DE19955087A1 - Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten an fester Phase - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten an fester PhaseInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Indol-Derivaten an fester Phase, wobei die Anbindung an die feste Phase am Indol-Stickstoff durch Transacetalisierung von dialkoxymethylgeschützten Indolen mit einer festen Phase erfolgt, die vincinale Diolgruppen trägt und nach Synthesechemie an der festen Phase, das funktionalisierte Indol-Derivat "spurlos" von der festen Phase gespalten wird.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Indol-Derivaten an
fester Phase, wobei die Anbindung an die feste Phase am Indol-Stickstoff
durch Transacetalisierung von dialkoxymethylgeschützten Indolen mit einer
festen Phase erfolgt, die vicinale Diolgruppen trägt und nach
Synthesechemie an der festen Phase, das funktionalisierte Indol-Derivat
"spurlos" von der festen Phase gespalten wird.
Die Festphasensynthese ist mittlerweile eine etablierte Methode in der
pharmazeutischen Industrie, zum einen zur Herstellung von
Verbindungsbibliotheken im Sinn der kombinatorischen Synthese, zum
anderen in der hochautomatisierten Parallelsynthese von
Einzelsubstanzen. Es werden dabei Verbindungen mit hoher struktureller
Diversität erhalten, die in Testsystemen einem Massenscreening
unterzogen werden können. Das Auffinden von Wirkstoffleitstrukturen bzw.
Pflanzenschutz- oder Pharmawirkstoffen läßt sich durch dieses Vorgehen
beträchtlich verkürzen. Bei der Festphasensynthese von chemischen
Verbindungen sind die aufzubauenden Moleküle während der Synthese
über einen Linker an einen polymeren Träger gebunden.
Im Umfeld dieser Festphasensynthesen besteht ein Bedarf an
Synthesestrategien für Indol-Derivate, da sich der Indolkern als eine
wichtige Schlüsselstruktur bei einer Vielzahl von biologisch aktiven
Verbindungen herausgestellt hat (Lit.: Gribble, G. W. in Comprehensive
Heterocyclic Chemistry II, Katritzky, A. R.; Rees, C. W., Scriven, E. F. V. Eds.,
Pergamon, 1996, Vol. 2).
Insbesondere sind Festphasenmethoden von Interesse, bei denen keine
funktionelle Gruppe (Funktionalität) der festen Phase am Produkt verbleibt,
d. h. die Abspaltung von der festen Phase "spurlos" erfolgt.
Smith et al. haben erstmals den Indol-Stickstoff als Anbindungsstelle an die
feste Phase genutzt (Lit.: Smith, A. L. et al. Tetrahedron Lett. 1998, 39,
8317). Durch Reaktion eines freien Indols mit Ellmanns THP resin (Lit.
Ellmann, J. A. et al. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 9333-9336; Resin = Harz)
wird eine Aminalbindung zwischen 3,4-Dihydro-2H-pyran und dem Indol-
Stickstoff geknüpft, die bei Zugabe von 10% Trifluoressigsäure wieder zum
freien Indol gespalten wird.
Der Erfindung lag nunmehr die Aufgabe zugrunde, ein neues einfaches
Verfahren zur Herstellung von Indol-Derivaten an der festen Phase zur
Verfügung zu stellen, welches das Prinzip der "spurlosen" Abspaltung
nutzt.
Diese Aufgabe wird durch das erfindungsgemäße Verfahren gelöst.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Indol-
Derivaten an fester Phase, wobei die Anbindung an die feste Phase am
Indol-Stickstoff durch Transacetalisierung von dialkoxymethylgeschützten
Indolen mit einer festen Phase erfolgt, die vicinale Diolgruppen trägt und
nach Synthesechemie an der festen Phase, das funktionalisierte Indol-
Derivat "spurlos" von der festen Phase gespalten wird.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von
Indol-Derivaten an fester Phase, wobei die Anbindung an die vicinale
Diolgruppen tragende feste Phase durch Transacetalisierung von
dialkoxymethylgeschützten Indolen der Formel I
worin
R1 H, A, Hal, OA, CF3, OCF3, CN, NA2 oder NO2,
R2 H, A, -(CH2)o-Hal, OA, CF3, OCF3, CN, NO2, COOA oder NA2,
R3 H, A, -(CH2)o-Hal, OA, CF3, OCF3, CN, NA2, NO2 oder SnBu3,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Bu Butyl,
o 0, 1, 2 oder 3
bedeutet, mit der Bedingung, daß mindestens ein Substituent R1, R2 oder R3 nicht gleich H ist,
erfolgt.
R1 H, A, Hal, OA, CF3, OCF3, CN, NA2 oder NO2,
R2 H, A, -(CH2)o-Hal, OA, CF3, OCF3, CN, NO2, COOA oder NA2,
R3 H, A, -(CH2)o-Hal, OA, CF3, OCF3, CN, NA2, NO2 oder SnBu3,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Bu Butyl,
o 0, 1, 2 oder 3
bedeutet, mit der Bedingung, daß mindestens ein Substituent R1, R2 oder R3 nicht gleich H ist,
erfolgt.
Für alle Reste, die mehrfach auftreten, wie z. B. A gilt, daß deren
Bedeutungen unabhängig voneinander sind.
Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter R1, R2, R3, R4, A,
Y, m und n sowie
die bei den Formeln I bis VII angegebenen Bedeutungen, falls nicht
ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
In den vor- und nachstehenden Formeln bedeutet A Alkyl, ist linear oder
verzweigt, und hat 1 bis 6, vorzugsweise 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome. A
bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, n-Butyl, sek.-
Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch n-Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-,
1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl oder n-Hexyl. Besonders
bevorzugt ist A Methyl oder Ethyl.
-(CH2) Hal bedeutet F, Cl, Br, I, Fluormethyl, Chlormethyl, Brommethyl,
Iodmethyl, Fluorethyl, Chlorethyl, Bromethyl, Iodethyl, Fluorpropyl,
Chlorpropyl, Brompropyl oder Iodpropyl. Insbesondere bedeutet -(CH2)o-Hal
Chlormethyl.
Hal bedeutet bevorzugt F, Cl, Br oder I, besonders bevorzugt Chlor.
R1 bedeutet H, A, Hal, OA, CF3, OCF3, CN, NA2 oder NO2, wobei A eine der
zuvor angegebenen Bedeutungen hat. R1 kann in Position 4, 5, 6 oder 7
des Indolgerüsts stehen, insbesondere steht R1 in der 5- oder 6-Position.
Besonders bevorzugt ist R1 H, CN oder NO2. Ganz besonders bevorzugt ist
R1 H, 5-CN, 6-CN oder 5-NO2.
R2 bedeutet H, A, -(CH2)o-Hal, OA, CF3, OCF3, CN, NO2, COOH, COOA
oder NA2, wobei A und -(CH2)o-Hal eine der zuvor angegebenen
Bedeutungen hat. Besonders bevorzugt ist R2 H oder COOA.
Die anschließende Synthesechemie an der festen Phase findet bevorzugt
in 3-Position des Indol-Gerüsts, d. h. an R2, oder in 2-Position des Indol-
Gerüsts, d. h. an R3, statt.
R2 bedeutet daher nach erfolgter Synthesechemie ebenfalls -(CH2)n-NH2,
-(CH2)n-NHA, -(CH2)n-NA2, Het oder -(CH2)n-Het-Ar. Besonders bevorzugt
für R2 nach erfolgter Synthesechemie ist -(CH2)n-NA2 oder -(CH2)n-Het-Ar,
wobei A eine der zuvor angegebenen Bedeutungen hat, n 0, 1 oder 2 ist
und -(CH2)n-Het-Ar eine der nachstehend genannten bevorzugten oder
ganz bevorzugten Bedeutungen hat. n ist besonders bevorzugt 1.
R3 bedeutet H, A, -(CH2)o-Hal, OA, CF3, OCF3, CN, NA2, NO2 oder SnBu3,
wobei A und Hal eine der zuvor angegebenen Bedeutungen hat und o 0, 1,
2 oder 3 sein kann. Besonders bevorzugt für R3 ist H, Chlormethyl oder
SnBu3.
