperature for 20 h stir.

Dann säuert man mit 1 n Salzsäure auf pH 3 an, extrahiert mit thylacetat, verdampft das Lösungsmittel und kristallisiert das erhaltene Rohprodukt aus Petroläther. Das so erhaltene Produkt wird direkt bei der Synthese der Verbindung der Formel (XII) eingesetzt.Then it is acidified with 1N hydrochloric acid to pH 3, extracted with thylacetate, the solvent evaporates and the crude product obtained crystallizes from petroleum ether. The product thus obtained is used directly in the synthesis of the compound of the formula (XII) used.

Nach der gleichen Arbeitsweise erhält man die anderen Verbindungen der Formel (XIV).The other connections are obtained in the same way of formula (XIV).

Nach dieser Arbeitsweise, aber ausgehend vom N-#-Carbobenzoxylysin (VI') und Thioäthyltrifluoracetat (VI") erhält man die Verbindung der Formel (VI) Die Verbindungen (XIV) und (VI) werden jeweils direkt bei der Synthese der Verbindungen [(XII), (XIII)] und [(111)] eingesetzt.According to this procedure, but starting from N - # - carbobenzoxylysine (VI ') and thioethyl trifluoroacetate (VI "), the compound of the formula (VI) is obtained The compounds (XIV) and (VI) are each used directly in the synthesis of the compounds [(XII), (XIII)] and [(111)] are used.

Beispiel 5: N-tert.-Butoxycarbonyl-prolyl-p-isopropylanilid (VII) Zu einer Lösung von N-tert.-Butoxycarbonylprolin (XI) in 20 ml Tetrahydrofuran gibt man 0,26 g N-Methylmorpholin und kühlt die Lösung auf -150C, dann gibt man 0,31 g Chlorameisensäureisobutylester zu, läßt bei -150C 20 min rühren und gibt 0,35 g p-Isopropylanilin (X) zu. Man läßt 1 h rühren, filtriert dann, dampft das Filtrat ein, nimmt den Rückstand in Äthylacetat auf, wäscht mit einer wässrigen Kaliumhydrogensulfatlösung, dann mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel.Example 5: N-tert-butoxycarbonyl-prolyl-p-isopropylanilide (VII) To a solution of N-tert-butoxycarbonylproline (XI) in 20 ml of tetrahydrofuran 0.26 g of N-methylmorpholine are added and the solution is cooled to -150 ° C., then 0.31 is added g of isobutyl chloroformate are added, the mixture is stirred at −50 ° C. for 20 minutes and is 0.35 g p-isopropylaniline (X) too. The mixture is stirred for 1 hour, then filtered and the filtrate is evaporated a, takes up the residue in ethyl acetate, washes with an aqueous potassium hydrogen sulfate solution, then with an aqueous sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and the solvent evaporates.

Man kristallisiert den Rückstand aus dem Gemisch aus n-Hexan und Isopropyläther um. Man erhält so 0,55 g des gewünschten Produkts.The residue is crystallized from the mixture of n-hexane and isopropyl ether around. 0.55 g of the desired product is obtained in this way.

