DE2017373A1 - Lyophihsierte Produkte und Ver fahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Lyophihsierte Produkte und Ver fahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
PATENTANWÄLTE \
DR-IMG«VON KRElStER DR.-ING. SCHÖNWAtD 2017373
DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL.rCHEM. ALEK VON KREISLER
DIPL-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLÖPfCH
KDLNl, DEICHMANNHAUS
- Köln, den 9.4.1970 / Kl/Ax
Ό R SY MON DE,
17, Rue du Fg Montmartre, 75-Parls 9e (Frankreich):.
Lyophilislerte Produkte und Verfahren zu ihrer
Herstellung
Es Ist bekannt, daß lyophylisierteProdukte immer eine
zerbrechliche und bröckelige Struktur haben und in den
meisten Fällen äußerst hygroskopisch sind. Auf Grund .
dieser beiden Eigenschaften sind*sie in einer Umgebung
mit normaler Feuchtigkeit schwierig zu handhaben, und
sie müssen absolut dicht abgeschlossen gelagert werden.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung
von pharmazeutischen Zubereitungen, die durch lyophilisation dehydratisiert oder desolvatisiertsind
und durch Zugabe eines Lösungsmittels wieder ihre ursprüngliche Form annehmen oder sich schnell und vollständig
in Wasser lösen. Ein solches Verfahren ermöglicht ferner
die Ausschaltung der beiden oben genannten Nachteile^
indem dem zu lyophilisierenden Produkt ein Lyophilisationshiifsstoff
oder ein Zusatzstoff zugesetzt wird, der dem
lyophllisierten Produkt erhöhte mechanische Beständigkeit
verleiht und die Wiederaufnahme von Feuchtigkeit verzögert.
Diese Zusatzstoffe oder Lyophllisationshilfsstoffe müssen
solche physikalischen Eigenschaften haben, daß durch Ihre
Zugabe der Verlauf des Lyophilisationsprozesses nicht
beeinträchtigt wird."Sie dürfeh nicht den Gefrierpunkt
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des zu lyophilisierenden Materials soweit senken, daß sie
während der Gefriertrocknung auftauen.
Da diese Substanzen als Hilfsstoffe für pharmazeutische
Zubereitungen angesehen werden müssen, ist es unerlässlich, daß sie vollkommen neutral wirken und absolut unbedenklich
und unschädlich sind. · .
Als Substanzen, die den Gefrierpunkt des zu lyophilisierenden
Materials unter Steigerung der mechanischen Festigkeit der lyophilisierten Produkte nur wenig oder nicht verändern,
eignen sich die folgenden Stoffe:
a) Kolloide sowie hochmolekulare Polysaccharide sowie
Hochpolymere, die kolloidale Lösungen zu bilden vermögen,
insbesondere Gummiarabikum, Alginate, Pectinate, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthyienglyfcole und Carboxymethylcellulose;
b) lösliche, essbare und kristallisierbare Ballaststoffe,·
insbesondere Lactose, Glykofcoll, Mannit, Sorbit, Glucose und Saccharose. Von den letztgenannten Ballaststoffen
verliert die Lactose, die normalerweise ein Wassermolekül enthält, dieses Wassermoleküi währendder
Lyophilisation und kann aus diesem Grunde im Ly'ophili- "
sat die Rolle eines eingebauten Dehydratisierungsmitteis
spielen. ;
Diese Zusatzstoffe können allein oder in Mischung verwendet
werden. Bei Zugabe wohldosierter Anteile dieser Zusatzstoffe zur Lösung des zu lyophilisierenden Materials ist'
es möglich, ein gleichbleibendes, ι; er normalen ümgebungsbedingungen
beständiges und vollständig lösliches, völlig
ungiftiges lyophilisiertes Produkt zu erhalten. Durch entsprechende Dosierung dieser Substanzen können
alle Grade der Haltbarkeit und Löslichkeit des lyophilisierten
Produkts erzielt werden.
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BAD
In ein solches Substrat können Medikamente jeglicher Art - ■
eingearbeitet werden, nämlich wasserlösliche, unlösliche. und in Form von kolloidalen Suspensionen oder Emulsionen
dispergierte und schließlich vollständig unlösliche Medikamente.
Das erhaltene lyophilisierte Produkt kann mechanisch zu Stücken zerkleinert werden, die eine wohldefinierte Form
und ein bestimmtes Volumen haben- und einzeln oder gruppenweise
verpackt werden kö-nnen.
