DE2017533A1 - New steroids - Google Patents
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- DE2017533A1 DE2017533A1 DE19702017533 DE2017533A DE2017533A1 DE 2017533 A1 DE2017533 A1 DE 2017533A1 DE 19702017533 DE19702017533 DE 19702017533 DE 2017533 A DE2017533 A DE 2017533A DE 2017533 A1 DE2017533 A1 DE 2017533A1
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
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Description
PATENTANWÄLTEPATENT LAWYERS
dr. W.Schalk · dipl.-ing. P. Wirth · dipl.-ing. G. dannenberg DR.V. SCHMIED- KOWARZI K · DR. P. WEINHOLD · DR. D. GUDELdr. W.Schalk dipl.-ing. P. Wirth dipl.-ing. G. Dannenberg DR.V. SCHMIED- KOWARZI K · DR. P. WEINHOLD · DR. D. GUDEL
6 FRANKFURT AM MAIN OR. ESCHKNHEtMrR STRASAE 396 FRANKFURT AM MAIN OR. ESCHKNHEtMrR STRASAE 39
öyntex Corporation Apartado Postal 7386 Panama / Panamaöyntex Corporation Apartado Postal 7386 Panama / Panama
SK/üK PA-371SK / üK PA-371
■'"'"·■■ Neue Steroide ■ '"'" · ■■ New steroids
Die vorliegende Erfindung richtet sich auf neue Cyclopentanophenanthrenderivate, insbesondere auf die 21-Corticoidearbonate der folgenden allgemeinen Formel I:The present invention is directed to new cyclopentanophenanthrene derivatives, in particular to the 21-corticoid carbonates of the following general Formula I:
(D(D
R1 R 1
in welcherin which
2 R Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet;2 R is hydrogen, fluorine or chlorine;
R-* Hydroxy bedeutet, oder - wann R2 für Chlor steht . kann}R- * is hydroxy, or - when R 2 is chlorine. can}
- auch Chlor bedeuten- also mean chlorine
-Z--Z-
R niedrig Alkyl, Cycloalkyl oder Aral-<yL bedeutet;
P und Ci für Wasserstoff, niedrig Alkyl, halogenierte:; niedrig AlKyI, einen
monocyclischen Cycloalkyl-, monocydischen Aryl-, monocyclischen Arylniedripalkyl-,
raonocyclischen heterocyclischen oder monocyclischen heterocyclischen
niedrigen Alkylrest stehen; oder P und * bedeuten, zusammen mit de.-η Kohlenstoffatom.,
an das sie gebunden sind, Cycloalkyl oder einen monocyclischen heterocyclischen Rest; und
Z1 ist eine Einfach- oder Doppelbindung.R is lower than alkyl, cycloalkyl or aral- <yL; P and Ci for hydrogen, lower alkyl, halogenated :; lower AlKyI, a monocyclic cycloalkyl, monocyclic aryl, monocyclic aryl-lower dipalkyl, raonocyclic heterocyclic or monocyclic heterocyclic lower alkyl radical; or P and * represent , together with de.-η carbon atom. to which they are attached, cycloalkyl or a monocyclic heterocyclic radical; and
Z 1 is a single or double bond.
Die obigen, erfindungsgemäiien neuen Verbindungen haben entzündungshmmende, glycogene, thymolytische, antiöstrogene und antiandrogene Wirksamkeit und können in derselben Weise für die gleichen Zwecke verwendet werden wie 6c(,9^-Difluor-llß,l6i/,17ii,21-tetrahydroxypregna-l,^-dien-3,20-dion- Ι6β(,17β<acetonid (Fluocinolonacetonid). Sie sind besonders geeignet zur örtlichen Behandlung von Hautentzündungen und ähnlichen Hautstörungen; für diese Zwecke können aie zusammen mit den üblichen Streckmitteln in den üblichen Basen für Formulierungen zur örtlichen Verwendung angewendet werden.The above, novel compounds according to the invention have anti-inflammatory, glycogenic, thymolytic, antiestrogenic and antiandrogenic effectiveness and can be used in the same way for the same purposes as 6c (, 9 ^ -difluoro-llß, 16i /, 17ii, 21-tetrahydroxypregna-l, ^ - diene-3,20-dione- Ι6β (, 17β <acetonide (Fluocinolone acetonide). They are particularly suitable for the topical treatment of skin inflammations and similar skin disorders; for these purposes can also be used together with the usual extenders in the usual bases for formulations for topical use.
Die in der vorliegenden Anmeldung verwendete Bezeichnung "niedrig Alkyl" bezieht sich auf Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoff atmen, wie ifethyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Amyl, Hexyl usw.; die Bezeichr nung "Cycloalkyl" bezieht sich auf Cycloalkylgruppen mit 3-10 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyciobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentylmethyl, Cyclopentyläthyl, Cyclohexy!methyl, Cyclohexyläthyl, J-(Cyclohexyl)-propyl usw. Die Bezeichnung "Aralkyl" bezieht sich auf Phenyldkyl- und substituierte Phenylalkylgruppen mit 7-10 Kohlenstoffatomen, wie Benzyl, ο-, m- und p-Methylbenzyl, Phenyläthyl, 3-(Phenyl)-propyl usw.The term "lower alkyl" as used in the present application refers to alkyl groups having 1-6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, amyl, hexyl, etc .; the term “cycloalkyl” relates to cycloalkyl groups with 3-10 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclohexyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopentylmethyl, cyclopentylethyl, cyclohexylmethyl, cyclohexylethyl, I- (cyclohexyl) propyl, etc. The term “aralkyl” relates based on phenyldkyl and substituted phenylalkyl groups with 7-10 carbon atoms, such as benzyl, ο-, m- and p-methylbenzyl, phenylethyl, 3- (phenyl) propyl, etc.
003850/2006003850/2006
iirf indungsgemäW werden die Verbindungen der obigen Formel I hergestellt durch Umsetzung eines Steroids der allgemeinen FormelIn accordance with the invention, the compounds of the above formula I are prepared by Implementation of a steroid of the general formula
(A)(A)
12 3 1 ' ■■■'"■'12 3 1 '■■■' "■ '
in welcher K1R, R , P, Q und Z die obige Bedeutung haben, mit einem Chloroform iat der allgemeinen Formelin which K 1 R, R, P, Q and Z have the above meaning, with a chloroform iate of the general formula
0
Cl-C-OR4 0
Cl-C-OR 4
(B)(B)
in welcher R die obige Bedeutung hat. Das Steroid der Formel A wird in einer Pyridinlösung mit einem molaren Überschuh des Chlorcarbonates von Formel B umgesetzt. Die Reaktion kann in Anwesenheit eines Kolösungsmittels, wie Chloroform, Dichlomethan, Monoglym, Tetrahydrofuran usw., erfolgen, da die reine Pyridinlösung eine gewisse Zersetzung bestimmter Reaktionsteilnehmer bewirken kann. Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur von -700C. bis 20°C. für 5-48 Stunden., vorzugsweise für 18 Stunden bei OC, woran sich eine übliche Reinigung anschließt. So kann z.B. die das erhaltene üarbonat enthaltende ReaKtäonsmischung mit Wasser verdünnt,.filtriert, getrocknet und durch IHkristallisierung oder Chromatographie auf Kieselsäuregel gereinigt werden und ergibt das 21-Corticoidcarbonat der Formel I.in which R has the above meaning. The steroid of formula A is reacted with a molar overshoe of the chlorocarbonate of formula B in a pyridine solution. The reaction can take place in the presence of a cosolvent such as chloroform, dichloromethane, monoglyme, tetrahydrofuran, etc., since the pure pyridine solution can cause some decomposition of certain reactants. The reaction takes place at a temperature of -70 0 C. to 20 ° C. for 5-48 hours, preferably for 18 hours at OC, followed by the usual cleaning. For example, the reaction mixture containing the carbonate obtained can be diluted with water, filtered, dried and purified by IH crystallization or chromatography on silica gel and gives the 21-corticoid carbonate of the formula I.
009850/2006009850/2006
BAD ORIGINAL ,BATH ORIGINAL,
Die Chloroformiate der Formel B zusammen mit entsprochenden Verfahren zu ihrer Umsetzung mit Steroiden sind in den US-Patentschriften 3 0$6 727, 3 314 856, 3 329 570, 3 409 641 und der belgischen Patentschrift 706 333 beschrieben. Gewöhnlich werden die Chloroformiate gebildet durch1Umsetzung eines entsprechenden Alkohols mit einem Überschuß an Phosgen in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel zur Bildung .des Ghlorcarbonates. So kann man z.B. Phosgen in 120 ecm wasserfreies, auf 0 C. abgekühltes Äthanol für die Dauer von 1,5 Stunden einleiten. Dann wurden jü g Cyclohexylmethanol W eingeführt, die Reaktionsmischung 24 Stunden bei 0°C. gerührt, das PhosgenThe chloroformates of the formula B together with corresponding processes for their reaction with steroids are described in US Patents 3,067,727, 3,314,856, 3,329,570, 3,409,641 and Belgian Patent 706,333. Usually, the chloroformates are formed by 1 reacting a corresponding alcohol with an excess of phosgene in a suitable inert organic solvent to form .of Ghlorcarbonates. For example, phosgene can be introduced into 120 ecm of anhydrous ethanol cooled to 0 ° C. for a period of 1.5 hours. Jü g of cyclohexylmethanol W were then introduced, the reaction mixture at 0 ° C. for 24 hours. stirred, the phosgene
durch Einleitung von Stickstoff entfernt und die Mischung unter Vakuum zur Trockne konzentriert, wodurch man das Gyclohexylmethylchloroformiat erhält.removed by introduction of nitrogen and the mixture under vacuum to Concentrate dry to give the cyclohexylmethyl chloroformate.
Andere geeignete Chloroformiate umfassen Methylchloroformiat, Athylchloroformiat, n-Propylchloroformiat, Cyclohexylchloroformiat, Benzylchloroformiat usw. Other suitable chloroformates include methyl chloroformate, ethyl chloroformate, n-propyl chloroformate, cyclohexyl chloroformate, benzyl chloroformate , etc.
Die Verbindungen der Formel A und Verfahren zu ihrer Herstellung sind in der US-Patentschrift 3 053 838 beschrieben. Geeignete Ausgangesteroide für das erfindungsgemäße Verfahren sind u.a. die I6e(,17e(-Acetalderivate von: opC-Fluor-1 Iß, 16«(, 17JL, 21 -tetrahydroxypregn^-en^, 20-d ion, 6»(-Chlor-llß, 16*1,17<(,21-tetrahydroxypregn-4-en-3,20-d ion, 6«d9^-Difluor-llß,l6X, l7«(»21-tetrahydroxypregn-4-en-3,20-dion, 6#(,9*(-Dichlor-llß,l6of,l1i7o(^l-tetrahydroxypregn-4-en-3,2ü-dijon, 6β(-€η1θΓ-9,(-ί luor-1 in, 16 «C17^ ,21-te trahydroxypregn-4-en-3 f 20-dion, 9o(-Chlor-6^-f luor-1 Iß, 16«1, l?d» 21-tetrahydroxypregn-4-en-3,20-dion, 6^,9<(.llÖ-Trichlor-l6*(,17i(,21-trihydroxypregn-4-en-3,20-dion, 9^,llß-Dichlor-6|(-flnor-l6ji,17i{,21-trihydroxypregn-4-en-3i20-dion, The compounds of Formula A and processes for their preparation are described in US Pat. No. 3,053,838. Suitable starting steroids for the process according to the invention include the 16e (, 17e (-acetal derivatives of: opC-fluorine-1, 16 "(, 17JL, 21-tetrahydroxypregn ^ -en ^, 20-d ion, 6" (- chlorine- llß, 16 * 1.17 <(, 21-tetrahydroxypregn-4-en-3,20-d ion, 6 "d9 ^ -difluoro-llß, 16X, l7"("21-tetrahydroxypregn-4-en-3, 20-dione, 6 # (, 9 * (- dichloro-llß, l6of, l 1 i 7 o (^ l-tetrahydroxypregn-4-en-3,2ü-dijon, 6β (- € η1θΓ-9, (- ί luor-1 in , 16 "C17 ^, 21-th trahydroxypregn-4-en-3 f 20-dione, 9o (-Chlor-6 ^ -f luor-1 Iß, 16" 1, l? d " 21-tetrahydroxypregn -4-en-3,20-dione, 6 ^, 9 <(. 11Ö-Trichlor-16 * (, 17i (, 21-trihydroxypregn-4-en-3, 20-dione, 9 ^, llß-dichloro 6 | (-flnor-16ji, 17i {, 21-trihydroxypregn-4-en-3i20-dione,
BAD ORIGINAL 9850/20 0 6BATH ORIGINAL 9850/20 0 6
6,/,9i(-Diflxxor-llß,l6ii,17^t21-tetrahydroxypregn-l,i<—dien-3,20-dion, 6^,%(-Dichlor-llßtl6i(,17^t21-tetrahydrox.ypregn-lt4-dierv-3,20-dion, 6<i(-Chlorr 9/-iluor-llßtl6^,17</,21-tatrahydroxypregn-l,Vdien-3,2ü-dion, 9e(-Chlor-6^-fluor-llß,l6^t17^|21-tetrahydroxypregn-l,i4--dien-3, au-dion, 6X,9^,llß-Trichlor-l6^,17/,21-trihydroxypregna-lt^-dien-3i20-{iion land 90(,lll3-Dichlor-6^-fluor-l6l8(,17X,21-trihydro.xypregna-l,^-dien-3,2ü-ion, mit niedrigen Alkanalen, wie Paraldehyd, Propanal und Hexanal; halogenierten niedrigen Alkanalen, wie Chloralhydriattrifluoracetaldehydhemiacetal und Heptafluorbutanaläthylhemiacetal} Di-(niedrigalkyl)-ketone, wie Aceton, Diäthylketon, Dibutylketon, Methylethylketon und Methylisobutylketon; halogenierte Di-( η iedrigalkyl) -ketone, wie 1,1,'1-TrIfIuO race ton; Cycloalkatone, ·6, /, 9i (-Diflxxor-llß, l6ii, 17 ^ t 21-tetrahydroxypregn-l, i <-dien-3,20-dione, 6 ^,% (- dichloro-llß t l6 i (, 17 ^ t 21-tetrahydrox.ypregn-l t 4-dierv-3,20-dione, 6 <i (-Chlorr 9 / -iluor-llß t l6 ^, 17 < /, 21-tatrahydroxypregn-l, Vdien-3,2ü- dion, 9e (-Chlor-6 ^ -fluor-llß, l6 ^ t 17 ^ | 21-tetrahydroxypregn-l, i 4 -dien-3, au-dione, 6X, 9 ^, llß-trichloro-l6 ^, 17 /, 21-trihydroxypregna-l t ^ -dien-3i20- {iion land 9 0 (, lll3-dichloro-6 ^ -fluor-l6 l 8 (, 17X, 21-trihydro.xypregna-l, ^ - dien- 3,2ü-ion, with lower alkanals, such as paraldehyde, propanal and hexanal; halogenated lower alkanals, such as chloralhydriate trifluoroacetaldehyde hemiacetal and heptafluorobutanalethylhemiacetal} di (lower alkyl) ketones such as acetone, diethyl ketone, dibutyl ketone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone (η halogenated di-butyl ketone; lower alkyl) ketones, such as 1,1, '1-TrIfIuO racetone; cycloalkatones,
wie Cyclopetanon, Cyclohexanon, Suberon, Cyclobutanone und Cyclodecanon; Mono- und Dicycloalkylketone, wie Cyclohexylmethylketon und Dicyclopropylketonj monocyclische aromatische Aldehyde, wie Benzaldehyd, Halogenbenzaldehyde (z.B. p-Chlorbenzaldehyd und p-Fluorbenzaldehyd), niedrige Alkoxybenzaldehyde (z.B. o-Anisaldehyd), Di-(ηiedrigalkoxy)-benzaldehyde (z.B. Veratraldehyd), Hydroxybenzaldehyde (z.B. Salicylaldehyd), üihydroxybenζ aldehyde (z.B. Resorcyladlehyd), niedrige Alkylbenzaldehyde (z.B. m-Tolualdehyd und p-Äthylbenzaldehyd), Di-(niedrigalkyl)-benzaldehyde (z.B. o,p-Dimethy!benzaldehyd), Nitrobenzaldehyde, Acylamidobenzaldehyde (z.B. N-Acetylanthranilaldehyd), und Cyanobenzaldehydej monocyclische aromatische niedrige Alkanale, wie Phenylacetaldehyd, o(-Phenylpropionaldehyd, ß-Phenylpropionaldehyd, i**-Phenylbutyraldehyd, und aromatisch-aubstituierte Halogen-, niedrige Alkoxy-, Hydroxy-, niedrige Alkyl-, Nitro-, Acylamido- und Cyanderivate derselben; monocyclische heterocyclische Aldehyde, wie Picolinaldehyde, Furfural, Thiophencarbonale und Halogen-, niedrige Alkoxy-, Hydroxy-, niedrige Alkyl-, Nitro- und Cyanoderivate such as cyclopetanone, cyclohexanone, suberone, cyclobutanone and cyclodecanone; Mono- and dicycloalkyl ketones, such as cyclohexyl methyl ketone and dicyclopropyl ketone, monocyclic aromatic aldehydes, such as benzaldehyde, halobenzaldehydes (e.g. p-chlorobenzaldehyde and p-fluorobenzaldehyde), lower alkoxybenzaldehydes (e.g. o-anisaldehyde)), di- (yde-lower alkoxy), di- (yde-lower alkyne), e.g. (e.g. salicylaldehyde), üihydroxybenζ aldehydes (e.g. resorcyl aldehyde), lower alkylbenzaldehydes (e.g. m-tolualdehyde and p-ethylbenzaldehyde), di- (lower alkyl) benzaldehydes (e.g. o, p-dimethybenzaldehyde), nitrobenzaldehydes (e.g. nitrobenzaldehydes, acylamidobenzaldehyde Acetylanthranilaldehyde), and cyanobenzaldehyde, monocyclic aromatic lower alkanals, such as phenylacetaldehyde, o (-phenylpropionaldehyde, ß-phenylpropionaldehyde, i ** - phenylbutyraldehyde, and aromatic-substituted halogen, lower alkoxy, hydroxy, nitro, lower alkyl, lower alkyl, nitro - and cyan derivatives thereof; monocyclic heterocyclic aldehydes, such as picolinaldehydes, furfural, thiophene carbonals and halogen, lower alk oxy, hydroxy, lower alkyl, nitro and cyano derivatives
• 009880/2006• 009880/2006
derselben, monocyclische heterocyclische niedrige AlKanale; monocyclischaranatischa niedrigalkyl-Katone, wie Acetophenon, Propionphenon, Bu ty ro phenon, Valerophenon, lsocaprophenon, Halogenphenyl-niedrigalkyl-ketone (z.B. p-Chloracetophenon und p-Chlorpropio.-phenon), (niedriR-Alkoxy)-Phenyl-niedrigalkylketone (z.B. p-Anisylmethylketon ), Üi-(niedriR-alkoxy)-phonyl-niedriR-alkylketone, Hydroxyphenyl-niedrigalkyl-ketone, Dihydroxyphenyl-niedriKalkylketone (z.B. Resacetophenon), (niedrig-Alkyl)-phenyl-niedrigalkyl-ketone (z.B. Methyl-p-tolylketon), Ui-(niedrigalkyl)-phenyl-niedrigalkyl-ketone (z.B. o,p-Xylylmethylketo.n), Nitrophenyl-niedrigalkyl-ketone (z.B. p-Nitroacetophenon), Acylamidophenyl-niedrigalkyl-ketone ( z.B.Acetylaniline) und Cyanophenyl-niedrigalkyl-ketone; Benzophenon, und mono- oder bis-substituierte Halogen-, niedrig Alkoxy-, Hydroxy-, niedrig Alkyl-, Nitro-, Acylamido- und Cyanoderivate desselben; monocyclische aromatische niedrige Alkanone, wie l-Phenyl-3-butanon und 1-Phenyl-4-pentanon, und aromatisch substituierte Derivate derselben} monocyclische heterocyclische Ketone, wie 2-Äcetylfuran, 2-Benzoylfuran und 2-Acetylthiophen; monocyclische heterocyclische niedrige Alkanone; und monocyclische heterocyclische Ketone, wie Alloxan.same, monocyclic heterocyclic lower Al channels; monocyclischaranati a lower alkyl katons, such as acetophenone, propionphenone, buty ro phenone, Valerophenone, isocaprophenone, halophenyl-lower alkyl-ketones (e.g. p-Chloracetophenone and p-Chlorpropio.-phenone), (lower alkoxy) -phenyl-lower alkyl ketones (e.g. p-anisyl methyl ketone), Üi- (lower alkoxy) -phonyl lower alkyl ketones, Hydroxyphenyl lower alkyl ketones, dihydroxyphenyl lower alkyl ketones (e.g. resacetophenone), (lower-alkyl) -phenyl-lower-alkyl-ketones (e.g. Methyl-p-tolyl ketone), Ui- (lower alkyl) -phenyl-lower alkyl-ketones (e.g. o, p-xylylmethylketo.n), nitrophenyl lower alkyl ketones (e.g. p-nitroacetophenone), Acylamidophenyl lower alkyl ketones (e.g. acetylanilines) and cyanophenyl lower alkyl ketones; Benzophenone, and mono- or bis-substituted halogen, lower alkoxy, hydroxy, lower alkyl, nitro, acylamido and Cyano derivatives thereof; monocyclic aromatic lower alkanones, such as l-phenyl-3-butanone and 1-phenyl-4-pentanone, and aromatic substituted Derivatives of the same} monocyclic heterocyclic ketones, such as 2-acetylfuran, 2-benzoylfuran and 2-acetylthiophene; monocyclic heterocyclic low Alkanones; and monocyclic heterocyclic ketones such as alloxan.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränke.The following examples illustrate the present invention without it to restrict.