R3 bedeutet nach erfolgter Synthesechemie ebenfalls Ar, besonders
bevorzugt durch CN substituiertes Phenyl, Het oder -(CH2)n-Het-Ar,
besonders bevorzugt 3,4-Dichlorphenylpiperazin-4-yl-methyl,
Phenylpiperazin-4-yl-methyl oder 2-Chlorphenylpiperazin-4-yl-methyl.
Ar bedeutet unsubstituiertes oder ein, zwei- oder dreifach durch A, CN, OH,
OA oder Hal substituiertes Phenyl. Ar ist daher vorzugsweise Phenyl, 2-, 3-
oder 4-Methylphenyl, 2-, 3- oder 4-Ethylphenyl, 2-, 3- oder 4-
Isopropylphenyl, 2-, 3- oder 4-Propylphenyl, 2-, 3- oder 4-tert.-Butylphenyl,
2-, 3- oder 4-Cyanophenyl, 2-, 3- oder 4-Hydroxyphenyl, 2-, 3- oder 4-
Methoxyphenyl, 2-, 3- oder 4-Ethoxyphenyl, 2-, 3- oder 4-
Isopropoxyphenyl, 2-, 3- oder 4-Fluorphenyl, 2-, 3- oder 4-Chlorphenyl oder
2-, 3- oder 4-Bromphenyl.
Het bedeutet einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder
aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der
unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OH, OA, CF3,
CN, oder NO2 substituiert sein kann.
Het ist vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes 2- oder 3-Furyl, 2-
oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Pyrrolyl, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 3-, 4- oder 5-
Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-
Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-
Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-4-
oder -5-yl, 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3-
oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl,
1,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-2H-Thiopyranyl, 2-, 3-
oder 4-4H-Thiopyranyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-
oder 7-Benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothienyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-
oder 7-1H-Indolyl, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-
Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-p 4-, 5-, 6- oder 7-
Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzthiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-
Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-,
7- oder 8-Chinolinyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolinyl, 1-, 2-, 3- oder
4-Carbazolyl, 1-, 2-, 3-, 4- oder 9-Acridinyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-
Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl. Die heterocyclischen Reste
können auch teilweise oder vollständig hydriert sein. Het kann also auch
bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder
-5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1,3-Dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2- oder
-3-thienyl, 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4-
oder -5-pyrrolyl, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Tetrahydro-2- oder -3-pyrollyl,
Tetrahydro-2- oder 4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4-, -5-, -6- oder -7-1H-
indolyl, 2,3-Dihydro-3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-3- oder -4-
pyrazolyl, 1,4-Dihydro-2-, -3- oder-4-pyridyl, 1,2,3,4 = Tetrahydro-2-, -3-, -4-,
-5- oder -6-pyridyl, 1,2,3,6-Tetrahydro-2-, -3, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 2-, 3-
oder 4-Piperidinyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Azepanyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl,
Tetrahydro-2-, -3- oder -4-pyranyl, 1,4-Dioxanyl, 1,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-
yl, Hexahydro-3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-2-, -4- oder -5-pyrimidinyl,
2-, 3- oder 4- Piperazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder
-8-chinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolinyl.
Besonders bevorzugt ist Het Piperazin-4-yl.
In -(CH2)n-Het-Ar haben Het, Ar und n eine der zuvor angegebenen
bevorzugten oder besonders bevorzugten Bedeutungen. Vorzugsweise ist
-(CH2)n-Het in -(CH2)n-Het-Ar Piperazin-4-yl-methyl, Piperazin-4-yl-ethyl,
Piperidin-4-yl-methyl oder Piperidin-4-yl-ethyl und Ar in -(CH2)n-Het-Ar ein
unsubstituiertes oder ein durch A, CN, OH, OA oder Hal mono-, di- oder
trisubstituiertes Phenyl. Ganz besonders bevorzugt ist (3,4-
Dichlorphenyl)piperazin-4-yl-methyl, Phenylpiperazin-4-yl-methyl und (2-
Chlorphenyl)piperazin-4-yl-methyl für -(CH2)n-Het-Ar.
Geeignete vicinale Diolgruppen tragende feste Phasen sind beispielsweise
feste Phasen der Formel II
worin
eine feste Phase ohne endständige funktionelle Gruppe bedeutet,
R4 H oder A,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
m 1, 2, 3 oder 4 und
Y O, S, NH oder NA bedeutet.
eine feste Phase ohne endständige funktionelle Gruppe bedeutet,
R4 H oder A,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
m 1, 2, 3 oder 4 und
Y O, S, NH oder NA bedeutet.
R4 bedeutet H oder A, wobei A eine der zuvor angegebenen Bedeutungen
hat. Besonders bevorzugt ist R4 = H.
Y bedeutet O, S, NH oder NA, wobei A eine der zuvor angegebenen
Bedeutungen hat. Besonders bevorzugt ist Y = O.
m bedeutet 1, 2, 3 oder 4, besonders bevorzugt 1.
o bedeutet 0, 1, 2 oder 3, besonders bevorzugt 1 oder 2, ganz besonders
bevorzugt 1.
Das Symbol
steht stellvertretend für das polymere Trägermaterial sowie für alle Atome
der Ankergruppe einer festen Phase, bis auf die endständige funktionelle
Gruppe. Die Ankergruppen einer festen Phase, auch Linker genannt, sind
für die Anbindung der zu funktionalisierenden Verbindung an die feste
Phase notwendig. Eine Zusammenfassung über Synthesen an fester
Phase und den dazu einsetzbaren festen Phasen und/oder Linkern wird
beispielsweise in Novablochem - The Combinatorial Chemistry Catalog,
March 99, Seiten S1-S72 gegeben.
Für das Merrifield-Harz (Merrifield resin), das chemisch als
Chlormethylpolystyrol-divinylbenzol bezeichnet wird und dessen polymeres
Trägermaterial Copolystyrol/1% Divinylbenzol ist, steht das Symbol
stellvertretend für Chlormethylpolystyrol-divinylbenzol ohne die funktionelle
Chlor-Gruppe.
Merrifield resin (Lit. Novablochem - The Combinatorial Chemistry Catalog,
March 99, S. 10) kann ebenfalls in einer chemischen Formel 1 dargestellt
werden
wobei
○ polymeres Trägermaterial bedeutet
und das polymere Trägermaterial Copolystyrol/1% Divinylbenzol ist.
○ polymeres Trägermaterial bedeutet
und das polymere Trägermaterial Copolystyrol/1% Divinylbenzol ist.
Das Symbol
und damit der Ausdruck "stellvertretend für das polymere Trägermaterial
sowie für alle Atome der Ankergruppe einer festen Phase, bis auf die
endständige funktionelle Gruppe" oder der Ausdruck "eine feste Phase
ohne endständige Gruppe"
bedeutet beispielsweise für das Merrifield-Harz nach Formel 1 den
Substituenten der Formel 2
wobei
○ polymeres Trägermaterial bedeutet
und das polymere Trägermaterial Copolystyrol/1% Divinylbenzol ist.
○ polymeres Trägermaterial bedeutet
und das polymere Trägermaterial Copolystyrol/1% Divinylbenzol ist.
Das Symbol
und damit der Ausdruck "stellvertretend für das polymere Trägermaterial
sowie für alle Atome der Ankergruppe einer festen Phase, bis auf die
endständige funktionelle Gruppe" oder der Ausdruck "eine feste Phase
ohne endständige Gruppe" bedeutet beispielsweise für das
4-(Bromomethyl)phenoxyethyl Polystyren nach Formel 3 (Lit. Novablochem
- The Combinatorial Chemistry Catalog, March 99, S. 8)
wobei
○ polymeres Trägermaterial bedeutet
und das polymere Trägermaterial Copolystyrol/1% Divinylbenzol ist,
den Substituenten der Formel 4,
○ polymeres Trägermaterial bedeutet
und das polymere Trägermaterial Copolystyrol/1% Divinylbenzol ist,
den Substituenten der Formel 4,
wobei
○ polymeres Trägermaterial bedeutet
und das polymere Trägermaterial Copolystyrol/1% Divinylbenzol ist.
○ polymeres Trägermaterial bedeutet
und das polymere Trägermaterial Copolystyrol/1% Divinylbenzol ist.
Polymere Trägermaterialien der festen Phase werden insbesondere aus
der Gruppe quervernetzte Polystyrole, quervernetzte Polyacrylamide oder
andere Harze, natürliche Polymere oder Silicagele ausgewählt.
Zur Gruppe der quervernetzten Polystyrole, quervernetzten Polyacrylamide
oder anderen Harze zählen Polyacrylamid, Polymethacrylamid,
Polyhydroxyethylmethacrylat, Polyamid, Polystyrol, Polystyrol-
Polyethylenglycol-Pfropfpolymere, (Meth)acrylat-Copolymere von z. B.
(Meth)acrylsäure, (Meth)acrylsäureestern und/oder Itaconsäure,
Crotonsäure, Maleinsäure oder Polyurethan-Schäume, Epoxydharze oder
sonstige Copolymere.
Zur Gruppe der natürlichen Polymere zählen Agarose, Cellulose, Alginat,
Chitosan, Dextran, Levan, Xanthan, Collagen, X-Carrageenan, Agar,
Pectin, Ramanian, Holzschnitzel, mikrokristalline Cellulose, Hexosamine
oder Gelatine.
Zu der Gruppe der Silicagele gehören alle technisch hergestellten sowie
die natürlichen Kiesel-Xerogele (kurz Kieselgele), wie Kieselgur oder
Kieselerde.
Die Partikelgröße der festen Phase, basierend auf polymeren
Trägermaterialien, wird bevorzugt im Bereich von 1 µm bis 500 µm
verwendet. Die Partikel können in ihrer Größenverteilung homogen oder
heterogen sein, bevorzugt sind homogene Partikelgrößen.
Vicinale Diolgruppen tragende feste Phasen können zum Teil käuflich
erworben werden (Lit. Novablochem - The Combinatorial Chemistry
Catalog, March 99), sie können jedoch auch analog zu Leznoff, C.C. und
Wong, J.Y., Can. J. Chem. 1973, 51, 3756 nach dem folgenden Verfahren
hergestellt werden, in dem man
- a) eine feste Phase der Formel IV
-Hal IV
worin
eine feste Phase ohne endständige funktionelle Gruppe bedeutet,
und Hal Cl oder Br bedeutet mit einer Verbindung der Formel V
worin A, R4, Y und m eine der in Formel II angegebenen Bedeutungen haben
umsetzt oder - b) eine feste Phase der Formel VI
-Y-H VI
worin
eine feste Phase ohne endständige funktionelle Gruppe bedeutet,
und Y eine in Formel II angegebene Bedeutung hat
mit einer Verbindung der Formel VII
worin A, R4 und m eine in Formel II angegebene Bedeutung haben und L Cl, Br oder eine freie reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
umsetzt.
Geeignete Verbindungen der Formel IV sind beispielsweise Merrifield resin
(Chloromethylpolystyrene-divinylbenzene), Brominated PPOA resin,
Brominated Wang resin, Bromo-(4-methoxyphenyl)methyl polystyrene, 4-
(Bromomethyl)phenoxyethyl polystyrene, 4-(Bromomethyl)phenoxymethyl
polystyrene (Wang Br), 4-Bromo polystyrene, 4-Methyltrityl chloride resin,
4-Methoxytrityl chloride resin, NovaSyn® TG bromo resin, NovaSyn®
Dichlorotrityl alcohol TG resin, Bromoacetamidomethyl NovaGel™,
(Bromomethyl)phenylacetamidomethyl NovaGel™, (4-Bromophenyl)
diisopropylsilyloxymethyl polystyrene oder 2-Bromo-1-ethoxyethane-1-oxy
NovaSyn® (Lit. Novablochem - The Combinatorial Chemistry Catalog,
March 99, S. 7-15, 17, 56 und 58).
Eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel V ist 2,2-Dimethyl-1,3-
dioxolan-4-methanol.
Geeignete Phasen der Formel VI, wobei Y O bedeutet ist beispielsweise
das Wang resin (Lit.: Novablochem - The Combinatorial Chemistry Catalog,
March 99, S. 30-42) oder Hydroxymethylpolystyrol.
Geeignete Phasen der Formel VI, wobei Y NH bedeutet sind
beispielsweise N-(2-Amino-ethyl)aminomethyl polystyrene,
Aminomethylated polystyrene, Amino-(4-methoxyphenyl)methyl
polystyrene, N-Benzylaminomethyl polystyrene, MBHA resin (4-
Methylbenzhydrylamine resin), N-Methylaminomethyl polystyrene,
NovaSyn® TG amino resin, Aminomethyl NovaGel™, NovaSyn® TGR resin,
Rink Amid NovaGel™, 4-Sulfamylbenzoyl NovaSyn® TG resin, 4-
Sulfamylbenzoyl NovaGel™ Amino PEGA resin oder Rink amide PEGA
resin (Lit.: Novablochem - The Combinatorial Chemistry Catalog, March 99,
S. 1, 2, 18-20, 23 und 25-30).
Fmoc-geschützte Träger, beispielsweise Rink Amide resin, Sieber Amide
resin oder Weinreb AM resin (Lit.: Novablochem - The Combinatorial
Chemistry Catalog, March 99, S. 21-24) sind ebenfalls geeignet, da durch
Abspaltung der Fmoc-Schutzgruppe (Fluoren-9-ylmethoxycarbonyl =
Fmoc) eine Aminogruppe freigesetzt wird.
Reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppen sind z. B. Tosylate
oder Mesylate. Die OH-Gruppen werden in eine Abgangsgruppe
umgewandelt, die eine nucleophile Substitution ermöglichen.
Dialkoxymethylgeschützte Indole der Formel I
worin R1, R2, R3 und A der in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen
haben, werden vorzugsweise durch Reaktion der freien durch R1, R2 oder
R3 substituierten Indole mit dem entsprechenden Orthoformiat hergestellt.
Insbesondere geeignet ist die Reaktion mit Triethylorthoformiat, wobei
diethoxymethylgeschützte Indole entstehen.
Die Einführung des Substituenten SnBu3 gelingt durch regioselektive
Lithüerung in Position 2 des dialkoxymethylgeschützten Indol-Derivates,
d. h. R3 = H wird intermediär zu R3 = Li, und anschließender Reaktion mit tri-
n-Butylzinnchlorid.
Die Transacetalisierung, d. h. die Reaktion der dialkoxymethylgeschützten
Indolderivate mit vicinalen Diole tragenden festen Phasen erfolgt unter mild
sauren Bedingungen, wobei die an fester Phase gebundenen Indol-
Derivate ein cyclisches Acetal ausbilden.
Die Transacetalisierung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel,
in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure, beispielsweise p-
Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure oder auch
in Gegenwart eines sauren Ionenaustauschers, insbesondere einer
katalytischen Menge p-Tofuolsulfonsäure.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen
einigen Minuten und mehreren Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen
etwa 0° und 150°C, normalerweise zwischen 20° und 100°C, bevorzugt
zwischen 20° und 40°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Benzol,
Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-
Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Ether
wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder 1,4-Dioxan;
Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon;
Amide wie Acetamid, N-Methyl-pyrrolidon (NMP), Dimethylacetamid oder
Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie
Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Nitroverbindungen wie
Nitromethan oder Nitrobenzol oder Gemische der genannten
Lösungsmittel.
1,4-Dioxan ist für die Transacetalisierung besonders geeignet.
Durch Transacetalisierung von dialkoxymethylgeschützten Indol-Derivaten
der Formel I
worin
R1 H, A, Hal, OA, CF3, OCF3, CN, NA2 oder NO2,
R2 H, A, -(CH2)o-Hal, OA, CF3, OCF3, CN, NO2, COOA oder NA2,
R3 H, A, -(CH2)o-Hal, OA, CF3, OCF3, CN, NA2, NO2 oder SnBu3,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Bu Butyl,
o 0, 1, 2 oder 3
bedeutet, mit der Bedingung, daß mindestens ein Substituent R1, R2 oder R3 nicht gleich H ist,
mit einer vicinale Diolgruppen tragenden festen Phase der Formel II
R1 H, A, Hal, OA, CF3, OCF3, CN, NA2 oder NO2,
R2 H, A, -(CH2)o-Hal, OA, CF3, OCF3, CN, NO2, COOA oder NA2,
R3 H, A, -(CH2)o-Hal, OA, CF3, OCF3, CN, NA2, NO2 oder SnBu3,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Bu Butyl,
o 0, 1, 2 oder 3
bedeutet, mit der Bedingung, daß mindestens ein Substituent R1, R2 oder R3 nicht gleich H ist,
mit einer vicinale Diolgruppen tragenden festen Phase der Formel II
worin
eine feste Phase ohne endständige funktionelle Gruppe bedeutet,
R4 H oder A,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
m 1, 2, 3 oder 4 und
Y O, S, NH oder NA bedeutet
entstehen zunächst die an die feste Phase gebundenen Indole der Formel III
eine feste Phase ohne endständige funktionelle Gruppe bedeutet,
R4 H oder A,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
m 1, 2, 3 oder 4 und
Y O, S, NH oder NA bedeutet
entstehen zunächst die an die feste Phase gebundenen Indole der Formel III
worin
eine feste Phase ohne endständige funktionelle Gruppe bedeutet,
R1 H, A, Hal, OA, CF3, OCF3, CN, NA2 oder NO2,
H, A, -(CH2)o-Hal, OA, CF3, OCF3, CN, NO2, COOA oder NA2,
R3 H, A, -(CH2)o-Hal, OA, CF3, OCF3, CN, NA2, NO2 oder SnBu3,
R4 H oder A,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Bu Butyl,
n 0, 1 oder 2,
m 1, 2, 3 oder 4,
o 0, 1, 2 oder 3 und
Y O, S, NH oder NA bedeutet,
mit der Bedingung, daß mindestens ein Substituent R1, R2 oder R3 nicht gleich H ist, die durch die sich anschließende Synthesechemie weiter funktionalisiert werden.
eine feste Phase ohne endständige funktionelle Gruppe bedeutet,
R1 H, A, Hal, OA, CF3, OCF3, CN, NA2 oder NO2,
H, A, -(CH2)o-Hal, OA, CF3, OCF3, CN, NO2, COOA oder NA2,
R3 H, A, -(CH2)o-Hal, OA, CF3, OCF3, CN, NA2, NO2 oder SnBu3,
R4 H oder A,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Bu Butyl,
n 0, 1 oder 2,
m 1, 2, 3 oder 4,
o 0, 1, 2 oder 3 und
Y O, S, NH oder NA bedeutet,
mit der Bedingung, daß mindestens ein Substituent R1, R2 oder R3 nicht gleich H ist, die durch die sich anschließende Synthesechemie weiter funktionalisiert werden.
Nach erfolgter Synthesechemie ändert sich das Substituentenmuster für
die Verbindungen der Formel III der Art, daß zusätzlich
R2 -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NHA, -(CH2)n-NA2, Het oder -(CH2)n-Het-Ar
und
R3 Ar, Het oder -(CH2)n-Het-Ar bedeuten kann, wobei
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, CN, OH, OA oder Hal substituiertes Phenyl und
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OH, OA, CF3, CN, oder NO2 substituiert sein kann,
bedeuten.
R2 -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NHA, -(CH2)n-NA2, Het oder -(CH2)n-Het-Ar
und
R3 Ar, Het oder -(CH2)n-Het-Ar bedeuten kann, wobei
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, CN, OH, OA oder Hal substituiertes Phenyl und
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OH, OA, CF3, CN, oder NO2 substituiert sein kann,
bedeuten.
Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls die festphasengebundenen Indol-
Derivate der Formel III
worin
eine feste Phase ohne endständige funktionelle Gruppe bedeutet,
R1 H, A, Hal, OA, CF3, OCF3, CN, NA2 oder NO2,
R2 H, -(CH2)o-Hal, OA, CF3, OCF3, CN, NO2, COOA, -(CH2)-NH2, -(CH2)n-NHA, -(CH2) NA2, Het oder -(CH2)n-Het-Ar,
R3 H, A, -(CH2)o-Hal, OA, OCF3, CF3, CN, NA2, Ar, Ar, -(OH2)n- Het-Ar oder SnBu3,
R4 H oder A,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Ar unsubstituiertes oder ein, zwei- oder dreifach durch A, CN, OH, OA oder Hal substituiertes Phenyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OH, OA, CF3, CN, oder NO2 substituiert sein kann,
Bu Butyl,
n 0, 1 oder 2,
m 1, 2, 3 oder 4,
o 0, 1, 2 oder 3 und
Y O, S, NH oder NA bedeutet,
mit der Bedingung, daß mindestens ein Substituent R1, R2 oder R3 nicht gleich H ist.
eine feste Phase ohne endständige funktionelle Gruppe bedeutet,
R1 H, A, Hal, OA, CF3, OCF3, CN, NA2 oder NO2,
R2 H, -(CH2)o-Hal, OA, CF3, OCF3, CN, NO2, COOA, -(CH2)-NH2, -(CH2)n-NHA, -(CH2) NA2, Het oder -(CH2)n-Het-Ar,
R3 H, A, -(CH2)o-Hal, OA, OCF3, CF3, CN, NA2, Ar, Ar, -(OH2)n- Het-Ar oder SnBu3,
R4 H oder A,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Ar unsubstituiertes oder ein, zwei- oder dreifach durch A, CN, OH, OA oder Hal substituiertes Phenyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OH, OA, CF3, CN, oder NO2 substituiert sein kann,
Bu Butyl,
n 0, 1 oder 2,
m 1, 2, 3 oder 4,
o 0, 1, 2 oder 3 und
Y O, S, NH oder NA bedeutet,
mit der Bedingung, daß mindestens ein Substituent R1, R2 oder R3 nicht gleich H ist.
Als analytische Nachweismethode der festphasengebundenen Indol-
Derivate der Formel III bietet sich die IR-Spektroskopie an, sofern die
Substituenten R1, R2, R3 und/oder R4 IR-aktiv sind und ein spezifisches
Signal erzeugen.
Die Beladung der festen Phase liegt in der Regel zwischen 0,3 und
1,5 mmol/g, insbesondere zwischen 0,3 und 0,8 mmol/g.
Für die sich anschließende Synthesechemie sind alle Reaktionen geeignet,
die auch schon für Synthesen in Lösung zur Funktionalisierung von Indol-
Derivaten beschrieben und die dem Fachmann bekannt sind, wobei jedoch
die Reaktionsbedingungen nicht zu einer Acetalspaltung und damit zu
einer Abspaltung von der festen Phase führen dürfen. Insbesondere sind
Reaktionen geeignet, die die Indol-Edukte in 2- oder 3-Position
funktionalisieren. Es sind beispielsweise nucleophile Substitutionen,
insbesondere die Mannich-Reaktion, Oxidationen, Reduktionen, Pd-
katalysierte Arylkupplungen beispielsweise nach Suzuki, Negishi oder die
Stille-Kupplung, insbesondere die Stille-Kupplung, Iodonolyse eines
Stannans und anschließende Pd-katalysierte Kupplung nach Heck oder
Sonogashira oder Pd-katalysierte Formylierungen geeignet.
