DE1209566B - Process for the preparation of mixtures of substituted glycolic acid pyrrolidyl (2) methyl esters and substituted glycolic acid piperidyl (3) esters and their salts - Google Patents
Process for the preparation of mixtures of substituted glycolic acid pyrrolidyl (2) methyl esters and substituted glycolic acid piperidyl (3) esters and their saltsInfo
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C07dC07d
Deutsche Kl.: 12p-2German class: 12p -2
1 209 566
L36141IVd/12p
13. Mai 1960
27. Januar 19661 209 566
L36141IVd / 12p
May 13, 1960
January 27, 1966
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Gemischen von substituierten Glykolsäure-pyrrolidyl-(2)-methylestern und substituierten Glykolsäure-piperidyl-(3)-estern der allgemeinen Formeln The invention relates to a process for the preparation of mixtures of substituted pyrrolidyl (2) methyl esters and substituted glycolic acid piperidyl (3) esters of the general formulas
L- CH2 — OL-CH 2 -O
O OHO OH
R1 R2 R 1 R 2
in denen R eine niedere Alkyl- oder Phenylalkylgruppe. Ri und Ro Phenyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentyl- oder Thienyl-(2)-gruppen bedeuten, und deren Salzen. Diese Gemische haben eine antispastische und das Zentralnervensystem beeinflussende Wirkung.in which R is a lower alkyl or phenylalkyl group. Ri and Ro phenyl, cyclohexyl, cyclopentyl or thienyl (2) groups, and their salts. These mixtures have an antispastic and effect affecting the central nervous system.
Es ist bereits aus der USA.-Patentschrift 2 695 301 bekannt, BenziIsäure-l-methylpyrrolidyl-(2)-methylester-hydrochlorid durch Erhitzen von 1-Methyl-2-chlormethylpyrrolidin mit Benzilsäure oder deren Salzen herzustellen. Zur Herstellung des Ausgangsmaterials für dieses bekannte Verfahren wird Glutaminsäure in eine Pyrrolidonverbindung übergeführt und diese zu der entsprechenden Pyrrolidinverbindung reduziert.It is already known from US Pat. No. 2,695,301, benzylic acid-1-methylpyrrolidyl- (2) -methylester-hydrochloride by heating 1-methyl-2-chloromethylpyrrolidine with benzilic acid or its salts. For the production of the starting material for this known process, glutamic acid is converted into a pyrrolidone compound and reducing this to the corresponding pyrrolidine compound.
Nach dem Verfahren der Erfindung dagegen werden 1-substituierte 3-Halogenpiperidine der allgemeinen FormelAccording to the process of the invention, however, 1-substituted 3-halopiperidines are the general formula
Verfahren zur Herstellung von Gemischen von
substituierten Glykolsäure-pyrrolidyl^)-methylestern
und substituierten Glykolsäurepiperidyl-(3)-estern
und deren SalzenProcess for the preparation of mixtures of
substituted glycolic acid pyrrolidyl ^) methyl esters and substituted glycolic acid piperidyl (3) esters and their salts
Anmelder:Applicant:
Colgate-Palmolive Company,
New York, N. Y. (V. St. A.)Colgate-Palmolive Company,
New York, NY (V. St. A.)
Vertreter:Representative:
Dr.-Ing. E. Berkenfeld, Patentanwalt,Dr.-Ing. E. Berkenfeld, patent attorney,
Köln-Lindenthal, Universitätsstr. 31Cologne-Lindenthal, Universitätsstr. 31
Als Erfinder benannt:Named as inventor:
John Hans Biel, Milwaukee, Wis. (V. St. A.)John Hans Biel, Milwaukee, Wis. (V. St. A.)
Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 29. September 1959
(843 067)Claimed priority:
V. St. v. America September 29, 1959
(843 067)
stituierten GIykol säure der allgemeinen Formel
O OHsubstituted glycolic acid of the general formula
O OH
HO — C — CHO - C - C
Ri
R2 Ri
R 2
in der X ein Halogenatom darstellt und R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer sub-in which X represents a halogen atom and R has the meaning given above, with a sub-
in der Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, in einem nicht basischen Reaktionsgemisch umgesetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Basen mit Säuren behandelt.in which Ri and R 2 have the meaning given above, reacted in a non-basic reaction mixture and, if appropriate, the bases obtained are treated with acids.
Es ist überraschend, daß in einem nicht basischen Reaktionsgemisch eine Ringverengung eintritt, da lediglich eine Ringverengung in Gegenwart von basischen Reaktionsmitteln bekannt ist. So wird eine Ringverengung bei der Behandlung von 1-Äthyl-3-chlorpiperidin mit Aminen oder anderen basischen Reaktionsmitteln im J. Am. Chem. Soc, Bd. 71 (1949). S. 2041 bis 2043, und im Bull. Soc. chim., 1958, S. 736 bis 738, beschrieben. Eine Ringverengung in Gegenwart eines nicht basischen Reaktionsgemisches steht im Widerspruch zum bekannten Stand der Technik, der lehrt, daß die Behandlung von l-Äthyl-2-hydroxymethylpyrrolidin mit Essigsäureanhydrid vorwiegend zu l-Äthyl-3-acetoxypiperidin. also zu einer Ringerweiterung, führt (Bull. Soc. chim., 1958, S. 736 bis 738).It is surprising that a ring narrowing occurs in a non-basic reaction mixture, since only a ring narrowing in the presence of basic reactants is known. So will a ring narrowing in the treatment of 1-ethyl-3-chloropiperidine with amines or other basic reactants in J. Am. Chem. Soc, vol. 71 (1949). Pp. 2041-2043, and in Bull. Soc. chim., 1958, pp. 736-738. A narrowing of the ring in the presence of a non-basic reaction mixture contradicts the known Prior art teaching that the treatment of 1-ethyl-2-hydroxymethylpyrrolidine with acetic anhydride predominantly to l-ethyl-3-acetoxypiperidine. thus leads to a ring expansion (Bull. Soc. chim., 1958, pp. 736 to 738).
509 780/426509 780/426
Bei dem Verfahren der Erfindung werden als 1-substituierte 3-Halogenpiperidine z. B. 1-Methyl-3-chlorpiperidin, l-Propyl-3-brompiperidin, 1-Butyl-3 - chlorpiperidin, 1 - Benzyl - 3 - brompiperidin und l-Methylbenzyl-3-chlorpiperidin verwendet.In the process of the invention are used as 1-substituted 3-halopiperidines, for. B. 1-methyl-3-chloropiperidine, 1-propyl-3-bromopiperidine, 1-butyl-3 - chloropiperidine, 1 - benzyl - 3 - bromopiperidine and l-methylbenzyl-3-chloropiperidine are used.
Als substituierte Glykolsäuren der angegebenen allgemeinen Formel seien z. B. Benzilsäure, Phenylcyclohexyl-, Phenyl-cyclopentyl-, Phenyl-thienyl-(2)-, Dicyclohexyl-, Dicyclopentyl- und Thienyl-(2)-cyclohexylglykolsäure genannt.Substituted glycolic acids of the general formula given are, for. B. benzilic acid, phenylcyclohexyl, Phenyl-cyclopentyl-, phenyl-thienyl- (2) -, dicyclohexyl-, dicyclopentyl- and thienyl- (2) -cyclohexylglycolic acid called.