Auf die beschriebene Weise kann eine neue pharmazeutische ·
Zubereitung hergestellt werden, die die Form von vollständig löslichen Brausetabletten, bei denen der Zusatz
einer großen Menge eines alkalischen HiIfsStoffs vermieden
wird, oder die Form von Ampullen mit trinkbaren Lösungen, die den Vorteil eines niedrigen Herstellungspreises haben,
oder beliebige andere flüssige Formen annehmen kann, die die Vorteile einer genauen Dosierung und hohen Stabilität
sowie ausgezeicnnete Haltbarkeit für lange Zeit haben.
Das Verfahren gemäß der Erfindung besteht im wesentlichen in der Zugabe der Zusatzstoffe der oben genannten Art zu
dem zu lyophilisierenden Material in Gegenwart einer geringen Wassermenge. Dieser ,Zusatz wird bei gewöhnlicher
Temperatur vorgenommen, und die hierbei erhaltene Paste wird anschließend in an sich bekannter Weise lyophilisiert.
Wenn beim vorstehend beschriebenen Verfahren das erhaltene Produkt auf Grund der Wahl der Mengen" der Bestandteile
oder aus anderen Gründen zu dünnflüssig ist und während des Mischens eine Trennung erfolgt, wird unter ständigem
Rühren eingefroren. Wenn die Konsistenz einer Paste erreicht ist, wird die Verteilung auf den Böden der vorher
gekühlten Lyophilisationsvorrichtung vorgenommen.
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Bel einer Variante wird das zu lyophilisierende Gemisch-in
die Form eines Schaums gebracht und mit einem Blockpolymeren von Äthylenoxyd, Propylenoxyd und Äthylenglykol von
hohem Molekulargewicht zwischen 7500 und 8250 stabilisiert.
Ein solches Polymeres hat die Pormel-
Hierin hat der Teil (CzHgO) ein Molekulargewicht von
1500.bis 1800, und der Teil (σ2ΗΛΟ)χ+ζ macht 80 bis'
90 Gew.-^ des Polymeren aus.
Eine solche Variante ist besonders vorteilhaft für die
Herstellung einer lyophilisierten Arzneimittelzubereitung auf Basis von Vitamin C. Dies ist umso überraschender, als
bekannt ist, daß Vitamin C nicht allein lyophilisierbar
ist, sondern ohne Rücksicht auf die Bedingungen der Lyophilisation auftaut, wobei an der Oberfläche
eine geschlossene Haut gebildet wird, die sich der Lyophilisation widersetzt.
Nach einer anderen Variante werden durch Lyophilisation
pharmazeutische Zubereitungen in Form von Brausepräparaten hergestellt. Diese pharmazeutischen Brausepräparate
werden normalerweise auf trockenem Wege hergestellt, indem ein Medikament in wasserfreier Form mit einem Brausegemisch
vereinigt wird, das aus zwei wasserfreien Pulvern,
besteht, wobei das eine Pulver eine organische Säure wie Citronensäure, Weinsäure, Ascorbinsäure usw. und das
andere Pulver eine schwache anorganische Base, z.B. Alkalioder Erdalkalicarbonate oder -bicarbonate, insbesondere
neutrales oder saures natriumcarbonat, Calciumcarbonat
oder Magnesiumcarbonat, enthält. Das auf diese Weise erhaltene
Gemisch wird zu Tabletten gepresst und unter Aus-Schluss
von Feuchtigkeit aufbewahrt. Wenn es in Wasser gegeben wird, löst es sich unter Aufbrausen als Folge
starker Kohlensäureentwicklung.
1 0.9 S 17/201 8
Das Verfahren gemäß der Erfindung wird dagegen auf nassem
Wege durchgeführt., wobei man dem zu lyophilisierenden Gemisch, das das zu lyophilisierende Material, die oben
genannten Zusatzstoffe und eine geringe Wassermenge ent-,
hält, die Bestandteile.des Brausegemisches zusetzt. Diese Arbeitsgänge werden bei.einer Temperatur unter O0C durchgeführt,
um jede Reaktion zwischen den Bestandteilen des Brausegemisches zu verhindern.. Die erhaltene Paste wird,
anschließend lyophilisiert.
Ein solches Verfahren hat zahlreiche Vorteile: Es ermöglicht
die Herstellung von stets löslichen lyophilisierten Stücken, da keiner der unlöslichen Hilfsstoffe verwendet
wird, die als Gleitmittel zum Pressen verwendet werden' (Talkum, Stearat usw.). Durch die Lyophilisation werden
Produkte erhalten, die trockener sind als die nach den
üblichen Trockenverfahren erhaltenen Produkte, ohne daß Temperaturen erreicht werden, bei denen die Gefahr einer
Veränderung der Wirkstoffe besteht, die in diese Zubereitungen eingearbeitet werden.
Beschrieben wird die Herstellung einer Arzneimittelzube-.
reitung auf Basis von Leberextrakt. Das gleiche Verfahren ist auf eine erhebliche Anzahl von chemischen oder opotherapeutischen
Medikamenten anwendbar. . ' .
Als Ausgangsmaterial dient ein Leberextrakt für die Herstellung von trinkbaren Handelspräparaten I = 25. Es
handelt sich um einen feuchten Leberexträkt mit 82$
Trockensubstanz. Parallelepipedische Lyophilisationsschiffchen
einer Große von 5 cm χ 5 cm χ 3 cm aus einer Aluminiumfolie einer Dicke von 5Ou werden verwendet. Die
Oberfläche, die mit der Luft· in Berührung ist, hat'somit
■ 2 ■ ■ ■ ■
eine Größe von 5x5= 25 cm . Die mit 1 bis 5 nummerierten
Schiffchen werden wie folgt gefüllt: ■ . '-'
109817/2010 ! =■■■:·
Nr.: Lösung ' '_·''■
Leberextrakt I = 25 . 4g
Wasser zur Auffüllung auf 50 ml
Nr.2: Homogene Paste, die durch Verreiben im Mörser
erhalten wurde: ; --.·..
Glykokoll ' ■ . 60 g . ;
Gummiarabikum in Pulverform: 1g
Wasser " ■ 15 ml
Nr.3: Gleiche Paste wie in Nro2, in der jedoch das .
Glykokoll durch Lactose ersetzt istο .
Nr.4s Gleiche Paste wie in Nr.2, jedoch werden 4 g Leberextrakt in 15 ml Wasser gelöst. .
Nr,5: Gleiche Paste wie Nr.3, der 4 g Leberextrakt zugesetzt worden sind. ■
Die Zusammensetzung des Inhalts der Schiffchen vor der. ,.
Lyophilisation und die Nettogewichte der nach der Lyophilisation erhaltenen trockenen Produkte sind nachstehend,
in Tabelle I genannt.
Tabelle I - .",...
Schiffchen
Nr.1 Nr.2 . Nr,3 Nr.4 Nr..;5
Leberextrakt ■ 4 g 4 g' 4 k
Glykokoll 60 g 60 g
Lactose 60 g 60 g
Gummiarabikum 1 g 1 g 1g 1 g
Wasser 50 ml 15 ml 15 ml 15 ml 15 mi
Gewicht nach Lyophilisa- ■
tion - 2,30 g 61 g 6^1 g63,30g 63
Die Temperatur- und Druckbedingungen, unter denen die
Lyophilisation durchgeführt wurde, sind in Tabelle II .. genannt. Nach der Lyophilisation werden die Schiffchen
in Zeitabständen, die während der ersten 6 Stunden kürzer sind, gewogen. Die Wiederaufnähme von Feuchtigkeit ist in
1098 17/20 18
Tabelle III in mg Wasser angegeben, das vom Inhalt der
Schiffchen wieder aufgenommen würde. Die angrenzende
Spalte gibt den Wassergehalt im Produkt in Prozent an.
Pie Ergebnisse zeigen, daß während der ersten Stunden die
Wiederaufnahme von Feuchtigkeit durch den Leberextrakt in der Lactose (Nr.5) oder im Glykokoll (Nr.4) sehr gering ist im Vergleich zu dem lyophilisierten Extrakt (Iir.1),
da die 2,30 g Trockenextrakt nach 4 Stünden in Lactose
nur 11 mg (**) und nach 4 Stünden in Glykokoll 52 mg aufnehmen (*), während der lyophilisierte Extrakt (Nr.1)
131 mg oder 5,7$ Wasser im Vergleich zu 0,153$ beim Gemisch aus Lactose und Leber und 0,2$ beim Gemisch aus
Glykokoll und Leber aufgenommen hatte.
Dies zeigt, daß die stark hygroskopischen Produkte gegen
schnelle Wiederaufnahme von Feuchtigkeit geschützt sind,
so daß sie ohne besondere Vorsichtsmaßnahmen gehandhabt
werden können und außerdem ihr geringer Wassergebalt eine
ausgezeichnete Haltbarkeit gewährleistet. Außerdem zeigte sich, daß Lactose dem Glykokoll überlegen ist.
Die Messungen der mechanischen Festigkeit der Lyophilisate
wurden mit einem Nadelpenetrometer vorgenommen, das
üblicherweise zur Messung der Härte von Tabletten verwendet
wird. Auf das Material wird eine zunehmende Kraft " auf eine konstante Fläche zur Einwirkung gebracht. Gemessen,
wird die Kraft, die zum Bruch oder zum Einbringen der Nadel erforderlich ist. Für die oben genannten Produkte; ^
Nr.1 bis 5 wurden die folgenden Härtewerte ermittelt:
Nr. 1 zu -schwach, nicht messbar
Nr.2 5,5 bis 7 kg
NrV3 8 bis 12kg
Nr-4 ,: 2 bis 3 kg Nr.5.
6 bis 7 kg ^ '
109817/2018
Zeit in Stunden
Temperatur des Materials, o„ Druck, mm Hg
O 2 3 4 5 6
20 22 24 25 27 28
29 30 31 44 46
+20 +5
-24 -30 -24 -22
-15
-1
+22
+25
+27
+28
+30
+44
+37 760 760 760
760 -1
2,1ο
1,310 1,310 1,310
10 10 10 10
-1
-1
rl' -1
-1 -1
17/2018
Gewicht des lyophilisats 15 Minuten 30 Minuten 45 Minuten
60 Minuten ·
2 Stunden
3 Stunden 4,25 Stunden 5,5 Stunden 6,25 Stunden 24 Stunden
72 Stunden
| Wiederaufnahme | 0,87 % | von Wasser durch die verschiedenen der Zeit |
0,021 7« | Nr | 0,021° | Nr | ♦ 4 | 0,031 % | Proben | in Abhängigkeit von | 0,025 % | * | ** | i | ■ |
| Nr. 1 | 1,48 . | Nr. 2 | 0,038 | 0,038 |
Glykokoll +
Leber |
0,058 | Nf. 5 | 0,042 | VD | ||||||
| Leber allein | 1,96 | Glykokoll | 0,049 | Lactose | 0,049 | 63,3 g | 0,072 |
Lactose +
, Leber |
0,057 | i | |||||
| 2,30 g | 2,4 | 61 g | 0,059 | 61 g | 0,060 | . 20 mg | 0,09 | 63,3g | 0,070 | 7 mg | 3 mg | ||||
| 20 mg | 4,1 | 13 mg | 0,095 | •13 mg | 0,091 | 37 | 0,145 | 16 mg | 0,107 | 14 | 4 | ||||
| 34 | 4,9 | 23 | 0,112 | 23 | 0,116 | 51 | 0,17 | 27 | 0,129 | 21 | 6 | ||||
| 45 | 5,7 | 30 | 0,128 | 30 | 0,14 | 60 · | 0,20 | 36 | 0,153 | 24 | 7 | ||||
| 55 | 6,65 | 36» | 0,144 | 37 | .0,164 | 92 | 0,24 | 44 | 1,183 | 34 | S | ||||
| 94 | 7,1 | 58 | 0,151 | 59 J | 0,167 | 107 | 0,26 | 68 | Oj 20 | 39 | 11 | ||||
| 112 | 10,9 | 68 | 0,178 | 71 | 0,252 | 130 | 0,45 | 82 | 0,37. | 52 | 11 | ||||
| 131 | 13,8 | 78 | 0,188 | 86 | 0,270 | 152 | 0,61 | 97 | 0,52 | 64 | 16 | ||||
| 153 | 88 | 100 | 165 | 116 | 73 | 24 | |||||||||
| 164 | 92 | 102 | 285 | 126 | L77 | 81 ' | |||||||||
| 249 | 108 | 154 | 387 | 235 | 273 | 169 | |||||||||
| 317 | 114 | 165 | 334 | ||||||||||||
* Wiederaufnahme von Wasser durch den Leberextrakt in Glykokoll (Nr*4 - Nr„2)
** Wiederaufnahme von Wasser durch den Leberextrakt in Lactose (Nr,5 - Nr„3)
- ίο -
Der in Beispiel 1 "beschriebene Versuch wird wiederholt,
jedoch unter Verwendung der nachstehend genannten Hilfsstoffe
an Stelle von Gummiarabikum. Zu je 250 g Lactose
ober Glykokoll wurden die folgenden Polymeren in den genannten Mengen gegeben:
Polyäthylenglykol 20000 15g
Polyäthylenglykol 6000 15g
Polyvinylpyrrolidon 10 g
Carboxymethylcellulose 2,5 g
Natriumalginat · 1,25 g
Guaranate AC 110 1,25 g
Die Ergebnisse aller dieser Versuche erwiesen sich als zufriedenstellend und lagen im gleichen Rahmen wie die
Ergebnisse der in Beispiel 1 beschriebenen Versuche.
Der in Beispiel 1 beschriebene Versuch wurde wiederholt,
jedoch unter Verwendung anderer Stoffe wie Glucose, Saccharose und Mannit allein oder in Mischung an Stelle
von Lactose und Glykokoll. Die Versuche wurden mit oder ohne Gummiarabikum durchgeführt und brachten gute Ergebnisse. Die Zusammensetzung der Hilfsstoffe ist nachstehend
in Tabelle IV genannt.
Tabelle IV Glykokoll 100 g
Mannit 25Og 300 g
Saccharose 250 g
Glucose 250 g - 25Og.
Gummiarabikum 15 g 15 g 15 g "".,.."..
109817/2018
Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung eines Medikaments auf Basis von Vitamin C.
Vitamin C kann nicht allein hyophilisiert werden, sondern es taut ohne Rücksicht auf die Lyophilisationsbedingungen
auf, wobei an der Oberfläche ein geschlossener lackartiger Film gebildet wird, der sich der Lyophilisation
widersetzt. Die gefundene Lösung des Problems besteht
darin, in der Masse einen Schaum und damit Hohlräume zu bilden, die die Lyophilisation ermöglichen, und das
Vitamin C im letzten Augenblick dem Gemisch zuzusetzen, damit es sich praktisch nicht löst. Die Versuche, die
mit den Gemischen
1) Lactose + Glykokoll + Gummiarabikum und
2) Glykokoll + Gummiarabikum
durchgeführt wurden, ermöglichten es nicht, über eine Dosis von 0,05 g Vitamin C hinauszugehen, gleichgültig,
welche Methode zur Schaumbildung angewandt wurde. Wenn
jedoch ein Gemisch aus Glykokoll, Gummiarabikum und einem Blockmischpolymeren von Äthylenoxyd, Propylenoxyd
und Äthylenglykol (RC 102 (Plurönic P 68) verwendet
wurde, in dem das letztgenannte Blockmischpolymere als Schaumstabilisator diente, konnten Vitamin C-Dosen von
0,1 g, 0,25 g und 0,5 g erfolgreich lyophilisiert werden.
Zusammensetzung der lyophilisierten Präparate
Vitamine 0,100g 0,250g: ""0,50Og
Glykokoll 1,100g 1,100g 1,100 g
Gummiarabikum 0/06 g · ^06 g 0,06 g
Äthylenoxyd-Propylenoxyd-Äthylenglykol-Blockmischpolymeres
(RC 102)
in Schuppen 0,05 ε 0,05 g 0,05 g
Permutiertes Wasser 0,3 ml 0,3 ml 0,3 ml
pro Stück mit einem
109817/2018
Dieses Beispiel beschreilst die Herstellung einer Arzneimit.telzubereitung
auf Basis von saurem Argininasparagät in Form eines Brausepräparats durch Lyophilisation. Im
Mörser werden getrennt die beiden folgenden Gemische A
und B hergestellt:
| Gemisch A: Saures Natriumcarbonat ". | 8 g |
| Argininbase | 4,34 g |
| Saccharose | 6,66 g |
| Lactose | 6 g |
| Wasser | 1,5 ml |
| Gemisch B: Citronensäure | 5 g |
| Asparaginsäure | 5»66 g |
| Saccharose | 7,34 g |
| Lactose | 7 g |
| Wasser | 1,5. ml |
Die beiden Gemische A und B wurden getrennt auf eine
Temperatur von wenigstens -40O gekühlt. Anschließend
werden die Gemische A und B unter weiterer Abkühlung schnell gemischt. Die Paste wird als Schicht einer
Dicke von etwa 1 cm auf Metallbleche ausgebreitet, auf
-200C gekühlt und lyophilisiert. Das lyophilisierte
Produkt wird in Stücke von je 5 g geschnitten. Jedes
Stück enthält 1 g saures Argininasparagät und löst sich
sehr schnell in Wasser.