1 ecm Äthylchloroformiat "wurde zu einer Lösung aus 50Ü mg 6o6,9i(-Uifluor-Ilß,l6,(,17^,21-tetrahydroxypregn-l,ii-dien-3,20-dion-l^)(,17i(-acetonid in 15 ecm Pyridin bei O0C. zugefügt, die Reaktionsraischung 18 Stunden bei 00G. gehalten, in Wasser gegossen, filtriert, mit Wasser gewaschen und aus Aceton/Hexan umkristallisiert. So erhielt man 6j(,9e(-üifluor-llü,loi(,17i(,21-tetrahydroxypregna-1, *f-dien-3,20-dion, 16JL, 17#(-ace ton id-21 -äthylcarbonat.1 ecm Äthylchloroformiat "was added to a solution of 50Ü mg 6o6,9i (-Uifluor-ILSS, l6, (17 ^, 21-tetrahydroxypregn-l, i i-diene-3,20-dione, l ^) (17 i (acetonide added to 0 C. in 15 cc of pyridine at O, the Reaktionsraischung kept for 18 hours at 0 0 G., poured into water, filtered, washed with water and recrystallized from acetone / hexane. Thus there was obtained 6y (9 e (-üifluor-llü, loi (, 17i (, 21-tetrahydroxypregna-1, * f-diene-3,20-dione, 16JL , 17 # (- ace ton id-21 -ethyl carbonate.
BAD ORIGINAL 009850/2006 BATH ORIGINAL 009850/2006
B β i s ρ i e 1 Durch Wiederholung von Beispiel 1 mit:B β i s ρ i e 1 By repeating example 1 with:
6^-K luo'r-11 Ii, 16"/, 17/ ,21- te trahydroxypre nin-'4~en-3,20-d ion- l6o(, 17o(-aco ton i d, bit-Chlor-ll'Ü, l6,j(l17X,21-tetrahydroxypr«{yi-|i—βη-3»·20^ΐοη-ΐ6β(, l?,?(-aoetonid,6 ^ -K luo'r-11 Ii, 16 "/, 17 / , 21- te trahydroxypre nin-'4 ~ en-3,20-d ion- l6o (, 17o (-aco ton id, bit-chlorine- ll'Ü, l6, j ( l 17X, 21-tetrahydroxypr «{yi- | i — βη-3» · 20 ^ ΐοη-ΐ6β (, l?,? (- aoetonid,
6 /,9X-UiChIOr-IlU, l6o(, 17i(,21-tetrahydroxypregn-1f-en-3,20-dion-l6Ä,17<i(-acetonid, 6^-Chlor-9(<-l'luor-llU,16/,17i(,21-tetrahydroxypregnJ*-en-3t20-dion-6 /, 9X-UiChIOr-IIU, l6o (, 17i (, 21-tetrahydroxypregn- 1 f-en-3,20-dione-l6Ä, 17 <i (-acetonide, 6 ^ -Chlor-9 (<- l ' luor-llU, 16 /, 17 i (, 21-tetrahydroxypregnJ * -en-3t20-dione-
9fl(-Chlor-6X-f luor-1 IU, 16pl, V?^, 21-tetrahydroxyprefjn^-en-3,2ü-dion-16i(, acetonid,9fl (-Chlor-6X-f luor-1 IU, 16pl, V? ^ , 21-tetrahydroxyprefjn ^ -en-3,2ü-dione-16i (, acetonide,
6tfC, 9/, 1113-Tr ichlor-löft, 1"7p( ,21 -t rihydroxy preßn-4-en-3, Ü) -dion-löK, 17^-acetonid,6tfC, 9 /, 1113-Trichlor-löft, 1 "7p (, 21 -t rihydroxy press-4-en-3, Ü) -dione-löK, 17 ^ -acetonide,
l6/,17«(-acetonid, 6e(-Fluor-llü, l6X(17/(,21-tetrahydropxyTeRn-l ,4-dien-3,2ü-dion, -16#(, 17K-acetonid, 6^-Chlor-llί3,l6/,17^,21-tθtrahydroxypref7l-l,^-diβn-3,20-dion-l6/,17ffί-acetonid, 6p(-Chlor-9i-fluor-llß,l6i(,17/,21-tetrahydrOxypregn-l,i+-dien-3,2ü-dion-IbA, 17ö(-acetonid,16 /, 17 "(- acetonide, 6e (-Fluor-llü, 16X ( 17 / (, 21-tetrahydropxyTeRn-1,4-diene-3,2ü-dione, -16 # (, 17K-acetonide, 6 ^ - Chlorine-llί3, l6 /, 17 ^, 21-tθtrahydroxypref7l-l, ^ - diβn-3,20-dione-l6 /, 17ffί-acetonide, 6p (-Chlor-9i-fluoro-llß, l6i (, 17 /, 21-tetrahydrOxypregn-l, i + -diene-3,2ü-dione-IbA, 17ö (-acetonide,
9^-Chlor-6^-fluor-llU,l6^17^>21-tetrahydroxypregn-l,^^ien-3,20 16^, 17fl(-ace ton id, 6{(, 9o61 IU-Tr icHor-i6i(t 17K,21-trihydroxypregn-l, ^-dien-3 · ^-dion-lo/, 17/-aceton id, 9o(, llö-Dichlor-o^-f Iuor-16»(, 17rf,21-trihydroxypregn-l ,i*-dien-3»20-dion-Ιόοί,17o( -acetonid9 ^ -Chlor-6 ^ -fluor-llU, l6 ^ 17 ^> 21-tetrahydroxypregn-l, ^^ ien-3.20 16 ^, 17fl (-ace ton id, 6 {(, 9o61 IU-TricHor-i6i (t 17K, 21-trihydroxypregn-l, ^ -dien-3 · ^ -dione-lo /, 17 / -acetone id, 9o (, llö-dichloro ^ -f Iuor-16 »(, 17rf, 21-trihydroxypregn-l, i * -dien-3» 20-dione-Ιόοί, 17o ( acetonide
erhielt man die entsprechenden 21-Athylcarbonate.the corresponding 21-ethyl carbonates were obtained.
009850/2006 BAD original009850/2006 BAD original
Wurde im Verfahren von Beispiel 1 und 2 das Athylchloroformiat durch Methylchloroforaiat, n-Propylchloroformiat, η-Pentylchloroformiat, Cyclopropylchloroformiat, Cyclopentylchlorofomiat, Uyclohexylchloroformiat, Cyclopropyläthylchloröformiat, Cyclopentylmethylchloroformiat, Cyclohexyläthylchloroforraiat, Benzylchloroformiat und p-Methylbenzylchloroi'ormiat ersetzt, so erhielt man das entsprechende 21-Methylcarbonat, 21-(n-Propyl)-carbonat, 21-(n-PentlyJ-carbonat, 21-Cyclopropylqarbonat, 21-Cyclopentylcarbonat, 21-Cyclohexylcarbonat, 21-Cyclopropyläthylcarbonat, 21-Cyclopentylrtethylcarbonat,Was in the process of Example 1 and 2, the ethyl chloroformate by methyl chloroformate, n-propyl chloroformate, η-pentyl chloroformate, cyclopropyl chloroformate, Cyclopentylchlorofomiat, Uyclohexylchloroformiat, Cyclopropyläthylchloroformiat, Cyclopentylmethylchloroformiat, Cyclohexyläthylchloroforraiat, Benzylchloroformiat and p-Methylbenzylchloroi'ormiat replaced, so received the corresponding 21-methyl carbonate, 21- (n-propyl) -carbonate, 21- (n-pentlyJ-carbonate, 21-cyclopropyl carbonate, 21-cyclopentyl carbonate, 21-cyclohexyl carbonate, 21-Cyclopropyläthylcarbonat, 21-Cyclopentylrtethylcarbonat,
21-Cyclohexyläthylcarbonat, 21-Benzylcarbonat und 21-(p-Methylbenzyl)-carbonat21-cyclohexyl ethyl carbonate, 21-benzyl carbonate and 21- (p-methylbenzyl) carbonate
6e(-Fluor-l 1 ß t 16p(, 17^, 21-te trahydroxypre^ia-^-en-3,20-dion-loflf, 17s(-aee ton id, 6o(-Chlor-llß,l6/,17<<»21-tetrahydropxyrepgna-if-en-3t20-dion-i6iC17i<-acetonid, 6«(,9/-Difluor-llßtl6fl(,17#(,21-tetrahydroxypregna-4-en-3,20-dion-l6(7(,17<<acetonid, .6e (-Fluor-l 1 ß t 16p (, 17 ^, 21-te trahydroxypre ^ ia - ^ - en-3,20-dion-loflf, 17s (-aee ton id, 6o (-Chlor-llß, l6 / , 17 <<"21-tetrahydropxyrepgna-if-en-3t20-dione-16iC17i<-acetonide,6" (, 9 / -difluoro-llß t 16 fl (, 17 # (, 21-tetrahydroxypregna-4-en-3 , 20-dione-16 (7 (, 17 << acetonide,.
ο/, 9^-Dichlor-l Iß, 16X, 17/, 21-te trahydroxypregna-^f, en-3,20-dion-l6c<, 17#(-acetonid, 6/rChlor-9ötfluor-llü,l6^17«(.21-tetrahydroxypregna-^-en-3,20-dion-l6<<,17e^' acetonid,ο /, 9 ^ -Dichlor-l Iß, 16X, 17 /, 21-te trahydroxypregna- ^ f, en-3,20-dione-l6c <, 17 # (- acetonid, 6 / r Chlor-9ötfluor-llü, l6 ^ 17 "(. 21-tetrahydroxypregna - ^ - en-3,20-dione-l6 <<, 17e ^ 'acetonide,
9i(-Chlor-6»(-f luor-llß, 16«(, 17i(,21-tetrahydroxypregna-4-en-3,20-dion-I6«t,17/-acetonidf 9i (-Chlor-6 "(-fluor-llß, 16" (, 17i (, 21-tetrahydroxypregna-4-en-3,20-dione-16 "t, 17 / -acetonide f
6fl(,9^(f llß-Trichlor-loV,, 17^,21-trihydroxypregna-^-en-3,20-dion-l6o(, 17^-acetonid, 9i<»llÜ-Dichlor-6»(^fluor-l6iCl7i(,21-trihydroxypifegna-^-en-3ta0-dionl6«C,17»(-acetonid, 6fl (, 9 ^ (f llß-Trichlor-loV ,, 17 ^, 21-trihydroxypregna - ^ - en-3,20-dione-l6o (, 17 ^ -acetonide, 9i <"llÜ-dichloro-6" (^ fluorine-l6iCl7i (, 21-trihydroxypifegna - ^ - en-3 t a0-dionl6 «C, 17» (- acetonide,
acetonid, .acetonide,.
6^-Chlor-llßtl6i((17|((21-tetrahydroxypregna-lt^-dien-3t20^1ion-l6o(f17i('-acetonid( 6 i(, 9/-UiTIuOr-IlQ, 16/, 17ö(,21-tetrahydroxypregna-l ,4-dien-3, aO-dion-16/, acetonid, .6 ^ -chloro-LLSs t L6i ((17 | ((21-tetrahydroxypregna-l ^ -diene-3 t t 20 ^ 1ion-l6o (f 17i ( '- acetonide (6 i (, 9 / -UiTIuOr-ILQ, 16 /, 176 (, 21-tetrahydroxypregna-1,4-diene-3, aO-dione-16 /, acetonide,.
009850/2006009850/2006
6/-Chlor-9^-fluor-llß,l6i(,17/,21-tetrahydroxyjpregna-l,ii-dien-3,^ü-dion-16^, 17i(-äceton id,6/9-chloro ^ -fluoro-LLSs, L6i (17/21-tetrahydroxyjpregna-l, i i-dien-3, ^ ü-dione-16 ^, 17i (-äceton id,
9j(-Chlor-6o(-f luor-1 Iß t I6p{, 1?^, 21 -tetrahydroxypregna-l ,^-dien-3,20-dion-16A, 17l(-acetonid,9j (-Chlor-6o (-f luor-1 Iß t I6p {, 1? ^, 21 -tetrahydroxypregna-l, ^ - diene-3,20-dione-16A, 17l (-acetonide,
ί'Λ 9X» 1 lü-Trichlor-loot, 17X, 21-trihydroxy{)ropna-l Λ-d ion-3,20-d ionl6X,17<(-aoetonid undί'Λ 9X »1 lü-Trichlor-loot, 17X, 21-trihydroxy {) ropna-l Λ-d ion-3,20-d ionl6X, 17 <(- aoetonid and
9X, 1 iM-Dichlor-6i(-f Iuor-l6 U, 17f(, 21-trS hydroxypregna-1, 'i-dien-3,20-dion-, 17-'C-acetonid.9X, 1 iM-dichloro-6i (-f Iuor-16 U, 17f (, 21-trS hydroxypregna-1, 'i-diene-3,20-dione-, 17-'C-acetonide.
Be i a ρ ie 1Be i a ρ ie 1
Gem-äi3 Verfahren von Beispiel 1 wurden aus den entsprechenden 21-Hydroxyverbindungen die 21-Äthylcarbonate von 6o(,9e{-Difluor-llß,l6i(,17fl(,21-tetrahydro3qypregna-.l,^-dien-3i20-dion-l6»{t17i(-acetalen erhalten, in welchen die 16</(,17^- Acetal^ruppen Acetale von Propanal, Hexanal, Chloralhydrattrifluoracetaldehydhemiacetal, Heptafluorbutanaläthylhemiacetal, Aceton, Diäthylketon, Dibutyl- ' keton, Methylethylketon, Methylisobutylketon, 1,1,1-Trifluoraceton, Cyclopentanon, Cyclohexanon, Suberon, Cydobutanon, Cyclodecanon, Cyclohexylmethylketon, Dicyclopropylketon, Benzaldehyd, p-Chlorbenzaldehyd, p-Fluorbenzaldehyd, o-Anisaldehyd, Veratraldehyd, Salicylaldehyd, m-Tolualdehyd, p-Athylbenzaldehyd, o,p-Dimethy!benzaldehyd, Phenylacetaldehyd, U -Phenylpropionaldehyd, ß-Phenylpropionaldehyd, Pic^linaldehyd, Furfuraldehyd, Acetophenon, Propiophenon, Butyrophenon, Valerophenon, Isocaprophenon, p-Chloracetophenon, p-Chlorpropionphenon, p-Anisylmethylketon, Methyl-p-tolylketon, ο,p-Xylylmethylketon, Benzophenon, l-Phenyl-3-butanon, l-Phenyl-4-pentanon, 2-Acetylfur.an, 2-Benzoylfuran, 2-Aoeiy.!thiophan und Alloxan umfassen·According to the method of Example 1, the 21-ethyl carbonates of 6o (, 9e {-difluoro-ll3, 16i (, 17fl (, 21-tetrahydro3qypregna-.l, ^ - diene-3i20-dione- 16 »{ t 17i (acetals are obtained in which the 16 </ (, 17 ^ - acetal groups acetals of propanal, hexanal, chloral hydrate trifluoroacetaldehyde hemiacetal, heptafluorobutanal ethyl hemiacetal, acetone, diethyl ketone, dibutyl ketone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, methyl isobutyl ketone , 1-trifluoroacetone, cyclopentanone, cyclohexanone, suberone, cyclobutanone, cyclodecanone, cyclohexyl methyl ketone, dicyclopropylketone, benzaldehyde, p-chlorobenzaldehyde, p-fluorobenzaldehyde, o-anisaldehyde, veratraldehyde, salicylaldehyde, m-tolualdehyde, p-Athylbenzaldehyd, o, p-Dimethy Benzaldehyde, phenylacetaldehyde, U -phenylpropionaldehyde, ß-phenylpropionaldehyde, pic ^ linaldehyde, furfuraldehyde, acetophenone, propiophenone, butyrophenone, valerophenone, isocaprophenone, p-chloroacetophenone, p-chloropropionyl-methyl-ketone, p-chloropropionyl-ketone, p-ketone, p-ketone, methyl-ketone, -Xylylmet ethyl ketone, benzophenone, l-phenyl-3-butanone, l-phenyl-4-pentanone, 2-acetylfuran, 2-benzoylfuran, 2-aoeiy.! thiophan and alloxan include
009850/2006 BAD ORIGINAL009850/2006 B AD ORIGINAL
B e j s ρ i e 1 B e js ρ ie 1
Die verbesserten, entzündungshemmende Wiiteamkeit der erfindungsf^maiien Verbindungen wurde wie folgt gezeigt: zun Vergleich der entzündungshemmenden Wirksamkeit von 6tf49i^-üifluor-llß,l6u(f 17tf(,21-tetrahydroxypregna-l ^i--dien-3t20-dion-I6s(t17/racetonid-21-äthylcarbonat (Verbindung A) mit 6»<ty#(-Difluor-lKl,l6ii(,' 17#(,21-tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion (Verbindung B) wurde der "Rattenohr"-Test angewendet. Die letztgenannte Verbindung ist eine handelsübliche, entzündungshmmende Verbindung mit dem allgemeinen Namen Fluocinolonacetonid.The improved anti-inflammatory Wiiteamkeit the erfindungsf ^ maiien compounds was as shown follows: initially comparing the anti-inflammatory efficacy of 6tf49i ^ -üifluor-LLSs, l6u (f 17tf (, 21-tetrahydroxypregna-l ^ i - dien-3 t dione 20- -I6s ( t 17 / racetonide-21-ethyl carbonate (compound A) with 6 »< t y # (- Difluoro-lKl, l6ii (, '17 # (, 21-tetrahydroxypregna-1,4-diene-3.20- dion (Compound B), the "rat ear" test was used The latter compound is a commercially available anti-inflammatory compound with the common name fluocinolone acetonide.
W Der Test ist eine Modifikation eines ursprünglich von i'onelli in "endocrinology" W The test is a modification of one originally written by i'onelli in "endocrinology"
77. 625 (I965) beschriebenen Verfahrens, his wurde ein Träger aus 20 ja Pyridin, 5 i» dest. Wasser, 7^ ~h Dia thy läther und 1 'ja Krotonöl verwendet. Gesunde, männliche, 21 Tage alte Ratten wurden anaesthetisiert und die Testverbindung wie folgt auf das Ohr gesalbt: 0,05. ecm wurden auf die Innenseite des linken Ohres und 0,05 ecm auf die Außenseite des linken Ohres gesalbt. Der den Irritanten enthaltende Träger wurde gleichzeitig mit der entzündungshemmenden Verbindung gegeben. Ratten der Kontrollgruppe erhielten nur den Träger. Beide Ohren wurden 6 Stunden nach Verabreichung der Verbindung entfernt, und mit einem Korkenbohrer Nr. k wurden Stücke einheitlicher Größe ausgestanzt. Dann wurden die Ohrstücke gewogen und der Unterschied in der Gewichtserhöhung zwischen den beiden Ohrenstücken bestimmt. 77 . 625 (1965) described method, until a carrier of 20 yes pyridine, 5 i » dist. Water, 7 ^ h Dia thy läther, and 1 'yes croton oil used. Healthy male 21 day old rats were anesthetized and the test compound anointed on the ear as follows: 0.05. ecm was anointed on the inside of the left ear and 0.05 ecm on the outside of the left ear. The vehicle containing the irritant was given at the same time as the anti-inflammatory compound. Control rats received the vehicle only. Both ears were removed 6 hours after the compound was administered and uniformly sized pieces were punched out with a No. k cork drill. The ear pieces were then weighed and the difference in weight gain between the two ear pieces was determined.
Die in Tabelle 1 zusammengefaßten Daten zeigen einen Vergleich der Wirksamkeit mit derjenigen von Hydrocortison.The data summarized in Table 1 show a comparison of the effectiveness with that of hydrocortisone.
009850/20 0 6009850/20 0 6
Tabelle 1 Verb. Anzahl der Ratten getesteter Dosisbereich; <ug Wirksamkeit Table 1 Verb. Number of rats tested dose range; <ug effectiveness
A ök 0,1-2,7 390 A ec 0.1-2.7 390
B 235 0,05-2,7 . ■ 15Ü B 235 0.05-2.7. ■ 15Ü
(a) = der Wirksarakeitwert von Hydrocortison beträgt 1 (a) = the active sarcic coefficient of hydrocortisone is 1
Wie aus Tabelle 1 ersichtlich, ist beinRattenohrtest das 21-Äthylcarbonat 2,6 Mal so wirksam wie die entsprechende 21-Hydroxyverbindung. As can be seen from Table 1, in the rat ear test, 21-ethyl carbonate is 2.6 times as effective as the corresponding 21-hydroxy compound.
BAD ORIGINAL 00985072006 s BATH ORIGINAL 00985072006 s
Claims (1)
.»· Verbindungen der Formel: Claims
. »· Compounds of the formula:
2,- Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für Methyl, Äthyl, n-Propyl, Cyclohexyl oder Cyclohexylmethyl steht.Z is a single or double bond.
2. Compounds according to claim 1, characterized in that R stands for methyl, ethyl, n-propyl, cyclohexyl or cyclohexylmethyl.
R Wasserstoff Fluor oder Chlor bedeutet;2
R is hydrogen, fluorine or chlorine;
Cl-C-OiT it
Cl-C-OiT
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| US81756469A | 1969-04-18 | 1969-04-18 | |
| US81756469 | 1969-04-18 |
Publications (3)
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| GB1269291A (en) | 1972-04-06 |
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| DE2017533B2 (en) | 1975-11-06 |
| CA929933A (en) | 1973-07-10 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |