DE1195749B - Process for the preparation of new nicotinic acid esters of steroids - Google Patents
Process for the preparation of new nicotinic acid esters of steroidsInfo
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AUSLEGESCHRIFTEDITORIAL
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Deutsche Kl.: 12 ο-25/06 German class: 12 ο -25/06
1195 749
L38398IVb/12o
8. März 1961
1. Juli 19651195 749
L38398IVb / 12o
March 8, 1961
July 1, 1965
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Nicotinsäureestern von Prednison, Prednisolon, Hydrocortison und Desoxycorticosteron. The invention relates to a process for the preparation of new nicotinic acid esters of prednisone, Prednisolone, hydrocortisone and deoxycorticosterone.
Die Herstellung dieser neuen Verbindungen erfolgt in der Weise, daß man die genannten Steroide mit Nicotinsäure bzw. funktioneilen Derivaten derselben in an sich bekannter Weise verestert. Im Falle der Anwendung der freien Nicotinsäure für die Veresterung wird diese in Gegenwart wasserabspaltender Mittel, insbesondere Phosphoroxychlorid oder -pentoxyd, und in Gegenwart säurebindender Mittel, insbesondere tertiärer Basen, z. B Pyridin, Chinolin oder Dimethylanilin, durchgeführt.The preparation of these new compounds is carried out in such a way that one of the steroids mentioned with Nicotinic acid or functional derivatives thereof esterified in a manner known per se. In case of Application of the free nicotinic acid for the esterification is this in the presence of dehydrating agents, in particular phosphorus oxychloride or pentoxide, and in the presence of acid-binding agents, in particular tertiary bases, e.g. B pyridine, quinoline or dimethylaniline.
Verwendet man für die Veresterung als funktioneile Derivate der Nicotinsäure Nicotinsäurehalogenide, so gelangen diese zweckmäßig in Form ihrer halogenwasserstofFsauren Salze, beispielsweise des Nicotinsäuiechlorid-hydrochlorids, zur Anwendung. Die Veresterung wird in diesem Falle gleichfalls in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, beispielsweise der vorher genannten Art, und zweckmäßig bei Temperaturen von 0 bis 80° C, vorzugsweise zwischen 15 und 20° C, vorgenommen.If, as functional derivatives of nicotinic acid, nicotinic acid halides are used for the esterification, see above These are expediently obtained in the form of their hydrogen halide salts, for example nicotinic acid chloride hydrochloride, to use. In this case, the esterification is also carried out in the presence of acid-binding agents, for example that previously mentioned type, and expediently at temperatures from 0 to 80 ° C, preferably between 15 and 20 ° C, performed.
Wird für die Veresterung als funktionelles Derivat der Nicotinsäure Nicotinsäureanhydrid angewendet, so können die Komponenten miteinander verschmolzen werden, und zwar bei Temperaturen von 100 bis 160° C. Die Umsetzung des Ausgangskörpers mit Nicotinsäureanhydrid kann aber ebenso wie auch die vorher angeführten Reaktionen in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln, wie aromatischen Kohlenwasserstoffen, z. B. Chloroform, Trichloräthylen oder Tetrachlorkohlenstoff, ferner tertiären Basen, z. B. Pyridin oder Dimethylanilin, erfolgen.Used for esterification as a functional derivative of nicotinic acid, nicotinic anhydride, so the components can be fused together at temperatures from 100 to 160 ° C. The implementation of the starting body with nicotinic anhydride but can just like the reactions listed above in the presence of inert Solvents such as aromatic hydrocarbons, e.g. B. chloroform, trichlorethylene or carbon tetrachloride, also tertiary bases, e.g. B. pyridine or dimethylaniline.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen neuen Ester weisen gegenüber den Ausgangssteroiden eine klinisch günstigere Wirkung auf. Dies konnte nicht nur hinsichtlich der spezifischen Wirkung, sondern auch hinsichtlich des Elektrolytstoffwechseis festgestellt werden. Die Verfahrensprodukte eignen sich auch ausgezeichnet zur Depottherapie und sind sowohl als wässrige wie auch als ölige Kristallsuspension sehr beständig, was ihre Anwendung erleichtert. Derartige Suspensionen zeigen auch nach Sterilisation keine Neigung zur Verseifung des Esters; ihre Stabilität äußert sich auch in einer großen Lagerfähigkeit. The new esters obtainable by the process according to the invention have the same properties as the starting steroids a clinically more beneficial effect. This was not only possible with regard to the specific effect, but also with regard to the electrolyte metabolism. The process products are also excellent for depot therapy and are available both as aqueous and oily crystal suspensions very resistant, which makes it easier to use. Such suspensions also show up Sterilization has no tendency to saponify the ester; their stability is also reflected in a long shelf life.
Durch die Veresterung der verfahrensgemäß eingesetzten Corticosteroide mit Nicotinsäure wird die
pharmakodynamische Wirkung der betreffenden Steroide entscheidend modifiziert. Da die Säurekomponente
Verfahren zur Herstellung von neuen
Nicotinsäureestern von SteroidenThe esterification of the corticosteroids used according to the process with nicotinic acid decisively modifies the pharmacodynamic effect of the steroids in question. As the acid component process for the production of new
Nicotinic acid esters of steroids
Anmelder:Applicant:
Lannacher Heilmittel Gesellschaft m. b. H.,Lannacher Heilmittel Gesellschaft m. B. H.,
Lannach (Österreich)Lannach (Austria)
Vertreter:Representative:
Dipl.-Ing. Dipl.-Chem. Dr. phil. Dr. techn.
J. Reitstötter und Dr.-Ing. W. Bunte,
Patentanwälte, München 15, Haydnstr. 5Dipl.-Ing. Dipl.-Chem. Dr. phil. Dr. techn.
J. Reitstötter and Dr.-Ing. W. Bunte,
Patent Attorneys, Munich 15, Haydnstr. 5
Als Erfinder benannt:Named as inventor:
Dr. Dr. Konrad L. Zirm, Lannach;Dr. Dr. Konrad L. Zirm, Lannach;
Dr. Helmut Weichsel, Graz (Österreich)Dr. Helmut Weichsel, Graz (Austria)
Beanspruchte Priorität:
Österreich vom 19. Januar 1961 (446/61),
vom 20. Februar 1961 (1388/61)Claimed priority:
Austria of January 19, 1961 (446/61),
of February 20, 1961 (1388/61)
bei den erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen an sich von hoher biologischer Wirksamkeit ist, beteiligt sich diese im Steroidester in wesentlicher Weise an der pharmakodynamischen Gesamtwirkung.is in itself of high biological effectiveness in the compounds obtainable according to the invention In the steroid ester, this has a significant effect on the overall pharmacodynamic effect.
Infolge Fehlens eines geeigneten Ferments werden die verfahrensgemäß erhaltenen Nicotinsäureester sowohl bei der parenteralen als auch bei der oralen Verabreichung im biologischen Milieu nicht gespalten. Das hat zur Folge, daß das gesamte Estermolekül seine Wirkung ausübt, was sich in einer besseren Verträglichkeit, einer verbesserten entzündungshemmenden Wirkung und in zeitlicher Hinsicht in einer Verlängerung der Wirkungsdauer manifestiert.In the absence of a suitable ferment, the nicotinic acid esters obtained according to the process are both not cleaved in the case of parenteral or oral administration in the biological environment. As a result, the entire ester molecule exerts its effect, which results in better compatibility, an improved anti-inflammatory effect and in terms of time in an extension the duration of action manifested.
So hat sich beispielsweise bei klinischen Versuchen der Prednisolon-nicotinsäureester anderen Corticosteroiden gegenüber überlegen gezeigt. Außer den üblichen Nebenerscheinungen, wie Hyperacidität und bei hohen Dosen Magenbeschwerden, traten keinerlei andere unangenehme Nebenwirkungen in Erscheinung. Es wurde, was besonders zu bemerken ist, in keinem Fall ein Steroid-Diabetes beobachtet.For example, in clinical trials, the prednisolone nicotinic acid ester has proved to be different from other corticosteroids shown superior to. Except for the usual side effects such as hyperacidity and at high doses, there were no other unpleasant side effects with gastric discomfort. It should be noted that in no case was steroid diabetes observed.
Gegenüber den bisher bekannten Steroid-nicotinsäureestern, wie Cholesterin-, 7-Dehydrocholesterin-, Ergosterin- und Phytosterin-nicotinsäureester, die lediglich zu dem Zweck hergestellt wurden, um dieCompared to the previously known steroid nicotinic acid esters, such as cholesterol, 7-dehydrocholesterol, Ergosterol and phytosterol nicotinic acid esters, which were produced solely for the purpose of the
509 598/432509 598/432
3 43 4
Nicotinsäure in eine wasserunlösliche Form überzu- Beispiel 4Nicotinic acid in a water-insoluble form. Example 4
führen ohne die biologische Aktivität derselben Prednison-21-nicotinat
wesentlich zu verandern, unterscheiden sich die nachlead without the biological activity of the same prednisone-21-nicotinate
to change significantly, the differ according to
vorliegendem Verfahren herstellbaren Steroid-nicotin- 10 Gewichtsteile Prednison und 20 Gewichtsteile säureester dadurch, daß die pharmakodynamische 5 Nicotinsäureanhydrid werden mit 60 Volumteilen Wirkung der zur Anwendung gelangenden Steroide Pyridin am siedenden Dampfbad I1J2 Stunden erentscheidend beeinflußt wird. wärmt. Nach dem Erkalten nimmt man mit 600 Vo-The present process can produce steroid nicotine 10 parts by weight of prednisone and 20 parts by weight of acid ester in that the pharmacodynamic 5 nicotinic anhydride is decisively influenced with 60 parts by volume of the effect of the steroids pyridine used in the boiling steam bath for 1 and 2 hours. warms. After cooling, take 600 vol-
Gegenüber den Estern von Steroiden mit anderen lumteilen Wasser auf und neutralisiert mit Natrium-Säuren unterscheiden sich die nach dem erfindungs- bicarbonat. Man erhält so ein harziges Rohprodukt, gemäßen Verfahren herstellbaren Steroid-nicotinsäu- io das nach mehrmaligem Durchkneten mit Wasser krireester durch die bereits erwähnte Nichtspaltbarkeit, stallisiert. Die Kristalle werden auf dem Filter gesamwährend die erstgenannten Ester im Stoffwechsel an- melt, mit Wasser gewaschen, im Vakuum über NaOH scheinend sehr rasch verseift werden, so daß eine getrocknet und sodann aus verdünntem Alkohol um-Wirkungssteigerung dieser Ester gegenüber den Aus- kristallisiert. Man erhält 9 Gewichtsteile Prednisongangssteroiden nicht beobachtet werden kann. 15 21-nicotinat vom Schmelzpunkt 219 bis 2210C.Compared to the esters of steroids with other luminescent water and neutralized with sodium acids, those according to the bicarbonate of the invention differ. This gives a resinous crude product, steroid nicotinic acid which can be prepared according to the method and which, after repeated kneading with water, crystallizes crystalline ester due to the non-cleavability already mentioned. The crystals are collected on the filter during the metabolism of the first-mentioned esters, washed with water, saponified in vacuo over NaOH, apparently very quickly, so that one is dried and then crystallized from dilute alcohol to increase the effectiveness of these esters compared to the precipitates. 9 parts by weight of prednisone gang steroids are obtained which cannot be observed. 15 21-nicotinate from melting point 219 to 221 0 C.
Das Verfahren wird nachfolgend an Hand mehrererThe procedure is described below on the basis of several
Ausführungsbeispiele näher erläutert. Beispiel 5Embodiments explained in more detail. Example 5
_ . . , , Prednison-21-nicotinat
Beispiel 1_. . ,, Prednisone-21-nicotinate
example 1
_ . „„ . . ao 5 Gewichtsteile Prednison werden mit 10 Gewichts-_. "". . ao 5 parts by weight of prednisone with 10 parts by weight
Desoxycorticosteron-21-nicotinat tei]en Nicotinsäureanhydrid vermengt und das Ge-Deoxycorticosterone 21-nicotinate tei] s Nic otinsäureanhydrid mixed and the overall
17 Gewichtsteile Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid misch mit 120 Volumteilen Chloroform 7 Stunden
werden mit 80 Volumteilen wasserfreiem Pyridin ver- unter Rückflußkühlung zum Sieden erhitzt. Anschliemengt
und 10 Gewichtsteile Desoxycorticosteron zu- ßend wird das Chloroform abdestilliert, der kristalline
gefügt. Man läßt 3 Stunden bei Raumtemperatur 25 Rückstand mit 300 Volumteilen Wasser aufgenommen
reagieren, nimmt sodann mit 1000 Volumteilen Wasser und mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Man samauf
und neutralisiert mit Natriumbicarbonat. Das melt die Kristalle auf dem Filter, wäscht mit Wasser
hierbei anfallende Harz wird mit Chloroform aus- und trocknet sie im Vakuum über NaOH. Nach Umgezogen;
aus der dabei erhaltenen Lösung wird das kristallisieren aus verdünntem Alkohol erhält man
Lösungsmittel bis zur Kristallisation abdestilliert, der 30 4,5 Gewichtsteile Prednison-21-nicotinat vom Schmelzkristalline
Rückstand isoliert und gepulvert. Nach punkt 219 bis 2210C. Die Verbindung ist mit der nach
Umkristallisieren aus Alkohol erhält man 9 Gewichts- Beispiel 4 erhaltenen identisch; der Mischschmelzteile
Desoxycorticosteron-21-nicotinat vom Schmelz- punkt zeigt keine Depression,
punkt 158 bis 1600C.17 parts by weight of nicotinic acid chloride hydrochloride mixed with 120 parts by volume of chloroform are heated to boiling with 80 parts by volume of anhydrous pyridine under reflux for 7 hours. Subsequently and 10 parts by weight of deoxycorticosterone ßend the chloroform is distilled off, the crystalline added. The residue is allowed to react for 3 hours at room temperature, taken up with 300 parts by volume of water, then taken up with 1000 parts by volume of water and neutralized with sodium bicarbonate. It is sampled and neutralized with sodium bicarbonate. The melts the crystals on the filter, washes with water, the resulting resin is dried out with chloroform and dried in vacuo over NaOH. After Moved; from the solution obtained in this way the crystallization is obtained from dilute alcohol, solvent is distilled off until crystallization, the 4.5 parts by weight of prednisone-21-nicotinate is isolated from the melt crystalline residue and powdered. After point 219 to 221 ° C. The compound is identical to that obtained after recrystallization from alcohol, 9 by weight. Example 4; the mixed melting parts deoxycorticosterone-21-nicotinate from the melting point shows no depression,
point 158 to 160 0 C.
35 Beispielö35 examples
Beispiel 2 Hydrocortison^l-nicotinat
Desoxycorticosteron-21-nicotinatExample 2 Hydrocortisone ^ l-nicotinate
Desoxycorticosterone-21-nicotinate
17 Gewichtsteile Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid17 parts by weight of nicotinic acid chloride hydrochloride
In eine Schmelze von 10 Gewichtsteilen Nicotin- werden mit 80 Volumteilen wasserfreiem Pyridin ver-In a melt of 10 parts by weight of nicotine, 80 parts by volume of anhydrous pyridine are mixed
säureanhydrid werden 5 Gewichtsteile Desoxycortico- 40 setzt und 10 Gewichtsteile Hydrocortison eingetragen,acid anhydride, 5 parts by weight of deoxycortic acid are set and 10 parts by weight of hydrocortisone are added,
steron eingetragen. Die Schmelze wird 30 Minuten bei wobei letzteres unter schwacher Selbsterwärmung insteron registered. The melt is heated for 30 minutes, the latter with slight self-heating in
130 bis 1400C belassen, nach dem Erkalten gepulvert, Lösung geht. Man beläßt 3 Stunden bei Raumtem-Leave 130 to 140 0 C, powdered after cooling, solution works. It is left for 3 hours at room temperature
in 300 Volumteile Wasser eingetragen und mit Natri- peratur, nimmt sodann mit 80 Volumteilen Wasser aufadded to 300 parts by volume of water and at a natural temperature, then absorbs 80 parts by volume of water
umbicarbonat neutralisiert. Das kristallin anfallende und neutralisiert mit Natriumcarbonat. Das so anfal-umbicarbonate neutralized. The resulting crystalline and neutralized with sodium carbonate. That happens like this-
Rohprodukt wird auf dem Filter gesammelt, mit 45 lende kristalline Rohprodukt wird isoliert und imCrude product is collected on the filter, with 45 loin crystalline crude product is isolated and im
Wasser gewaschen und im Vakuum über NaOH ge- Vakuum über NaOH getrocknet. Nach Umkristalli-Washed water and dried in vacuo over NaOH, vacuum over NaOH. After recrystallization
trocknet. Nach Umkristallisieren aus Alkohol erhält sieren aus verdünntem Pyridin erhält man 10 Ge-dries. After recrystallization from alcohol one obtains from dilute pyridine 10 Ge
man 4 Gewichtsteile Desoxycorticosteron-21-nicotinat wichtsteile Hydrocortison-21-nicotinat vom Schmelz-4 parts by weight of deoxycorticosterone-21-nicotinate parts by weight of hydrocortisone-21-nicotinate from the enamel
vom Schmelzpunkt 158 bis 1600C. Das Produkt ist mit punkt 240 bis 242°C.
dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch, der 50of melting point 158-160 0 C. The product is point 240-242 ° C.
identical to the product obtained according to Example 1, the 50
Mischschmelzpunkt zeigt keine Depression. Beispiel 7Mixed melting point shows no depression. Example 7
Hydrocortison-21-nicotinat
Beispiel 3Hydrocortisone-21-nicotinate
Example 3
Prednisolon-21-nicotinat 5 Gewichtsteile Hydrocortison werden mit 10 Ge-Prednisolone-21-nicotinate 5 parts by weight of hydrocortisone are mixed with 10
55 wichtsteilen Nicotinsäure vermengt und 40 Volumteile55 parts by weight nicotinic acid mixed and 40 parts by volume
10 Gewichtsteile Prednisolon werden mit 20 Ge- trockenes Pyridin zugesetzt. Unter Eiskühlung und wichtsteilen Nicotinsäureanhydrid in 30 Volumteilen Rühren tropft man 2 Volumteile Phosphoroxychlorid wasserfreiem Pyridin 2 Stunden am siedenden Dampf- zu. Man beläßt den Ansatz sodann noch 1 Stunde bad erwärmt. Die resultierende Lösung wird mit 300 unter Eiskühlung und läßt hierauf 15 Stunden bei Volumteilen Wasser aufgenommen und mit Natrium- 60 Raumtemperatur reagieren, wobei das Reaktionsgebicarbonat neutralisiert, wobei sich ein öl abscheidet. misch kristallin erstarrt. Nun trägt man diese Kristall-Dieses erstarrt nach mehrmaligem Durchkneten mit masse in 350 Volumteile Wasser ein und neutralisiert Wasser kristallin. Der gebildete Kristallkuchen wird mit Natriumcarbonat, worauf sich das erhaltene Prozerkleinert, mit Wasser gewaschen, im Vakuum über dukt kristallin abscheidet. Hierauf wird dieses auf dem NaOH getrocknet und darnach aus verdünntem Aiko- 65 Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuhol umkristallisiert. Man erhält so 8 Gewichtsteile um über NaOH getrocknet. Nach dem Umkristalli-Prednisolon-21-nicotinat vom Schmelzpunkt 215 bis sieren aus verdünntem Pyridin erhält man 4,7 Ge-2170C. wichtsteile Hydrocortison-21-nicotinat vom Schmelz-10 parts by weight of prednisolone are added with 20 dry pyridine. With ice cooling and parts by weight of nicotinic anhydride in 30 parts by volume of stirring, 2 parts by volume of phosphorus oxychloride anhydrous pyridine are added dropwise for 2 hours under boiling steam. The batch is then left heated in a bath for a further 1 hour. The resulting solution is taken up at 300 with ice-cooling and then allowed to take up 15 hours by volume of water and react with sodium at room temperature, the reaction bicarbonate being neutralized, an oil separating out. mixed crystalline solidified. Now you enter this crystal-this solidifies after repeated kneading with mass in 350 parts by volume of water and neutralizes water in crystalline form. The crystal cake formed is washed with sodium carbonate with sodium carbonate, whereupon the product obtained is crushed, washed with water and precipitated in crystalline form in vacuo over duct. This is then dried on the NaOH and then collected from a dilute Aiko filter, washed with water and recrystallized in vacuo. This gives 8 parts by weight of dried over NaOH. After Umkristalli-prednisolone-21-nicotinate a melting point of 215 to Sieren from dilute pyridine obtained 4.7 Ge-217 0 C. weight parts hydrocortisone-21-nicotinate by melting
punkt 240 bis 242° C. Die Verbindung ist mit der nach Beispiel 6 erhaltenen identisch; der Mischschmelzpunkt zeigt keine Depression.point 240 to 242 ° C. The compound is identical to that obtained in Example 6; the mixed melting point does not show depression.
Claims (6)
Deutsche Patenschrift Nr. 968 334;
USA.-Patentschriften Nr. 2 887 499, 2 586 438.Considered publications:
German patent publication No. 968 334;
U.S. Patent Nos. 2,887,499, 2,586,438.
Applications Claiming Priority (1)
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| AT1195749X | 1961-01-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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| DE1195749B true DE1195749B (en) | 1965-07-01 |
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Family Applications (1)
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Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1195749B (en) |
Citations (3)
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| DE968334C (en) * | 1952-04-22 | 1958-02-06 | Kali Chemie Ag | Process for the preparation of diesters of g-strophanthin |
| US2887499A (en) * | 1958-11-13 | 1959-05-19 | Schering Corp | Hydroxylated steroid intermediates and methods for their manufacture |
-
1961
- 1961-03-08 DE DEL38398A patent/DE1195749B/en active Pending
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