109817/2018
Claims (11)
- oder desolvatisierten Präparaten* die bei Zusatz eines Lösungsmittels ihre ursprüngliche Form anzunehmen vermögen oder sich in Wasser schnell und vollständig lösen, eine erhöhte mechanische Festigkeit und verzögerte Wiederaufnahme von Feuchtigkeit aufweisen, '..V-"'. dadurch gekennzeichnet, daß dem zu lyophilisierenden Material wenigstens einer der folgenden Lyophilisätionshilfsstoffe zugesetzt wird:- a) Kolloide sowie Polysaccharide und hochmolekulare Polymere, die kolloidale Lösungen zu bilden vermögen, insbesondere Gummiarabikum, Alginate, Pectinate, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglykore und Carboxymethylcellulose,b) lösliche, essbare und kristallisierbare Ballaststoffe und gegebenenfalls dehydratisierende Mittel, insbesondere Lactose, Glykokoll, Mannit, Sorbit, Glucose und Saccharose,
und die erhaltene Paste lyophilisiert wird. - 2) Verfahren nach Ans'pruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen in Wasser gelösten Leberextrakt lyophilisiert und als Lyophilisationshilfsstoff, ein Gemisch von Gummiarabikum und Glykokoll oder ein Gemisch von-Gummiarabikum und Lactöae verwendet,,
- 3) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,daÖ ein Gemisch lyophillaiert wird, dae 4 Gew·-Teilt ; ; leiDiereJttrakt, 15 &·«·*ϊβϋβ WaBe«r, \ Gew.-Teil ^s Oummiarabikum und 60 Gew.-Telle Glyltolcoll oder Lactose enthält. ;": .- ..'■■''■':'■ Λ \; v' - ■ . ■-. V :. -'\V -;;.. -" - \\ }■
- 4) Verfahren nach Anspruchel, dadurch gekennzeichnet* daß Dian in Was3er gelöstes Vitamin C lybphiiiaiert109817/2018BAD ORIGINALund als Lyophilisationshilfsstoffe ein Gemisch von Glykokoll und Gummiarabikum verwendet, wobei man das zu.lyophilisierende Gemisch in die Form eines Schaumes überführt, der mit einem Schaumstabilisator stabilisiert ist.
- 5) Verfahren nach Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet, daß ein Gemisch lyophilisiert wird, das 0,1 bis 0,5 Gew.-Teile Vitamin C, 0,3 Gew.-Teile Wasser, 1,1 Gew.-Teile Glykokoll, 0,06 Gew.-Teile Gummiarabikum und 0,05 Gew.-Teile Schaumstabilisator auf Basis eines Athylenoxyd-Propylenoxyd-Äthylenglykol-Blockmischpolymeren enthält, das ein hohes Molekulargewicht zwischen 7500 und 8250 und die FormelHO (C2H40)x(C3H60)y(C2H40)2Hhat, in der der Teil (C^HgO) ein Molekulargewicht von 1500 bis 1800 hat und der Teil (C2 H4O^x_y 80 bis 90 Gew.-^ des Polymeren ausmacht.
- 6) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man dem zu lyophilisierenden Gemisch, das das zu lyophilisierende Material, den Lyophilisationshilfsstoff und eine geringe Wassermenge enthält, ein Schaummittel oder Brausegemisch zusetzt, das einerseits aus einer organischen Säure wie Citronensäure, Weinsäure, Ascorbinsäure usw. und andererseits aus einer anorganischen schwachen Base wie Alkali- und Erdalkalicarbonaten und -bicarbonaten beßtebtg den Zusatz bei einer unter O0G liegenden, genügend tiefen Temperatur vornimmt, daß jede Reaktion\_.w%sehen den Bestandteilen des Brauaegemis ches verhindfrt wird, und die erhaltene Paete anschli«e-■end lyiiphiliaiert* . >109817/2010BAD ORIGINAL
- 7) Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man saures Argininasparagat lyophilisiert und hierbei als Lyohpilisationshilfsstoff ein Gemisch von Lactose und Saccharose und als Brausegemisch ein Gemisch von Citronensäure und saurem Natriumcarbonat verwendet.
- 8) Pharmazeutische Zubereitungen mit erhöhter mechanischer Festigkeit und verzögerter Wiederaufnahme von Feuchtigkeit, bestehend aus einem Lyophilisat, das ein Medikament und wenigstens einen der in Anspruch genannten Lyophilisationshilfsstoffe (a) und (b) enthält.
- 9) Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie Vitamin CJ als Medikament enthalten.
- 10) Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 8, .dadurch gekennzeichnet, daß sie außerdem'ein Schaummittel oder Brausegemisch enthalten.
- 11) Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie saures Argininasparagat als Medikament enthalten.10981 7/201 Ö
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