. Die Umsetzung erfolgt schnell und einfach in der Weise, daß man die Reaktionskomponenten in einem nicht basischen, inerten flüssigen Reaktionsmedium, wie trockenem Isopropylalkohol, mischt und das Gemisch auf eine erhöhte Temperatur, z. B. eine solche, bei der ein Rückfluß stattfindet, erhitzt. Doch sind im allgemeinen besonders hohe Temperaturen, z.B. über 1000C, sorgfältig zu vermeiden, da übermäßiges Erhitzen eine Umlagerung der Pyrrolidyl-(2)-methyIverbindung zum Piperidyl-(3)-ester bewirkt. Die Temperatur, bei welcher diese Umlagerung stattfindet, hängt offensichtlich von der freien Base ab. Wenn man indes sorgfältig arbeitet und die niedrigste Reaktionstemperatur anwendet, sind keine Schwierigkeiten zur Durchführung der erfindungsgemäßen Umsetzung zu überwinden. Wenn die Umsetzung bei Rücklauftemperatur durchgeführt werden soll, wendet man ein Lösungsmittel an, das einen für die Umsetzung bzw. Rücklauftemperatur ausreichenden niedrigen Siedepunkt hat, ohne daß die angegebene Umlagerung in irgendeinem nennenswerten Umfang eintritt.. The reaction is carried out quickly and easily in such a way that the reaction components are mixed in a non-basic, inert liquid reaction medium, such as dry isopropyl alcohol, and the mixture is heated to an elevated temperature, e.g. B. one in which a reflux takes place heated. However, for example, are generally particularly high temperatures, above 100 0 C, to avoid carefully since excessive heating causes a rearrangement of the pyrrolidyl (2) for -methyIverbindung piperidyl (3) esters. The temperature at which this rearrangement takes place obviously depends on the free base. However, if one works carefully and uses the lowest reaction temperature, there are no difficulties to be overcome in carrying out the reaction according to the invention. If the reaction is to be carried out at the reflux temperature, a solvent is used which has a low boiling point sufficient for the reaction or the reflux temperature without the indicated rearrangement occurring to any significant extent.
Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockene eingedampft, dem Rückstand Wasser zugesetzt, dann angesäuert und schließlich mit Äther extrahiert. Nach der Neutralisation der wäßrigen Lösung wird diese mit Äther extrahiert, die Ätherextrakte werden getrocknet, und der Äther wird durch Destillation entfernt. Eine Abtrennung des Glykolsäurepyrrolidyl-(2)-methylesters durch Destillation würde wegen der erforderlichen Destillationstemperaturen zu einer Umlagerung des Pyrrolidylringes in die Piperidingruppe führen. Bei der Umsetzung von l-Äthyl-3-chlorpiperidin mit Phenyl-cyclopentyl-glykolsäure wird ein Reaktionsprodukt erhalten, das 50 bis 80% Phenyl-cyclopentyl-glykolsäure-l-äthylpyrrolidyl-(2)-methylester und 20 bis 50% Phenylcyclopentyl -glykolsäure-1 -äthyl-piperidyl-(3)-ester enthält; im allgemeinen macht die Pyrrolidyl-(2)-verbindung 65 bis 75% und die Piperidyl-(3)-verbindung 25 bis 35% des Verfahrensproduktes aus. Solche Gemische schmelzen innerhalb des Bereiches von 185 bis 192° C.After the reaction has ended, the reaction mixture is evaporated to dryness in vacuo, water was added to the residue, then acidified and finally extracted with ether. After the aqueous solution has been neutralized, it is extracted with ether, the ether extracts are dried, and the ether is removed by distillation. A separation of the glycolic acid pyrrolidyl (2) methyl ester by distillation, because of the required distillation temperatures, a rearrangement of the pyrrolidyl ring into the Lead the piperidine group. When reacting 1-ethyl-3-chloropiperidine with phenyl-cyclopentyl-glycolic acid a reaction product is obtained which contains 50 to 80% phenyl-cyclopentyl-glycolic acid-1-ethylpyrrolidyl- (2) -methyl ester and 20 to 50% phenylcyclopentyl glycolic acid 1-ethyl-piperidyl (3) ester contains; in general, the pyrrolidyl (2) compound makes up 65 to 75% and the piperidyl (3) compound 25 to 35% of the process product. Such mixtures melt within the range of 185 to 192 ° C.
In gleicher Weise wird bei der Umsetzung von l-Äthyl-3-chlor-piperidin mit Benzilsäure ein Gemisch aus Benzilsäure-l-äthyl-pyrrolidyl-(2)-methylester und Benzilsäure -1 - äthyl - piperidyl - (3) - ester (55%) erhalten.In the same way, the reaction of 1-ethyl-3-chloro-piperidine with benzilic acid becomes a mixture from benzilic acid-1-ethyl-pyrrolidyl- (2) -methylester and benzilic acid -1-ethyl-piperidyl- (3) -ester (55%) received.
Säure-Additionssalze der tertiären Basen lassen sich dadurch herstellen, daß man die Gemische in einem Lösungsmittel, wie Aceton, Benzol, Äthanol, Isopropanol oder Äther, mit einer Säure, wie Salz-, Schwefel-, Zitronen-, Wein-, Bernstein- oder Benzoesäure, behandelt.Acid addition salts of the tertiary bases can be prepared by the mixtures in a solvent such as acetone, benzene, ethanol, isopropanol or ether, with an acid such as salt, Sulfuric, citric, tartaric, succinic or benzoic acid.
Das Gemisch aus Phenyl-cyclopentyl-glykolsäurel-äthyl-pyrrolidyl-(2)-methylester-hydrochlorid(68%) und Phenyl - cyclopentyl - glykolsäure -1 - äthyl - piperidyl-(3)-ester-hydrochlorid (32%) ist z.B. als antispastisches Mittel mehrere Male so wirksam wie Atropin beim isolierten Meerschweinchen-Ileum-Test. Dieses Gemisch weist darüber hinaus eine ausgesprochene analeptische (zentral stimulierende) Wirksamkeit bei Tieren auf.The mixture of phenyl-cyclopentyl-glycolic acid-ethyl-pyrrolidyl- (2) -methylester-hydrochloride (68%) and phenyl - cyclopentyl - glycolic acid -1 - ethyl - piperidyl (3) ester hydrochloride (32%) is several times as effective as an antispastic agent, for example Atropine in the isolated guinea pig ileum test. This mixture also has a pronounced analeptic (centrally stimulating) efficacy in animals.
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung:The following examples serve to illustrate the invention:
Ein Gemisch aus 108,9 g (0,50 Mol) Phenylcyclopentyl-glykolsäure, 81,1g (0,55 Mol) l-Äthyl-3-chlor-piperidin und 625 ecm Isopropylalkohol wird am Rücklauf 18 Stunden erhitzt.A mixture of 108.9 g (0.50 mol) of phenylcyclopentyl glycolic acid, 81.1 g (0.55 mol) of 1-ethyl-3-chloropiperidine and 625 ecm of isopropyl alcohol is refluxed for 18 hours.
Die Lösung wird im Vakuum auf einem Dampfbad zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 1000 ecm Wasser (pH 5) gelöst und zweimal mit 100 ecm Äther extrahiert.The solution is evaporated to dryness in vacuo on a steam bath, the residue in Dissolved 1000 ecm of water (pH 5) and extracted twice with 100 ecm of ether.
Die wäßrige Lösung wird neutralisiert und mit Natriumbicarbonat gesättigt. Das als ölartige Schicht abgeschiedene Reaktionsprodukt wird von der wäßrigen Schicht abgetrennt und letztere dreimal mit 200 ecm Äther extrahiert.The aqueous solution is neutralized and saturated with sodium bicarbonate. That as an oily layer deposited reaction product is separated from the aqueous layer and the latter three times with 200 ecm of ether extracted.
Die vereinigten Ätherextrakte und das abgetrennte Reaktionsprodukt werden kurz über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther und die niedrigsiedenden Stoffe werden auf einem Dampfbad und unter Anwendung einer Wasserstrahlpumpe destilliert. Es ist sorgfaltig darauf zu achten, daß die freie Base nicht über 100°C erhitzt wird, da sonst eine Umwandlung der Pyrrolidyl-(2)-methylin die Piperidyl-(3)-verbindung eintritt. Eine völlige Umwandlung tritt bei 1700C ein. Der Rückstand beträgt 157 g (95%).The combined ether extracts and the separated reaction product are briefly dried over anhydrous magnesium sulfate. The ether and the low-boiling substances are distilled on a steam bath using a water jet pump. Care must be taken to ensure that the free base is not heated above 100 ° C., otherwise the pyrrolidyl (2) methyl into the piperidyl (3) compound will be converted. A complete transformation occurs at 170 0 C. The residue is 157 g (95%).
Der Rückstand wird in 750 ecm Aceton gelöst und mit ätherischer Salzsäure auf ein pH von 2 angesäuert. Das ausgefällte Reaktionsprodukt wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und bei 100°C getrocknet. Ausbeute 111,5 g (60,7%). Schmelzpunkt 179 bis 181°C.The residue is dissolved in 750 ecm of acetone and brought to a pH of 2 with ethereal hydrochloric acid acidified. The precipitated reaction product is filtered off, washed with acetone and kept at 100.degree dried. Yield 111.5g (60.7%). Melting point 179 to 181 ° C.
91 g des Rohproduktes werden zur Umkristallisation in 550 ecm Acetonitril gelöst, die Lösung wird mit Holzkohle behandelt, durch Filtrieren geklärt und bei Raumtemperatur kristallisieren gelassen. Ausbeute 52 g. F. 188 bis 189°C.91 g of the crude product are dissolved in 550 ecm acetonitrile for recrystallization, the solution is treated with charcoal, clarified by filtration and crystallize at room temperature calmly. Yield 52g. 188-189 ° C.
Die Infrarotanalyse ergab, daß das Reaktionsprodukt zu 68% aus Phenyl-cyclopentyl-glykolsäurel-äthyl-pyrrolidyl-(2)-methylester-hydrochlorid und zu 32% aus Phenyl-cyclopentyl-glykolsäure-l-äthylpiperidyl-(3)-ester-hydrochlorid besteht.The infrared analysis showed that 68% of the reaction product consisted of phenyl-cyclopentyl-glycolic acid-ethyl-pyrrolidyl- (2) -methylester-hydrochloride and 32% from phenyl-cyclopentyl-glycolic acid-1-ethylpiperidyl (3) ester hydrochloride consists.
Ein in 400 ecm Isopropylalkohol gelöstes Gemisch aus 44 g (0,30 Mol) l-Äthyl-3-chlor-piperidin und 68,4 g (0,30 Mol) Benzilsäure wird 12 Stunden unter Rücklauf erhitzt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, und die basischen Ester werden durch Zusatz do von 55 g Kaliumcarbonat freigesetzt. Das wäßrige alkalische Gemisch wird mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Kaliumcarbonat getrocknet, und der Äther wird durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird in Isopropylalkohol aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt. Ausbeute 100 g (89%), Schmelzpunkt 153 bis 155°C. Bei der Umkristallisation aus 500 ecm Isopropylalkohol werden 66 gA mixture of 44 g (0.30 mol) of 1-ethyl-3-chloro-piperidine dissolved in 400 ecm of isopropyl alcohol and 68.4 g (0.30 mol) of benzilic acid is refluxed for 12 hours and then evaporated in vacuo. The residue is dissolved in water, and the basic esters are added by adding do from 55 g of potassium carbonate released. The aqueous alkaline mixture is extracted with ether. the Ether extracts are dried with potassium carbonate and the ether is removed by distillation. The residue is taken up in isopropyl alcohol and with ethereal hydrochloric acid in the hydrochloride transferred. Yield 100 g (89%), melting point 153-155 ° C. During recrystallization 500 ecm of isopropyl alcohol turn into 66 g
eines Gemisches aus 45% Benzilsäure-1-äthyl-pyrrolidyl-(2)-methylester-hydrochlorid und 55% Benzilsäure -1 - äthyl-piperidyl - (3) - ester-hydrochlorid erhalten (Infrarotuntersuchung). Das Gemisch schmilzt bei 163 bis 167°C. Die aus der Umkristallisation herrührende Mutterlauge wird zur Trockene verdampft. Der Rückstand schmilzt bei 145 bis 147°C und besteht aus reinem Benzilsäure-1-äthyl-pyrro-Iidyl-(2)-methylester-hydrochlorid. of a mixture of 45% benzilic acid-1-ethyl-pyrrolidyl- (2) -methylester-hydrochloride and 55% benzilic acid -1-ethyl-piperidyl- (3) -ester-hydrochloride obtained (Infrared examination). The mixture melts at 163-167 ° C. The one from the recrystallization resulting mother liquor is evaporated to dryness. The residue melts at 145 to 147 ° C and consists of pure benzilic acid-1-ethyl-pyrro-Iidyl- (2) -methylester-hydrochloride.
Das bei 163 bis 167°C schmelzende Gemisch wird einmal aus 150 ecm Äthanol umkristallisiert, und der unlösliche Rückstand (15 g) wird wiederum aus 75 ecm Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 25 g an reinem Benzilsäure-l-äthyl-piperidyl-(3)-ester-hydrochlorid. Schmelzpunkt 191 bis 192°C.The mixture, which melts at 163 to 167 ° C, is recrystallized once from 150 ecm of ethanol, and the insoluble residue (15 g) is again recrystallized from 75 ecm of ethanol. Yield 25g on pure benzilic acid-1-ethyl-piperidyl- (3) -ester-hydrochloride. Melting point 191 to 192 ° C.
0,033 Mol Phenylthienyl-(2)-glykolsäure und 0,033 Mol (4,85 g) l-Äthyl-3-chlor-piperidin in 25 ecm trockenem Isopropylalkohol werden unter Rückfluß 24 Stunden gehalten. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentriert, der Rückstand in Wasser suspendiert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Nach dem Extrahieren mit Äther wird die wäßrige Phase mit Natriumhydroxyd neutralisiert und die freigesetzte Base mit Äther extrahiert. Der Äther wird durch Destillation entfernt, und restliche Spuren von niedrigsiedenden Verunreinigungen werden schließlich durch Erhitzen des Rückstandes bei 3 mm auf 100°C entfernt.0.033 mol of phenylthienyl- (2) -glycolic acid and 0.033 mol (4.85 g) of 1-ethyl-3-chloropiperidine in 25 ecm dry isopropyl alcohol are refluxed for 24 hours. The reaction mixture is concentrated in vacuo, the residue is suspended in water and washed with dilute hydrochloric acid acidified. After extraction with ether, the aqueous phase is neutralized with sodium hydroxide and the released base extracted with ether. The ether is removed by distillation, and residual traces of low-boiling impurities are eventually removed by heating the The residue was removed at 3 mm to 100 ° C.
Die erhaltene rohe Esterbase wird in Aceton gelöst und mit ätherischer Salzsäure angesäuert. Ausbeute 3,3 g. Schmelzpunkt 167 bis 171°C. Die Reinigung durch Umkristallisation ergibt 2 g des Gemisches aus reinem Phenyl-thienyl-(2)-glykolsäure-l-äthyl-pyrrolidyl-(2)-methyl-ester-hydrochlorid und reinem Phenyl-thienyl-(2)-glykolsäure-l-äthylpiperidyl - (3) - ester - hydrochlorid. Das Gemisch schmilzt bei 181 bis 182°C.The crude ester base obtained is dissolved in acetone and acidified with ethereal hydrochloric acid. Yield 3.3g. Melting point 167 to 171 ° C. Purification by recrystallization gives 2 g of the mixture of pure phenyl-thienyl- (2) -glycolic acid-l-ethyl-pyrrolidyl- (2) -methyl-ester-hydrochloride and pure phenyl-thienyl- (2) -glycolic acid-l-ethylpiperidyl - (3) - ester - hydrochloride. The mixture melts at 181 to 182 ° C.
Claims (1)
USA.-Patentschrift Nr. 2 695 301.Considered publications:
U.S. Patent No. 2,695,301.
Applications Claiming Priority (1)
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| US84306759A | 1959-09-29 | 1959-09-29 |
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Patent Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| US2695301A (en) * | 1952-12-10 | 1954-11-23 | Univ Michigan | 2-(1-methyl) pyrrolidylmethyl benzilate and salts thereof |
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