Ausbeute 70 %, Schmp. 1620C, Summenformel C19H28N203, 25 0 [α]546 = -69,1° (C= 1, MeOH), MG 552,38, Elemetaranalyse: C H N ber., (%) 68,65 8,49 8,43 gef., (%) 68,71 8,67 8,52 Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen (VII) und insbesondere die in der folgenden Tabelle III erscheinenden, worin Y = Phe, Val, Leu oder Ala, die neu sind. Tabelle III Y R Summenformel MG Schmp. Ausbeute [α]54625 Elementaranalyse (°C) (%) % ber C H N gef Pro # C19H28N2O3 332,38 162 70 - 89°1(1, MeOH) 68,65 8,49 8,43 68,71 8,67 8,52 Phe " C23H30N2O3 382,18 126 62 + 42°8(1, MeOH) 72,22 7,90 7,32 72,05 7,97 7,23 Val " C19H30N2O3 334,40 131 58 - 30°1(1, MeOH) 68,23 9,04 8,38 68,31 9,18 8,56 Leu " C20H30N2O3 348,43 roh eingesetzt - - - - - - Ala -# C20H30N2O3 346,41 151 68 - 21°4(1,05DMF) 69,33 8,73 8,08 69,53 9,05 7,93 Beispiel 6: Prolyl-p-isopropylanilid-Hydrochlorid (IV) Man läßt eine Lösung von 0,45 g N-tert.-Butoxycarbonylprolyl-p-isopropylanilid (VII), im vorherigen Beispiel erhalten, 15 min bei Raumtemperatur in 2,5 ml einer 2 n Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Essigsäure. Dann verdünnt man mit Äther, dekantiert und kristallisiert das verbleibende Öl aus Äther. Man erhält so 0,25 g des gewünschten Produkts.Yield 70%, melting point 1620C, empirical formula C19H28N203, 25 0 [α] 546 = -69.1 ° (C = 1, MeOH), MW 552.38, elemental analysis: CHN calc., (%) 68.65 8, 49 8.43 found., (%) 68.71 8.67 8.52 The compounds (VII) and in particular those appearing in Table III below, in which Y = Phe, Val, Leu or Ala that are new. Table III YR Molecular formula MG mp. Yield [α] 54625 Elemental analysis (° C) (%) % about CHN found Per # C19H28N2O3 332.38 162 70-89 ° 1 (1, MeOH) 68.65 8.49 8.43 68.71 8.67 8.52 Phe "C23H30N2O3 382.18 126 62 + 42 ° 8 (1, MeOH) 72.22 7.90 7.32 72.05 7.97 7.23 Val "C19H30N2O3 334.40 131 58-30 ° 1 (1, MeOH) 68.23 9.04 8.38 68.31 9.18 8.56 Leu "C20H30N2O3 348.43 inserted raw - - - - - - Ala - # C20H30N2O3 346.41 151 68-21 ° 4 (1.05DMF) 69.33 8.73 8.08 69.53 9.05 7.93 Example 6: Prolyl-p-isopropylanilide hydrochloride (IV) A solution of 0.45 g of N-tert-butoxycarbonylprolyl-p-isopropylanilide (VII), obtained in the previous example, is left in 2.5 ml for 15 minutes at room temperature a 2N solution of gaseous hydrogen chloride in acetic acid. Then you dilute with ether, decant and crystallize the remaining oil from ether. 0.25 g of the desired product is obtained in this way.

Ausbeute 62 %, Schmp. 2200C, Summenformel C14H21ClN20, [α]54625 = - 37,4° (C=1, DMF), MG 268, 75, Elementaranalyse: C H N ber., (%) 62,56 7,87 10,42 gef., (%) 62,52 7,81 10,58 Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen (IV) und insbesondere die in der Tabelle IV aufgeführten, bei denen Y = Phe, Val, Leu oder Ala, die neu sind. Tabelle IV n=0 Y R Summenformel MG Schmp. Ausbeute [α]54625 Elementaranalyse (°C) (%) % ber C H N gef Pro # C14H21N2O 268,75 220 62 - 37°4(1, DMF) 62,56 7,87 10,42 65,52 7,81 10,58 Phe " C18H23N2O 318,79 185 92 + 92°3(1, DMF) - - - - - - Val " C14H23N2O 270,76 235 85 + 80°7(1, DMF) 62,09 8,56 10,34 62,17 8,64 10,60 Leu " C15H25N2O 284,78 225 90 + 63°7(1, DMF) 63,25 8,85 9,83 63,36 8,86 10,00 Ala -# C15H23N2O 282,77 205 87 + 16°(1,16;DMF) - - - - - - Die Verbindungen der Formel (I) wurden in vitro getestet und zeigten Eigenschaften als reversible Inhibitoren für Elastasen aus Schweinepankreas und menschlichenLeukozyten. Letztere wurde nach der Methode von Travis (Baugh,R.J.,Travis J., (1976), Biochemistry 15, 4, 836) gereinigt. Die angewandte Untersuchungsmethode ist die klassische Methode von Dixon (Dixon,M., (1953), Biochemical Journal 55, 1970) zur Messung der Hemmkonstanten K. der erfindungsgemäßen Verbindungen bezüglich der Hydrolysereaktionen des Succinyl-tri-L-alaninp-nitroanilids, katalysiert durch die beiden obigen Elastasen (Bieth,J., Spiess,B., Wermuth,C.G. (1974), Biochemical Medicine 11, 350). Alle Maßnahmen wurden bei 250C in einer 0,2-molaren Tri-hydroxymethylaminomethan-Pufferlösung bei pH 8 durchgeführt.Yield 62%, melting point 2200C, empirical formula C14H21ClN20, [α] 54625 = -37.4 ° (C = 1, DMF), MW 268.75, elemental analysis: CHN calc., (%) 62.56 7.87 10 , 42 found., (%) 62.52 7.81 10.58 Following the same procedure, but starting from the corresponding reaction components, one obtains the compounds (IV) and in particular those listed in Table IV, in which Y = Phe, Val, Leu or Ala that are new. Table IV n = 0 YR Molecular formula MG mp. Yield [α] 54625 Elemental analysis (° C) (%) % about CHN found Per # C14H21N2O 268.75 220 62-37 ° 4 (1, DMF) 62.56 7.87 10.42 65.52 7.81 10.58 Phe "C18H23N2O 318.79 185 92 + 92 ° 3 (1, DMF) - - - - - - Val "C14H23N2O 270.76 235 85 + 80 ° 7 (1, DMF) 62.09 8.56 10.34 62.17 8.64 10.60 Leu "C15H25N2O 284.78 225 90 + 63 ° 7 (1, DMF) 63.25 8.85 9.83 63.36 8.86 10.00 Ala - # C15H23N2O 282.77 205 87 + 16 ° (1.16; DMF) - - - - - - The compounds of formula (I) were tested in vitro and showed properties as reversible inhibitors for elastases from porcine pancreas and human leukocytes. The latter was purified by the Travis method (Baugh, RJ, Travis J., (1976), Biochemistry 15, 4, 836). The method of investigation used is the classic method of Dixon (Dixon, M., (1953), Biochemical Journal 55, 1970) for measuring the inhibition constant K. of the compounds according to the invention with regard to the hydrolysis reactions of succinyl-tri-L-alanine p-nitroanilide, catalyzed by the two above elastases (Bieth, J., Spiess, B., Wermuth, CG (1974), Biochemical Medicine 11, 350). All measures were carried out at 250C in a 0.2 molar tri-hydroxymethylaminomethane buffer solution at pH 8.

Die folgende Tabelle V faßt die erzielten Ergebnisse für die Verbindungen der Formel (I) sowie für die Bezugsverbindungen (A), Acetyl-L-prolyl-L-alanyl-L-prolyl-L-alaninal für Pankreaselastase (Thompson,R.C., Biochemistry (1973), 12, 1, 47) und (B) Oleinsäure, für -Leukozytenelastase (Ashe,B.M. und Zimmerman,M., (19779, Bioch. Biophys. Res. Comm. 75 (1974)) zusammen.The following Table V summarizes the results obtained for the compounds of formula (I) and for the reference compounds (A), acetyl-L-prolyl-L-alanyl-L-prolyl-L-alaninal for pancreatic elastase (Thompson, R.C., Biochemistry (1973), 12, 1, 47) and (B) oleic acid, for leukocyte elastase (Ashe, B.M. and Zimmerman, M., (19779, Bioch. Biophys. Res. Comm. 75 (1974)) together.

Tabelle V (Werte der Hemmkonstanten K. für Pankreas- und Leuktozytenelastase) untersuchte Ki (a) Ki(a) Verbindung Pankreas (M) Leukozyten (M) 61 4,5 # 10-7 2 # 10-6 62 3,5 # 10-7 3,8 # 10-6 63 3,3 # 10-7 3 # 10-7 64 7 # 10-7 1 # 10-6 65 1 # 10-7 5 # 10-7 66 4,5 # 10-7 1,8 # 10-5 67 1,5 # 10-7 4,5 # 10-7 A 8 # 10-7 - B - 9 # 10-6 (a) Die Werte wurden in Abwesenheit jeden Lösungsmittels erhalten.Table V (values of the inhibition constants K. for pancreatic and leukocyte elastase) examined Ki (a) Ki (a) Connection pancreas (M) leukocytes (M) 61 4.5 # 10-7 2 # 10-6 62 3.5 # 10-7 3.8 # 10-6 63 3.3 # 10-7 3 # 10-7 64 7 # 10-7 1 # 10-6 65 1 # 10-7 5 # 10-7 66 4.5 # 10-7 1.8 # 10-5 67 1.5 # 10-7 4.5 # 10-7 A 8 # 10-7 - B - 9 # 10-6 (a) The values were obtained in the absence of any solvent.

Ferner wurde die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen an der Maus auf intravenösem Weg untersucht. Im einzelnen wurden die Verbindungen in Form einer Lösung in physiologischem Serum mit 10 % DMF-Gehalt untersucht.Furthermore, the toxicity of the compounds according to the invention was determined by the Mouse examined by intravenous route. In detail, the connections were in the form a solution in physiological serum with 10% DMF content examined.

So stellt man beispielsweise keinen Todesfall nach Verabreichung von 20, 40 bzw. 80 mg/kg der Verbindung mit der Kennziffer 63 fest.For example, there is no death after administration of 20, 40 or 80 mg / kg of the compound with the code number 63.

Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften finden die erfindungsgemäßen Verbindungen Anwendung als therapeutische Mittel, z.B. bei der Empllysembehandlung.Because of their pharmacological properties, find the invention Compounds Use as therapeutic agents, e.g., in embolism treatment.

Claims (11)

Neue trifluormethylierte Oligopeptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Patentansprüche 1.) Trifluormethylierte Oligopeptide der allgemeinen Formel worin Y entweder -L-Ala-, wobei dann das Paar (R, n) eine der Bedeutungen (Isobutyl, O), (Cyclohexyl, O), (Fluor, 0), (N, N-Diäthylamino, 0), (H, 1) annimmt, oder -L-Pro-, -L-Phe-, -L-Val-, -L-Leu-, wobei n 0 ist und R Isopropyl bedeutet, bedeutet.New trifluoromethylated oligopeptides, processes for their preparation and pharmaceuticals containing them Patent claims 1.) Trifluoromethylated oligopeptides of the general formula where Y is either -L-Ala-, where the pair (R, n) has one of the meanings (isobutyl, O), (cyclohexyl, O), (fluorine, 0), (N, N-diethylamino, 0), ( H, 1), or -L-Pro-, -L-Phe-, -L-Val-, -L-Leu-, where n is 0 and R is isopropyl. 2. Trifluormethylierte Oligopeptide der Formel (I), worin Y -Ala- bedeutet.2. Trifluoromethylated oligopeptides of the formula (I), in which Y -Ala- means. 3. Trifluormethyliertes Oligopeptid der Formel (1), worin Y -Ala- bedeutet und das Paar (R, n) die Bedeutung (Isobutyl, 0) hat.3. Trifluoromethylated oligopeptide of the formula (1), wherein Y -Ala- means and the pair (R, n) has the meaning (isobutyl, 0). 4. Trifluormethyliertes Oligopeptid der Formel (I), worin Y -Ala- bedeutet und das Paar (R, n) die Bedeutung (Fluor, 0) hat.4. Trifluoromethylated oligopeptide of the formula (I), wherein Y -Ala- means and the pair (R, n) has the meaning (fluorine, 0). 5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (1), dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel worin Z die Benzyloxycarbonylgruppe bedeutet und (Y, n, R) irgendeine der Bedeutungen (Ala, O, Isobutyl), (Ala, O, Cyclohexyl), (Ala, 0, Fluor), (Ala, O, N,N-Diäthylamino), (Ala, 1, H), (Pro, O, Isopropyl), (Phe, O, Isopropyl!; (Val, O, Isopropyl), (Leu, O, Isopropyl) haben, hydrogenolysiert werden.5. Process for the preparation of the compounds of the formula (1), characterized in that the compounds of the formula where Z is the benzyloxycarbonyl group and (Y, n, R) has any of the meanings (Ala, O, isobutyl), (Ala, O, cyclohexyl), (Ala, 0, fluoro), (Ala, O, N, N-diethylamino ), (Ala, 1, H), (Pro, O, Isopropyl), (Phe, O, Isopropyl !; (Val, O, Isopropyl), (Leu, O, Isopropyl) have to be hydrogenolyzed. 6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (II) für das Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel worin Z die gleiche Bedeutung wie in Formel (II) hat, mit Derivaten der Formel worin (Y, n, R) die gleiche Bedeutung wie in Formel (II) haben, kondensiert wird.6. A process for the preparation of the compounds of the formula (II) for the process according to claim 5, characterized in that the compound of the formula wherein Z has the same meaning as in formula (II) with derivatives of the formula wherein (Y, n, R) have the same meaning as in formula (II), is condensed. 7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IV) für das Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß aus Verbindungen der Formel worin (Y, n, R) die gleiche Bedeutung wie in Formel (II) haben und BOC die tert. -Butyloxycarbonyl-Gruppe bedeutet, die Schutzgruppe abgespalten wird 7. A process for the preparation of compounds of the formula (IV) for the process according to claim 6, characterized in that compounds of the formula wherein (Y, n, R) have the same meaning as in formula (II) and BOC is the tert. -Butyloxycarbonyl group means that the protective group is split off 8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel { dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel worin Z die Benzyloxycarbonylgruppe ist, mit den Derivaten der Formel worin (R', n) die Bedeutungen (Isobutyl, 0), (Cyclohexyl, 0), (Fluor, 0), (N,N-Diäthylaminoe 0) (H, 1) haben, und die Verbindung der Formel mit den Verbindungen der Formel worin Z die gleiche Bedeutung wie in Formel (XII) und Y' die Bedeutungen Pro, Phe, Val, Leu hat, kondensiert wird.8. A process for the preparation of compounds of the formula {characterized in that the compound of the formula wherein Z is the benzyloxycarbonyl group, with the derivatives of the formula wherein (R ', n) have the meanings (isobutyl, 0), (cyclohexyl, 0), (fluorine, 0), (N, N-diethylaminoe 0) (H, 1), and the compound of the formula with the compounds of the formula wherein Z has the same meaning as in formula (XII) and Y 'has the meanings Pro, Phe, Val, Leu, is condensed. 9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln (XII) und (XIII) für das Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Derivate der Formel worin Z die gleiche Bedeutung wie in Formel (II) hat und Y Ala, Pro, Phe, Val oder Leu bedeutet, mit der Verbindung der Formel kondensiert wird.9. A process for the preparation of compounds of the formulas (XII) and (XIII) for the process according to claim 8, characterized in that the derivatives of the formula wherein Z has the same meaning as in formula (II) and Y is Ala, Pro, Phe, Val or Leu, with the compound of the formula is condensed. 10. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als wirksames Prinzip wenigstens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 enthält.10. Medicinal product, characterized in that it is an effective principle contains at least one compound according to any one of claims 1 to 4. 11. Verbindungen der Formeln (II), (IV), (VII), (XII) (XIII) und (XIV).11. Compounds of the formulas (II), (IV), (VII), (XII), (XIII) and (XIV).
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