Um bei der Mannich-Reaktion saure Bedingungen zu vermeiden, werden
hier vorzugsweise die Verbindungen der Formel III mit R2 = H mit einem
Chloralkyldialkylamin vorzugsweise in DMF umgesetzt. Die
erfindungsgemäßen festphasengebundenen Indol-Derivate sind jedoch
ebenfalls unter den Reaktionsbedingungen Eisessig/Dichlormethan im
Verhältnis 1 : 4 bis 4 : 1 für Mannich-Reaktionen stabil. Insbesondere ist ein
Verhältnis von Eisessig/Dichlormethan von 1 : 4, 1 : 1 und 4 : 1 geeignet, ganz
besonders bevorzugt wird Eisessig/Dichlormethan im Verhältnis 4 : 1
verwendet. In Eisessig/Dichlormethan (4 : 1) wird ebenfalls vorzugsweise
eine Verbindung der Formel III mit R3 gleich H mit Formaldehyd und einem
Arylpiperazin umgesetzt, wobei Aryl in Arylpiperazin ein unsubstituiertes
oder ein ein- oder zweifach durch A, CN, OH, OA oder Hal substituiertes
Phenyl, insbesondere ein unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch
Hal substituiertes Phenyl, bedeuten kann.
Die Mannich-Reaktion ist ein Beispiel für die Synthesechemie an der 3-
Position des Indolgerüsts, wobei diese nucleophile Substitution jedoch
nicht auf die 3-Position des Indol-Gerüsts beschränkti wird.
Ein Beispiel für die Synthesechemie an der 2-Position des Indolgerüsts ist
die Stille-Kupplung. Es werden hierbei die Verbindungen der Formel III mit
R3 = SnBu3 unter Palladiumkatalyse mit einem Arylbromid oder -iodid
umgesetzt. Insbesondere ist die Katalysatorkombination von
[Pd2(dba)3]/tert-Bu3P/CsF geeignet (Lit.: Littke, A. F. and Fu, G. C. Angew.
Chem. Int. Ed. 1999, 38, 2411; Pd2(dba)3 = Tris-(dibenzylidenaceton)-
dipalladium). Die Stille-Kupplung ist ebenfalls nicht auf die 2-Position des
Indol-Gerüsts beschränkt.
Ein weiteres Beispiel für die Synthesechemie an der 2-Position des
Indolgerüsts ist eine klassische nucleophile Substitution, bei der eine
Verbindung der Formel III mit R3 = -(CH2)o-Hal, wobei o und Hal eine
bevorzugte oder besonders bevorzugte Bedeutung haben, mit einem
sekundären Amin, insbesondere einem Arylpiperazin, umgesetzt wird,
wobei Aryl in Arylpiperazin ein unsubstituiertes oder ein ein- oder zweifach
durch A, CN, OH, OA oder Hal substituiertes Phenyl, insbesondere ein
unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hal substituiertes Phenyl,
bedeuten kann. Die Reaktion findet in einem inerten Lösungsmittel,
insbedondere in DMF, statt. Die Reaktionszeit liegt je nach den
angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und mehreren
Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°C,
normalerweise zwischen 20° und 100°C, bevorzugt zwischen 20° und 40°.
Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich insbesondere zur Synthese
von festphasengebundenen Indolderivaten der Formel III, in denen
mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen
bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von
festphasengebundenen Indol-Verbindungen können durch die folgenden
Teilformeln IIIa bis IIIf ausgedrückt werden, die der Formel III entsprechen
und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel III
angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in IIIa
R1 H, CN oder NO2,
R2 H oder COOA,
R3 H, -(CH2)o-Hal oder SnBu3,
R4 H,
m 1,
o 1 und
Y O bedeutet
mit der Bedingung, daß mindestens ein Substituent R1, R2 oder R3 nicht gleich H ist;
in IIIb
R1 H, CN oder NO2,
R2 H, -(CH2)o-Hal, COOA, -(CH2)n-NA2 oder -(CH2)n-Het-Ar,
R3 H, SnBu3, Ar oder -(CH2)n-Het-Ar,
R4 H,
m 1,
n 1
o 1 und
Y 0 bedeutet;
mit der Bedingung, daß mindestens ein Substituent R1, R2 oder R3 nicht gleich H ist;
in IIIc
R1 H oder CN,
R2 COOA, -(CH2)n-NA2 oder -(CH2)n-Het-Ar,
R3 H oder Ar,
R4 H,
m 1,
n 1 und
Y O bedeutet;
in IIId
R1 CN,
R2 H,
R3 -(CH2)n-Het-Ar,
R4 H,
m 1,
n 1 und
Y O bedeutet;
in IIIe
R1 H oder CN,
R2 COOA, -(CH2)n-NA2 oder Arylpiperazin-4-yl-methyl,
R3 H oder Ar,
R4 H,
m 1,
n 1,
Y O und
Aryl in Arylpiperazin-4-yl-methyl unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, CN, OH, OA oder Hal substituiertes Phenyl bedeutet;
in IIIf
R1 CN,
R2 H,
R3 Arylpiperazin-4-yl-methyl,
R4 H,
m 1,
n 1,
Y O und
Aryl in Arylpiperazin-4-yl-methyl unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, CN, OH, OA oder Hal substituiertes Phenyl bedeutet.
in IIIa
R1 H, CN oder NO2,
R2 H oder COOA,
R3 H, -(CH2)o-Hal oder SnBu3,
R4 H,
m 1,
o 1 und
Y O bedeutet
mit der Bedingung, daß mindestens ein Substituent R1, R2 oder R3 nicht gleich H ist;
in IIIb
R1 H, CN oder NO2,
R2 H, -(CH2)o-Hal, COOA, -(CH2)n-NA2 oder -(CH2)n-Het-Ar,
R3 H, SnBu3, Ar oder -(CH2)n-Het-Ar,
R4 H,
m 1,
n 1
o 1 und
Y 0 bedeutet;
mit der Bedingung, daß mindestens ein Substituent R1, R2 oder R3 nicht gleich H ist;
in IIIc
R1 H oder CN,
R2 COOA, -(CH2)n-NA2 oder -(CH2)n-Het-Ar,
R3 H oder Ar,
R4 H,
m 1,
n 1 und
Y O bedeutet;
in IIId
R1 CN,
R2 H,
R3 -(CH2)n-Het-Ar,
R4 H,
m 1,
n 1 und
Y O bedeutet;
in IIIe
R1 H oder CN,
R2 COOA, -(CH2)n-NA2 oder Arylpiperazin-4-yl-methyl,
R3 H oder Ar,
R4 H,
m 1,
n 1,
Y O und
Aryl in Arylpiperazin-4-yl-methyl unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, CN, OH, OA oder Hal substituiertes Phenyl bedeutet;
in IIIf
R1 CN,
R2 H,
R3 Arylpiperazin-4-yl-methyl,
R4 H,
m 1,
n 1,
Y O und
Aryl in Arylpiperazin-4-yl-methyl unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, CN, OH, OA oder Hal substituiertes Phenyl bedeutet.
Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich insbesondere zur Synthese
von 2- oder 3-substituierten D4 Rezeptorliganden der Formel 5
Die Abspaltung des funktionalisierten Indol-Derivats nach erfolgter
Synthesechemie an der festen Phase erfolgt durch saure Hydrolyse, wie es
für den Fachmann bekannt ist, oder durch säurekatalysierte
Umacetalisierung. Vorzugsweise wird das funktionalisierte Indol-Derivat mit
einer Mischung von 1,4-Dioxan und Salzsäure im Verhältnis 1 : 1 umgesetzt.
Eine nachträgliche Behandlung mit einer Base, vorzugsweise NaOH, setzt
das freie funktionalisierte Indol-Derivat frei. Die säurekatalysierte
Umacetalisierung findet vorzugsweise in Gegenwart eines Alkohols,
insbesondere Methanol oder Ethanol, und einer katalytischen Menge von
p-Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure oder in Gegenwart eines sauren
Ionenaustauschers statt.
Gegenstand der Erfindung ist daher ebenfalls ein Verfahren zur
Herstellung von Indol-Derivaten an fester Phase, dadurch gekennzeichnet,
daß man
- 1. dialkoxymethylgeschützte Indol-Derivate der Formel I
worin
R1 H, A, Hal, OA, CF3, OCF3, CN, NA2 oder NO2,
R2 H, A, -(CH2)o-Hal, OA, CF3, OCF3, CN, NO2, COOA oder NA2,
R3 H, A, -(CH2)o-Hal, OA, CF3, OCF3, CN, NA2, NO2 oder SnBu3,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Bu Butyl und
o 0, 1, 2 oder 3
bedeutet, mit der Bedingung, daß mindestens ein Substituent R1, R2 oder R3 nicht gleich H ist,
mit einer vicinale Diolgruppen tragenden festen Phase II
worin
eine feste Phase ohne endständige funktionelle Gruppe bedeutet,
R4 H oder A,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
m 1, 2, 3 oder 4 und
Y O, S, NH oder NA bedeutet,
umsetzt, - 2. eine sich anschließende Synthesechemie durchführt und
- 3. das funktionalisierte Indol-Derivat durch saure Hydrolyse oder säurekatalysierter Umacetalisierung "spurlos" von der festen Phase abspaltet.
Somit steht ein effektives Verfahren zur Herstellung von funktionalisierten
Indol-Derivaten an fester Phase zur Verfügung. Ein Vorteil dieses
Verfahrens ist, daß bereits durch R1 und/oder R2 und/oder R3 substituierte
Indolderivate zur weiteren Funktionalisierung in einem Syntheseschritt an
die feste Phase gebunden werden können, wobei die Substituenten R1, R2
und R3 auch sterisch anspruchsvoll und hydrolyseempfindlich sein können
(R3 = SnBu3). Insbesondere ist von Vorteil, daß durch R1 und/oder R2
substituierte Indole, wobei R1 und/oder R2 nicht gleich H ist, d. h. Indole, die
in 3-Position nicht substituiert sind, an die feste Phase zur weiteren
Funktionalisierung gebunden werden können. Die festphasengebundenen
Indol-Derivate sind weiterhin leicht und kostengünstig zugänglich.
Weiterhin finden sowohl die Anbindung als auch die Abspaltung unter mild
sauren Bedingungen statt.
Auch ohne weitere Ausführungen wird davon ausgegangen, dass ein
Fachmann die obige Beschreibung in weitestem Umfang nutzen kann. Die
bevorzugten Ausführungsformen sind deswegen lediglich als
beschreibende, keineswegs als in irgendeiner Weise limitierende
Offenbarung aufzufassen.
Die vollständige Offenbarung aller vor- und nachstehend aufgeführten
Anmeldungen und Veröffentlichungen sind durch Bezugnahme in diese
Anmeldung eingeführt.
Alle vorstehenden und nachfolgenden Temperaturangaben werden in °C
angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche
Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls
erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen
2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab,
trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt
durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation.
"Übliche Aufarbeitung" bedeutet bei Reaktionen an der festen Phase: Man
flltriert das Harz, wäscht es abwechselnd mit Methanol und trocknet es bei
vermindertem Druck, vorzugsweise bei 0.01 mbar, und Raumtemperatur.
1 mmol 1H-Indol-5-carbonitril wird in 10 mmol Triethylorthoformiat bei einer
Reaktionstemperatur von 160° 6 h erwärmt. Man erhält nach üblicher
Aufarbeitung 1-Diethoxymethyl-1H-indol-5-carbonitril, EI-MS: 244 (M+).
Analog erhält man durch Umsetzung von Triethylorthoformiat
mit 5-Nitro-1H-indol
1-Diethoxymethyl-5-nitro-1H-indol, EI-MS: 264 (M+);
mit 1H-Indol-3-carbonsäuremethylester
1-Diethoxymethyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylester, EI-MS: 277 (M+);
mit 2-Chlormethyl-1H-indol-6-carbonitril
2-Chlormethyl-1-diethoxymethyl-1H-indol-6-carbonitril, EI-MS: 292 (M+, 35 Cl), 294 (M+, 37 Cl) und
mit 2-Chlormethyl-1H-indol-5-carbonitril
2-Chlormethyl-1-diethoxymethyl-1H-indol-5-carbonitril, EI-MS: 292 (M+, 35 Cl), 294 (M+, 37 Cl).
mit 5-Nitro-1H-indol
1-Diethoxymethyl-5-nitro-1H-indol, EI-MS: 264 (M+);
mit 1H-Indol-3-carbonsäuremethylester
1-Diethoxymethyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylester, EI-MS: 277 (M+);
mit 2-Chlormethyl-1H-indol-6-carbonitril
2-Chlormethyl-1-diethoxymethyl-1H-indol-6-carbonitril, EI-MS: 292 (M+, 35 Cl), 294 (M+, 37 Cl) und
mit 2-Chlormethyl-1H-indol-5-carbonitril
2-Chlormethyl-1-diethoxymethyl-1H-indol-5-carbonitril, EI-MS: 292 (M+, 35 Cl), 294 (M+, 37 Cl).
1 mmol 1-Diethoxymethyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylester wird in 20 ml
THF gelöst und 1,2 mmol einer n-Butyllithium-Lösung in n-Hexan (1,6 M)
bei -78° zugetropft. Man erwärmt auf 0° und rührt weitere 30 min. Zu dieser
Lösung werden bei -78° 1,2 mmol Tributylzinnchlorid zugegeben. Nach
einer Reaktionszeit von 30 min wird auf Eis gegossen und wie üblich
aufgearbeitet. Man erhält 1-Diethoxymethyl-2-tributylstannanyl-1H-indol-3-
carbonsäuremethylester, EI-MS: 566 (M+).
Eine Suspension von 16 g Merrifield Resin (Substitutionsgrad 1.08 mmol/g)
und 4,1 g Natrium in 120 ml 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol wird
20 h bei Raumtemperatur durchmischt und anschließend 24 h bei 80°
gerührt. Nach saurer Hydrolyse in 1,4-Dioxan/HCl 1 : 1 und üblicher
Aufarbeitung für Reaktionen an fester Phase erhält man das getrocknete
Harz der Formel VIII.
worin
-CH2- Merrifield Resin ohne die endständige funktionelle Gruppe bedeutet.
-CH2- Merrifield Resin ohne die endständige funktionelle Gruppe bedeutet.
Eine Suspension von 1 g der festen Phase der Formel VIII in 10 ml 1,4-
Dioxan und 100 mg p-Toluolsulfonsäure werden mit 5 mmol
1-Diethoxymethyl-1H-indol-5-carbonitril 3 h bei Raumtemperatur gerührt.
Nach üblicher Aufarbeitung erhält man das festphasengebundene
Indolderivat der Formel IX
worin
-CH2- Merrifield Resin ohne die endständige funktionelle Gruppe bedeutet.
FTIR-Spektroskopie: v = 2220 cm-1 (CN).
-CH2- Merrifield Resin ohne die endständige funktionelle Gruppe bedeutet.
FTIR-Spektroskopie: v = 2220 cm-1 (CN).
Analog zu Beispiel 3 wird die feste Phase der Formel, VIII
mit 1-Diethoxymethyl-5-nitro-1H-indol umgesetzt. Man erhält die Verbindung der Formel X
mit 1-Diethoxymethyl-5-nitro-1H-indol umgesetzt. Man erhält die Verbindung der Formel X
worin
-CH2- Merrifield Resin ohne die endständige funktionelle Gruppe bedeutet.
-CH2- Merrifield Resin ohne die endständige funktionelle Gruppe bedeutet.
Analog zu Beispiel 3 wird die feste Phase der Formel VIII
mit 1-Diethoxymethyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylester umgesetzt.
mit 1-Diethoxymethyl-1H-indol-3-carbonsäuremethylester umgesetzt.
Man erhält die Verbindung der Formel XI
worin
-CH2- Merrifield Resin ohne die endständige funktionelle Gruppe bedeutet; FT-IR: v = 1705 cm-1 (CO).
-CH2- Merrifield Resin ohne die endständige funktionelle Gruppe bedeutet; FT-IR: v = 1705 cm-1 (CO).
Analog zu Beispiel 3 wird die feste Phase der Formel VIII
mit 1-Diethoxymethyl-2-tributylstannanyl-1H-indol-3- carbonsäuremethylester umgesetzt. Man erhält die Verbindung der Formel XII
mit 1-Diethoxymethyl-2-tributylstannanyl-1H-indol-3- carbonsäuremethylester umgesetzt. Man erhält die Verbindung der Formel XII
worin
-CH2- Merrifield Resin ohne die endständige funktionelle Gruppe bedeutet; FT-IR: v = 1688 cm-1 (CO).
-CH2- Merrifield Resin ohne die endständige funktionelle Gruppe bedeutet; FT-IR: v = 1688 cm-1 (CO).
Analog zu Beispiel 3 wird die feste Phase der Formel VIII
mit 2-Chlormethyl-1-diethoxymethyl-1H-indol-5-carbonitril umgesetzt.
Man erhält die Verbindung der Formel XIII
worin
-CH2- Merrifield Resin ohne die endständige funktionelle Gruppe bedeutet; FT-IR: v = 2220 cm-1 (CN).
-CH2- Merrifield Resin ohne die endständige funktionelle Gruppe bedeutet; FT-IR: v = 2220 cm-1 (CN).
Analog zu Beispiel 3 wird die feste Phase der Formel VIII
mit 2-Chlormethyl-1-diethoxymethyl-1H-indol-6-carbonitril umgesetzt. Man erhält die Verbindung der Formel XIV
mit 2-Chlormethyl-1-diethoxymethyl-1H-indol-6-carbonitril umgesetzt. Man erhält die Verbindung der Formel XIV
worin
-CH2- Merrifield Resin ohne die endständige funktionelle Gruppe bedeutet; FT-IR: v = 2220 cm-1 (CN).
-CH2- Merrifield Resin ohne die endständige funktionelle Gruppe bedeutet; FT-IR: v = 2220 cm-1 (CN).
Die in Beispiel 3 synthetisierte Verbindung der Formel IX wird in 10 ml 1,4-
Dioxan/2N HCl (1 : 1) suspendiert und auf 40° erwärmt. Nach 3 h wird 2N
NaOH bei Raumtemperatur bis zu einem pH = 10 zugetropft und weitere
30 min gerührt und von der festen Phase abfiltriert. Man erhält reines
Edukt 1H-Indol-5-carbonitril zurück. Die Beladung errechnet sich zu
0.72 mmol/g.
Analog zur Abspaltung von Beispiel 4 errechnet sich die Beladung der
festphasengebundenen Verbindung der Formel X zu 0.76 mmol/g.
Analog zur Abspaltung von Beispiel 4 errechnet sich die Beladung der
festphasengebundenen Verbindung der Formel XI zu 0.76 mmol/g.
Analog zur Abspaltung von Beispiel 4 errechnet sich die Beladung der
festphasengebundenen Verbindung der Formel XII zu 0.42 mmol/g. Es
erfolgt unter den Abspaltungsbedingungen nach Beispiel 4 eine
Destannylierung zum abgespaltenen Produkt 1H-Indol-3-
carbonsäuremethylester.
Zu einer Suspension von 1 g der festphasengebundenen Verbindung der
Formel IX in 10 ml DMF werden 10 Äquivalente Dimethylmethylen
immoniumchlorid bei Raumtemperatur zugegeben und 48 h gerührt. Nach
üblicher Aufarbeitung wird analog zu Beispiel 4 von der festen Phase
abgespalten. Man erhält 3-Dimethylaminomethyl-1H-indol-5-carbonitril mit
einer Ausbeute von 99% und einer Reinheit von 98%, erhalten durch NMR-
Analyse; EI-MS: 199 (M+).
220 mg der festphasengebundenen Verbindung der Formel IX (hergestellt
in Beispiel 3) werden in 5 ml Eisessig/Dichlormethan im Verhältnis 4 : 1
suspendiert und mit 10 Äquivalenten 3,4-Dichlorphenylpiperaxin und 0,6 ml
Formaldehydlösung (37% in Wasser) versetzt. Es wird 64 h bei 40° gerührt.
Nach üblicher Aufarbeitung erhält man das festphasengebundene
funktionalisierte Indol-Derivat der Formel XV
worin
-CH2- Merrifield Resin ohne die endständige funktionelle Gruppe bedeutet.
-CH2- Merrifield Resin ohne die endständige funktionelle Gruppe bedeutet.
Nach üblicher Aufarbeitung wird analog zu Beispiel 4 von der festen Phase
abgespalten. Man erhält 3-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-piperazin-1-ylmethyl]-1H-
indol-5-carbonitril.
Analog zu Beispiel 6 erhält man durch Umsetzung des Indol-Derivats der
Formel IX
mit Phenylpiperazin und saurer Hydrolyse 3-(4-Phenylpiperazin-1-ylmethyl)-1H-indol-5-carbonitril;
mit 2-Chlorphenylpiperazin und saurer Hydrolyse 3-[4-(2-Chlorphenyl)-piperazin-1-ylmethyl]-1H-indol-5-carbonitril.
mit Phenylpiperazin und saurer Hydrolyse 3-(4-Phenylpiperazin-1-ylmethyl)-1H-indol-5-carbonitril;
mit 2-Chlorphenylpiperazin und saurer Hydrolyse 3-[4-(2-Chlorphenyl)-piperazin-1-ylmethyl]-1H-indol-5-carbonitril.
Zu einer Suspension von 150 mg der festphasengebundenen Verbindung
der Formel XII in 10 ml 1,4-Dioxan werden 114 mg 4-Brombenzonitril sowie
9 mg Pd2dba3, 19 mg tert-Bu3P und 45 mg CsF zugegeben und 48 h auf
100° erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung wird analog zu Beispiel 4 von der
festen Phase abgespalten. Man erhält 2-(4-Cyanophenyl)-1H-indol-3-
carbonsäuremethylester mit einer Ausbeute von 66%.
160 mg des festphasengebundenen Indol-Derivats der Formel XIII werden
in 5 ml DMF suspendiert und mit 10 Äquivalenten
3,4-Dichlorphenylpiperazin versetzt. Es wird 48 h bei 40° gerührt. Man
erhält nach üblicher Aufarbeitung das funktionalisierte Derivat der Formel
XVI
worin
-CH2- Merrifield Resin ohne die endständige funktionelle Gruppe bedeutet.
-CH2- Merrifield Resin ohne die endständige funktionelle Gruppe bedeutet.
Nach üblicher Aufarbeitung wird analog zu Beispiel 4 von der festen Phase
abgespalten. Man erhält 2-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-piperazin-1-ylmethyl]-1H-
indol-5-carbonitril. Die Beladung der festen Phase der Formel XIII
berechnet sich zu 0,33 mmol/g für das Reaktionsprodukt.
Analog zu Beispiel 8 wird das festphasengebundene Indol-Derivat der
Formel XIII
mit Phenylpiperazin umgesetzt und erhält nach saurer Hydrolyse 2-(4-Phenylpiperazin-1-ylmethyl)-1H-indol-5-carbonitril;
mit 2-Chlorphenylpiperazin umgesetzt und erhält nach saurer Hydrolyse 2-[4-(2-Chlorphenyl)-piperazin-1-ylmethyl]-1-H-indol-5-carbonitril.
mit Phenylpiperazin umgesetzt und erhält nach saurer Hydrolyse 2-(4-Phenylpiperazin-1-ylmethyl)-1H-indol-5-carbonitril;
mit 2-Chlorphenylpiperazin umgesetzt und erhält nach saurer Hydrolyse 2-[4-(2-Chlorphenyl)-piperazin-1-ylmethyl]-1-H-indol-5-carbonitril.
Analog zu Beispiel 8 wird das festphasengebundene Indol-Derivat der
Formel XIV
mit 3,4-Dichlorphenylpiperazin umgesetzt und erhält nach saurer Hydrolyse 2-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-piperazin-1-ylmethyl]-1H-indol-6-carbonitril. Die Beladung der festen Phase der Formel XIV berechnet sich zu 0,33 mmol/g für das Reaktionsprodukt.
mit 3,4-Dichlorphenylpiperazin umgesetzt und erhält nach saurer Hydrolyse 2-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-piperazin-1-ylmethyl]-1H-indol-6-carbonitril. Die Beladung der festen Phase der Formel XIV berechnet sich zu 0,33 mmol/g für das Reaktionsprodukt.
Analog zu Beispiel 8 wird das festphasengebundene Indol-Derivat der
Formel XIV
mit Phenylpiperazin umgesetzt und erhält nach saurer Hydrolyse 2-(4-Phenylpiperazin-1-ylmethyl)-1H-indol-6-carbonitril;
mit 2-Chlorphenylpiperazin umgesetzt und erhält nach saurer Hydrolyse 2-[4-(2-Chlorphenyl)-piperazin-1-ylmethyl]-1-H-indol-6-carbonitril.
mit Phenylpiperazin umgesetzt und erhält nach saurer Hydrolyse 2-(4-Phenylpiperazin-1-ylmethyl)-1H-indol-6-carbonitril;
mit 2-Chlorphenylpiperazin umgesetzt und erhält nach saurer Hydrolyse 2-[4-(2-Chlorphenyl)-piperazin-1-ylmethyl]-1-H-indol-6-carbonitril.
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung von Indol-Derivaten an fester Phase,
wobei die Anbindung an die feste Phase am Indol-Stickstoff durch
Transacetalisierung von dialkoxymethylgeschützten Indolen mit einer
festen Phase erfolgt, die vicinale Diolgruppen trägt und nach
Synthesechemie an der festen Phase, das funktionalisierte Indol-Derivat
"spurlos" von der festen Phase gespalten wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Anbindung an die vicinale
Diolgruppen tragende feste Phase durch Transacetalisierung von
dialkoxymethylgeschützten Indolen der Formel I
worin
R1 H, A, Hal, OA, CF3, OCF3, CN, NA2 oder NO2,
R2 H, A, -(CH2)o-Hal, OA, CF3, OCF3, CN, NO2, COOA oder NA2,
R3 H, A, -(CH2)o-Hal, OA, CF3, OCF3, CN, NA2, NO2 oder SnBu3,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Bu Butyl und
o 0, 1, 2 oder 3
bedeutet, mit der Bedingung, daß mindestens ein Substituent R1, R2 oder R3 nicht gleich H ist,
erfolgt.
worin
R1 H, A, Hal, OA, CF3, OCF3, CN, NA2 oder NO2,
R2 H, A, -(CH2)o-Hal, OA, CF3, OCF3, CN, NO2, COOA oder NA2,
R3 H, A, -(CH2)o-Hal, OA, CF3, OCF3, CN, NA2, NO2 oder SnBu3,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Bu Butyl und
o 0, 1, 2 oder 3
bedeutet, mit der Bedingung, daß mindestens ein Substituent R1, R2 oder R3 nicht gleich H ist,
erfolgt.
3. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, wobei die Synthesechemie
aus der Gruppe nucleophile Substitution, Mannich-Reaktion oder Stille-
Kupplung ausgewählt wird.
4. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, wobei das polymere
Trägermaterial der festen Phase aus der Gruppe quervernetzte Polystyrole,
quervernetzte Polyacrylamide oder andere Harze, natürliche Polymere
oder Silicagele ausgewählt wird.
5. Verfahren zur Herstellung von Indol-Derivaten an fester Phase,
dadurch gekennzeichnet, daß man
- 1. dialkoxymethylgeschützte Indol-Derivate der Formel I
worin
R1 H, A, Hal, OA, CF3, OCF3, CN, NA2 oder NO2,
R2 H, A, -(CH2)o-Hal, OA, CF3, OCF3, CN, NO2, COOA oder NA2,
R3 H, A, -(CH2)o-Hal, OA, CF3, OCF3, CN, NA2, NO2 oder SnBu3,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Bu Butyl und
o 0, 1, 2 oder 3
bedeutet, mit der Bedingung, daß mindestens ein Substituent R1, R2 oder R3 nicht gleich H ist,
mit einer vicinale Diolgruppen tragenden festen Phase II
worin
eine feste Phase ohne endständige funktionelle Gruppe bedeutet,
R4 H oder A,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
m 1, 2, 3 oder 4 und
Y O, S, NH oder NA bedeutet,
umsetzt, - 2. eine sich anschließende Synthesechemie durchführt und
- 3. das funktionalisierte Indol-Derivat durch saure Hydrolyse oder säurekatalysierte Umacetalisierung "spurlos" von der festen Phase abspaltet.
6. Verbindungen der Formel III
worin
eine feste Phase ohne endständige funktionelle Gruppe bedeutet,
R1 H, A, Hal, OA, CF3, OCF3, CN, NA2 oder NO2,
R2 H, A, -(CH2)o-Hal, OA, CF3, OCF3, CN, NO2; COOA, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NHA, -(CH2)n-NA2, Het oder -(CH2)n-Het-Ar,
R3 H, A, -(CH2)o-Hal, OA, CF3, OCF3, CN, NA2, NO2, Ar, Het, -(CH2)n- Het-Ar oder SnBu3,
R4 H oder A,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Ar unsubstituiertes oder ein, zwei- oder dreifach durch A, CN, OH, OA oder Hal substituiertes Phenyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OH, OA, CF3, CN, oder NO2 substituiert sein kann,
Bu Butyl,
n 0, 1 oder 2,
m 1, 2, 3 oder 4,
o 0, 1, 2 oder 3 und
Y O, S, NH oder NA bedeutet,
mit der Bedingung, daß mindestens ein Substituent R1, R2 oder R3 nicht gleich H ist.
worin
eine feste Phase ohne endständige funktionelle Gruppe bedeutet,
R1 H, A, Hal, OA, CF3, OCF3, CN, NA2 oder NO2,
R2 H, A, -(CH2)o-Hal, OA, CF3, OCF3, CN, NO2; COOA, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NHA, -(CH2)n-NA2, Het oder -(CH2)n-Het-Ar,
R3 H, A, -(CH2)o-Hal, OA, CF3, OCF3, CN, NA2, NO2, Ar, Het, -(CH2)n- Het-Ar oder SnBu3,
R4 H oder A,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Ar unsubstituiertes oder ein, zwei- oder dreifach durch A, CN, OH, OA oder Hal substituiertes Phenyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OH, OA, CF3, CN, oder NO2 substituiert sein kann,
Bu Butyl,
n 0, 1 oder 2,
m 1, 2, 3 oder 4,
o 0, 1, 2 oder 3 und
Y O, S, NH oder NA bedeutet,
mit der Bedingung, daß mindestens ein Substituent R1, R2 oder R3 nicht gleich H ist.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/EP2000/008838 WO2001023353A2 (de) | 1999-09-30 | 2000-09-11 | Verfahren zur herstellung von indolderivaten an fester phase |
| EP00960641A EP1222167A2 (de) | 1999-09-30 | 2000-09-11 | Verfahren zur herstellung von indolderivaten an fester phase |
| JP2001526507A JP2003510307A (ja) | 1999-09-30 | 2000-09-11 | 固相上でのインドール誘導体の製造法 |
| CA002386074A CA2386074A1 (en) | 1999-09-30 | 2000-09-11 | Method for producing indole derivatives on a solid phase |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US15719799P | 1999-09-30 | 1999-09-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE19955087A1 true DE19955087A1 (de) | 2001-04-05 |
Family
ID=22562721
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19955087A Withdrawn DE19955087A1 (de) | 1999-09-30 | 1999-11-17 | Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten an fester Phase |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE19955087A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115197118A (zh) * | 2022-06-21 | 2022-10-18 | 贵州医科大学 | 一种3,3双取代硫化氧化吲哚衍生物的合成方法 |
-
1999
- 1999-11-17 DE DE19955087A patent/DE19955087A1/de not_active Withdrawn
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115197118A (zh) * | 2022-06-21 | 2022-10-18 | 贵州医科大学 | 一种3,3双取代硫化氧化吲哚衍生物的合成方法 |
| CN115197118B (zh) * | 2022-06-21 | 2024-01-23 | 贵州医科大学 | 一种3,3双取代硫化氧化吲哚衍生物的合成方法 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |