DE19942809A1 - Verfahren zur Herstellung substituierter Pyrimidinderivate - Google Patents
Verfahren zur Herstellung substituierter PyrimidinderivateInfo
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-(5-Cycloalkyl-4-amino-1,3-pyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-1H- DOLLAR A pyrazolo 3,4-bFpyridinderivaten der Formel (I) DOLLAR F1 bei welchem Amidinderivate der Formel (II) DOLLAR F2 mit Enolcarboxylaten der Formel (III).
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zu Herstellung von 3-(5-Cycloal
kyl-4-amino-1,3-pyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridinderi
vaten, bei welchem Amidinderivate mit Enolcarboxylaten in Gegenwart einer Base
umgesetzt werden.
Cyclisches Guanosinmonophosphat (cGMP) ist ein in praktisch allen Säugetieren
vorkommender "Second Messenger"-Botenstoff. cGMP aktiviert bestimmte, insbe
sondere in glatten Muskelzellen, Thrombozyten und im Kleinhirn vorkommende
Proteinkinasen sowie bestimmte Ionenkanäle und Phosphodiesterasen. Aufgrund
dieser aktivierenden Wirkung spielt das cGMP eine wichtige Rolle in Vorgängen wie
der Vasodilatation, Antiaggregation, Antiproliferation und der neuronalen
Signalübertragung sowie bei Erkrankungen, welche auf einer Störung der vorstehend
genannten Vorgänge beruhen. Unter diesen Erkrankungen besitzen Herz-Kreislauf-
Erkrankungen eine besondere Bedeutung, da sie eine der bedeutendsten Todesur
sachen in Industrieländern darstellen. Eine auf die Beeinflussung des cGMP-Signal
weges in Organismen abzielende Behandlungsmöglichkeit für derartige Erkrankun
gen ist aufgrund der zu erwartenden hohen Effizienz und geringen Nebenwirkungen
ein vielversprechender Ansatz.
cGMP wird in Lebewesen aus Guanosintriphosphat (GTP) freigesetzt. Diese Reak
tion wird von dem Enzym Guanylatcyclase katalysiert, welches in membrangebun
dener und löslicher Form vorkommt. Die lösliche Guanylatcyclase ist ein in ver
schiedenen Isoformen vorkommendes Dimer, das mit hoher Wahrscheinlichkeit eine
Häm-Gruppe pro Dimer enthält.
Die lösliche Guanylatcyclase kann in hohem Maße durch NO oder NO freisetzende
Verbindungen wie beispielsweise Natriumnitroprussid (SNP) stimuliert werden, was
zu einem Anstieg des cGMP-Spiegels im Organismus führt (vgl. z. B. Murad et al.,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 74(1977), 3203). In den letzten Jahren wurden einige
Substanzen beschrieben, welche in der Lage sind, die lösliche Guanylatcyclase
direkt, d. h. ohne vorherige Freisetzung von NO zu stimulieren, beispielsweise
Kohlenmonoxid (Ullrich et al., Eur. J. Biochem. 192(1990), 683), 3-(5'-
Hydroxymethyl-2'-furyl)-1-benzylindazol (YC-1, Wu et al., Blood 84(1994), 4226),
Fettsäuren (Goldberg et al. J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279), verschiedene
Naturstoffe wie Hormone, Pflanzenhormone, Vitamine oder Echsengifte (Vesely,
Eur. J. Clin. Invest. 15 (1985), 258, Biochem. Biophys. Res. Commun. 88 (1979),
1244), Diphenyliodoniumhexafluorophosphat (Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol.
116(1985), 307), Isoliquiritiginin (Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114(1995), 1587),
sowie verschiedene substituierte Pyrazolderivate (WO 98/16223, WO 98/16507 und
WO 98/23619).
In der WO 98/16223, WO 98/16507 und WO 98/23619 sind verschiedene Synthesen
für substituierte Pyrazolderivate beschrieben. Es ist jedoch kein Darstellungsweg
beschrieben, bei welchem man substituierte Pyrazolderivate durch Umsetzung von
entsprechenden Amidinderivaten erhält.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der
allgemeinen Formel (I)
in welcher
R1 für gesättigtes oder teilweise ungesättigtes C3-C8-Cycloalkyl steht,
das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Amino, Azido, Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxyl, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, Sulfonamino, geradkettiges, cyclisches oder verzweigtes Acyl, Acylamino, Alkoxy, Benzyloxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonamino, Alkylthio, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlen stoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen, Phenyl
und/oder gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Amino, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, geradkettiges, cyclisches oder verzweigtes Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkyl amino, Dialkylamino, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Phenyl, Alkylsulfonamino, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halo gen substituiert sein kann,
und deren isomere Formen und Salze,
umfassend die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (II)
R1 für gesättigtes oder teilweise ungesättigtes C3-C8-Cycloalkyl steht,
das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Amino, Azido, Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxyl, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, Sulfonamino, geradkettiges, cyclisches oder verzweigtes Acyl, Acylamino, Alkoxy, Benzyloxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonamino, Alkylthio, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlen stoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen, Phenyl
und/oder gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Amino, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, geradkettiges, cyclisches oder verzweigtes Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkyl amino, Dialkylamino, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Phenyl, Alkylsulfonamino, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halo gen substituiert sein kann,
und deren isomere Formen und Salze,
umfassend die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (II)
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat;
R10 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht;
in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base,
und gegebenenfalls die Variation oder Einführung von unter R1 aufgeführten Substi tuenten nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Acylierung und Derivatisierung freier Aminogruppen, Chlorierung, katalytische Hydrierung, Reduktion, Oxidation, Abspaltung von Schutzgruppen und/oder nucleophile Substitution.
R1 die oben angegebene Bedeutung hat;
R10 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht;
in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base,
und gegebenenfalls die Variation oder Einführung von unter R1 aufgeführten Substi tuenten nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Acylierung und Derivatisierung freier Aminogruppen, Chlorierung, katalytische Hydrierung, Reduktion, Oxidation, Abspaltung von Schutzgruppen und/oder nucleophile Substitution.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform haben hierbei bei den Verbindungen der
Formel (I), (II) und (III) die Reste R1 und R10 folgende Bedeutung:
R1 steht für gesättigtes C3-C6-Cycloalkyl, und
R10 steht für Methyl oder Ethyl.
R1 steht für gesättigtes C3-C6-Cycloalkyl, und
R10 steht für Methyl oder Ethyl.
Insbesondere bevorzugt ist die Herstellung von 3-(4-Amino-5-cyclopropylpyrimidin-
2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin aus 1-(2-Fluorbenzyl)1H-pyra
zolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamidinhydrochlorid und 2-Cyano-2-cyclopropylethenyl
acetat gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren.
Die Verwendung des Amidins der Formel (II) beim erfindungsgemäßen Verfahren in
Form des entsprechenden Hydrochlorids führt zu einer erheblichen Verbesserung
gegenüber dem Einsatz des entsprechenden freien Amidins. Das freie Amidin ist
relativ instabil und damit schwer zu handhaben, was insbesondere bei Durchführung
des vorstehend beschriebenen Verfahrens im größeren Maßstab von Nachteil ist und
zu Ausbeuteverlusten führt.
Die Verwendung von Enolacarboxylaten der Formel (III) zur Darstellung der
Verbindungen der Formel (I) anstelle von Enaminen, Enolethern oder Aldehyden,
welche in der Literatur zur Herstellung von Pyrimidinsystemen eingesetzt werden,
führt erfindungsgemäß zu einer erheblichen Steigerung der Ausbeute, was
insbesondere bei der Durchführung der Reaktion im großtechnischen Maßstab von
erheblicher ökonomischer und ökologischer Bedeutung ist.
Weiterhin wurde gemäß der vorliegenden Erfindung gefunden, daß die
Enolcarboxylate der Formel (III) auf einfache Weise in einem Eintopfverfahren aus
den entsprechenden Cycloalkylacetonitrilen zugänglich sind. In einer besonders
bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung somit ein Verfahren
zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) bereit, bei welchem
Enolcarboxylate der Formel (III) in einem Einstufenprozeß aus
Cycloalkylacetonitrilen hergestellt und anschließend mit Amidinhydrochloriden der
Formel (II) umgesetzt werden. Dieser Gesamtprozeß stellt im Vergleich zur
Verwendung von Enaminen, Enolethern oder Aldehyden anstatt der Enolcarboxylate
der Formel (III) sowie im Vergleich zur Verwendung des freien Amidins anstatt des
Amidinhydrochlorids der Formel (II) eine erhebliche Verfahrensverbesserung sowohl
im Hinblick auf die technische Durchführung als auch auf das Ergebnis, d. h. der
Ausbeute, dar.
Das vorstehend beschriebene Verfahren wird in einem organischen Lösungsmittel
durchgeführt. Hierfür können gängige organische Lösungsmittel wie Ether wie
Diethylether, Butylmethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder
Diethylenglykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol
oder Petrolether, oder Amide wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphor
triamid, oder 1,3-Dimethyl-imidazolidin-2-on, 1,3-Dimethyl-tetrahydropyrimidin-2-on
oder Dimethylsulfoxid verwendet werden. Es ist selbstverständlich auch möglich,
Gemische der vorstehend genannten Lösungsmittel zu verwenden. Besonders bevor
zugt kann das erfindungsgemäße Verfahren in Toluol durchgeführt werden.
Für das erfindungsgemäße Verfahren bevorzugte Basen umfassen herkömmlicher
weise für basische Reaktionen eingesetzte basische Verbindungen. Beispielsweise
können Alkalimetallhydride wie beispielsweise Natriumhydrid oder Kaliumhydrid,
oder Alkalimetallalkoholate wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kalium
methanolat, Kaliumethanolat oder Kalium-t.-butylat, oder Amide wie Natriumamid
oder Lithiumdiisopropylamid oder Natriumhexamethyldisilazan, oder Amine wie
Triethylamin oder Diethylisoproylamin verwendet werden. Bevorzugt ist die Ver
wendung eines Amins, insbesondere von Triethylamin.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird in einem Temperaturbereich von 80°C bis
120°C, vorzugsweise bei 100°C bis 110°C oder unter Rückfluß durchgeführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem
Druck durchgeführt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei
Normaldruck.
Die Verbindung der Formel (II) ist in einer mehrstufigen Synthese aus dem literatur
bekannten Natriumsalz des Cyanobrenztraubensäureethylesters (Borsche und Man
teuffel, Liebigs. Ann. Chem. 1934, 512, 97) erhältlich. Durch dessen Umsetzung mit
2-Fluorbenzylhydrazin unter Erhitzen und Schutzgasatmosphäre in einem inerten
Lösungsmittel wie einem Ether, vorzugsweise Dioxan, in Gegenwart einer Säure wie
Trifluoressigsäure erhält man den 5-Amino-1-(2-fluorbenzyl)-pyrazol-3-carbonsäu
reethylester, der durch Umsetzung mit Dimethylaminoacrolein im sauren Medium in
inerten Lösemitteln, vorzugsweise Dioxan, unter Schutzgasatmosphäre und Erhitzen
zum entsprechenden Pyridinderivat cyclisiert. Dieser 1-(2-Fluorbenzyl)-1H-pyra
zolo[3,4-b]pyridin-3-carbonsäureethylester wird durch eine mehrstufige Sequenz,
bestehend aus Überführung des Esters mit Ammoniak in einem organischen
Lösungsmittel wie einem Alkohol, vorzugsweise Methanol, in das entsprechende
Amid, Dehydratisierung in Ethern und in Anwesenheit von Basen mit einem wasser
entziehenden Mittel wie Trifluoressigsäureanhydrid zum entsprechenden Nitrilderi
vat, Umsetzung des Nitrilderivats mit Natriummethylat und abschließende Reaktion
mit Ammoniumchlorid und Eisessig in die Verbindung der Formel (II) überführt. Die
Herstellung läßt sich durch folgendes Schema veranschaulichen:
Als Lösemittel für die Umsetzung des Amids zum entsprechenden Nitril eignen sich
Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und Dioxan;
bevorzugt ist Tetrahydrofuran. Als Basen können hierbei organische Amine (Trialkyl-
(C1-C6)-amine) wie Triethylamin, oder Heterocyclen wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan
(DABCO), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin, Dimethylaminopyridin,
Methylpiperidin oder Morpholin eingesetzt werden. Bevorzugt ist Pyridin. Die
Umsetzung erfolgt in einem Temperaturbereich von 0°C bis 40°C, vorzugsweise bei
Raumtemperatur. Die Umsetzung kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem
Druck durchgeführt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei
Normaldruck. Die Eliminierung von Wasser aus dem Amid zum Nitril kann mit allen
üblichen wasserentziehenden Mitteln durchgeführt werden. Erfindungsgemäß
bevorzugt ist Trifluoressigsäureanhydrid (TFAA).
Die Überführung des Nitrils in den Iminoether kann im Basischen wie z. B. mit
Methanol/Natriummethanolat erfolgen. Sie erfolgt üblicherweise bei 0°C bis 40°C,
beispielsweise bei Raumtemperatur.
Als Lösemittel für Umsetzung des Iminoethers zum Amidinhydrochlorid eignen sich
Alkohole wie Methanol oder Ethanol. Bevorzugt ist Methanol. Die Umsetzung erfolgt
in einem Temperaturbereich von 0°C bis 40°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchge
führt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Das als Zwischenstufe beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Enolcarboxylat
der Formel (III)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat;
R10 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht;
ist ebenfalls neu und somit ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäß Enolcarboxylate, bei denen R1 für C3-6-Cycloalkyl und R10 für Methyl oder Ethyl steht.
R1 die oben angegebene Bedeutung hat;
R10 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht;
ist ebenfalls neu und somit ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäß Enolcarboxylate, bei denen R1 für C3-6-Cycloalkyl und R10 für Methyl oder Ethyl steht.
Es wurde gefunden, daß sich Enolcarboxylate der Formel (III) auf einfache Weise in
einem Einstufenverfahren aus einem Acetonitril der Formel (IV)
worin
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
durch Umsetzung mit einem Ameisensäureester und einem Carbonsäureanhydrid der Formel (V)
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
durch Umsetzung mit einem Ameisensäureester und einem Carbonsäureanhydrid der Formel (V)
(R10CO)2O (V)
worin
R10 die oben angegebene Bedeutung hat,
in Gegenwart einer Base erhalten lassen.
R10 die oben angegebene Bedeutung hat,
in Gegenwart einer Base erhalten lassen.
Die Reaktion wird vorzugsweise in einer Inertgasatmosphäre, beispielsweise unter
Stickstoff oder Argon, vorzugsweise unter Stickstoff, in einem Ether wie beispiels
weise Tetrahydrofuran durchgeführt.
Zunächst werden hierbei das Acetonitril der Formel (IV) und das Ameisensäureester
derivat in einem molaren Verhältnis von 1 : 1 bis 1 : 3, vorzugsweise von etwa 1 : 2 bei
einer Temperatur, die 40 bis 50°C, vorzugsweise 40°C, nicht übersteigen sollte, mit
einer Base versetzt und für mehrere Stunden, vorzugsweise 2 bis 3 Stunden gerührt.
Anschließend kühlt man ab, vorzugsweise auf 0 bis 10°C, und gibt unter Kühlung
eine vorzugsweise äquimolare Mischung aus einem Carbonsäureanhydrid der Formel
(V) und der entsprechenden Carbonsäure hinzu. Hierbei darf die Temperatur nicht
über 30-40°C, vorzugsweise 30°C, ansteigen. Man rührt für wenige Minuten,
beispielsweise 10 Minuten, nach und beendet die Reaktion anschließend durch
Zugabe von Wasser.
Hierfür bevorzugte Basen umfassen herkömmlicherweise für basische Reaktionen
eingesetzte basische Verbindungen. Beispielsweise können Alkalimetallhydride wie
beispielsweise Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, oder Alkalimetallalkoholate wie
Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kaliummethanolat, Kaliumethanolat oder
Kalium-t.-butylat, oder Amide wie Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid oder
Natriumhexamethyldisilazan, verwendet werden. Bevorzugt ist die Verwendung
eines Alkalimetallalkoholats, insbesondere von Kalium-t.-butylat.
Die aus der Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit den Verbindungen der
Formel (III) erhaltenen Produkte können anschließend noch weiteren Reaktionen
unterworfen werden, beispielsweise einer Acylierung oder Derivatisierung freier
Aminogruppen, Chlorierung, katalytischen Hydrierung, Reduktion, Oxidation,
Abspaltung von Schutzgruppen und/oder nukleophilen Substitution.
Die gegebenenfalls innerhalb des erfindungsgemäßen Verfahrens durchzuführenden
katalytischen Hydrierungsreaktionen können im allgemeinen durch Wasserstoff in
Wasser oder in inerten organischen Lösemitteln wie Alkoholen, Ethern oder Halo
genkohlenwasserstoffen, oder deren Gemischen, mit Katalysatoren wie Raney-
Nickel, Palladium, Palladium auf Tierkohle oder Platin, oder mit Hydriden oder
Boranen in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators
durchgeführt werden.
Die gegebenenfalls innerhalb des erfindungsgemäßen Verfahrens durchzuführenden
Chlorierungsreaktionen erfolgen im allgemeinen mit den üblichen Chlorierungsmitteln
wie beispielsweise PCl3, PCl5, POCl3 oder elementarem Chlor. Bevorzugt ist im
Rahmen der Erfindung POCl3.
Die gegebenenfalls innerhalb des erfindungsgemäßen Verfahrens durchzuführenden
Acylierungen und Derivatisierungen freier Aminogruppen können nach üblichen,
dem Fachmann geläufigen Methoden durchgeführt werden. Beispielsweise können
entsprechende freie Aminogruppen durch Umsetzung mit einem Säurehalogenid,
vorzugsweise einem Säurechlorid, oder mit einem Säureanhydrid in Gegenwart einer
Base wie beispielsweise Natriumhydrid, Pyridin oder Dimethylaminopyridin in
einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dichlormethan in die jeweiligen
Amide, durch Reaktion mit einem entsprechenden Aldehyd in einem Lösungsmittel
wie Ethanol oder Acetonitril in die jeweiligen N,O-Halbacetale oder N,O-Vollace
tale, durch Umsetzung mit einem Sulfonylhalogenid, vorzugsweise einem Sul
fonylchlorid, in die jeweiligen Sulfonamide, durch Reaktion mit einem Chloramei
sensäureester in die jeweiligen Urethane oder durch Umsetzung mit einem Isocyanat
in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan in die jeweiligen Harnstoffderivate über
führt werden.
Die gegebenenfalls innerhalb des erfindungsgemäßen Verfahrens durchzuführenden
nukleophilen Substitutionen werden nach üblichen, dem Fachmann geläufigen
Methoden durchgeführt.
Die gegebenenfalls innerhalb des erfindungsgemäßen Verfahrens durchzuführenden
Reduktionen werden im allgemeinen mit Reduktionsmitteln durchgeführt. Besonders
geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metallhydriden oder komplexen Metallhydri
den in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Trialkylborans.
Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise
Lithiumboranat, Natriumboranat, Kaliumboranat, Zinkboranat, Lithium-trialkylhy
drido-boranat, Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid durchge
führt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid
und Natriumborhydrid durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können auch in Form ihrer
Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen
Basen oder Säuren genannt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze
bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen
der Formel (I) können Salze mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren
sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasser
stoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-
Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propi
onsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Ben
zoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der
erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sein. Besonders bevorzugt sind z. B.
Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die
abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen wie beispielsweise
Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin,
Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können in stereoisomeren
Formen (Enantiomere) existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Herstellung der
Enantiomeren als auch deren Gemische. Die Racemformen lassen sich in bekannter
Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Die Erfindung wird nachstehend durch bevorzugte Ausführungsbeispiele näher
erläutert, auf welche sie jedoch nicht eingeschränkt ist. Soweit nicht anders angege
ben, beziehen sich nachstehend alle Mengenangaben auf Gewichtsprozente.
100 g (0.613 mol) Natriumsalz des Cyanobrenztraubensäureethylester (Darstellung
analog Borsche und Manteuffel, Liebigs Ann. 1934, 512, 97) werden unter gutem
Rühren unter Argon in 2.5 l Dioxan bei Raumtemperatur mit 111.75 g (75 ml, 0.98 mol)
Trifluoressigsäure versetzt und 10 min gerührt, wobei ein großer Teil des
Eduktes in Lösung geht. Dann gibt man 85.93 g (0.613 mol) 2-Fluorbenzylhydrazin
hinzu und kocht über Nacht. Nach Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle des
Natriumtrifluoracetats abgesaugt, mit Dioxan gewaschen und die Lösung roh weiter
umgesetzt.
Die aus i) erhaltene Lösung wird mit 61.25 ml (60.77 g, 0.613 mol) Dimethylami
noacrolein und 56.28 ml (83.88 g, 0.736 mol) Trifluoressigsäure versetzt und unter
Argon 3 Tage lang gekocht. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum ver
dampft, der Rückstand in 2 l Wasser gegeben und dreimal mit je 1 l Essigester
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat
getrocknet und einrotiert. Man chromatographiert auf 2.5 kg Kieselgel und eluiert mit
einem Toluol/Toluol-Essigester = 4 : 1-Gradienten. Ausbeute: 91.6 g (49.9% d. Th.
über zwei Stufen).
Smp. 85°C
Rf (SiO2, T1E1): 0.83.
Smp. 85°C
Rf (SiO2, T1E1): 0.83.
10.18 g (34 mmol) des in Beispiel ii) erhaltenen Esters werden in 150 ml mit
Ammoniak bei 0-10°C gesättigtem Methanol vorgelegt. Man rührt zwei Tage bei
Raumtemperatur und engt anschließend im Vakuum ein.
Rf (SiO2, T1E1): 0.33.
Rf (SiO2, T1E1): 0.33.
36.1 g (133 mmol) 1-(2-Fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamid aus
Beispiel iii) werden in 330 ml THF gelöst und mit 27 g (341 mmol) Pyridin versetzt.
Anschließend gibt man innerhalb von 10 min 47.76 ml (71.66 g, 341 mmol) Trifluor
essigsäureanhydrid hinzu, wobei die Temperatur bis auf 40°C ansteigt. Man rührt
über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend wird der Ansatz in 1 l Wasser gegeben
und dreimal mit je 0.5 l Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesät
tigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit 1 N HCl gewaschen, mit MgSO4
getrocknet und einrotiert.
Ausbeute: 33.7 g (100% d. Th.)
Smp: 81°C
Rf (SiO2, T1E1): 0.74.
Ausbeute: 33.7 g (100% d. Th.)
Smp: 81°C
Rf (SiO2, T1E1): 0.74.
Man löst 30.37 g (562 mmol) Natriummethylat in 1.5 l Methanol und gibt 36.45 g
(144.5 mmol) 3-Cyano-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin (aus Beispiel iv)
hinzu. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und setzt die erhaltene Lösung
direkt für die nächste Stufe ein.
Die aus Beispiel v erhaltene Lösung von (2-Fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-
3-carboximidsäuremethylester in Methanol wird mit 33.76 g (32.19 ml, 562 mmol)
Eisessig und 9.28 g (173 mmol) Ammoniumchlorid versetzt und über Nacht unter
Rückfluß gerührt. Man verdampft das Lösungsmittel im Vakuum, verreibt den Rück
stand gut mit Aceton und saugt den ausgefallenen Feststoff ab.
1H-NMR (d6-DMSO, 200 MHz): δ = 5,93 (s, 2H); 7,1-7,5 (m, 4H); 7,55 (dd, 1H); 8,12 (dd, 1H); 8,30 (dd, 1H); 9,5 (bs, 4H-austauschbar) ppm.
MS (EI): m/z = 270,2 (M-HCl).
1H-NMR (d6-DMSO, 200 MHz): δ = 5,93 (s, 2H); 7,1-7,5 (m, 4H); 7,55 (dd, 1H); 8,12 (dd, 1H); 8,30 (dd, 1H); 9,5 (bs, 4H-austauschbar) ppm.
MS (EI): m/z = 270,2 (M-HCl).
Zu 16,8 L einer 20%igen Lösung von Kaliumtertiärbutylat in THF (entsprechend 2,2 eq.
KOtBu) wird unter Stickstoff eine Lösung von 2,2 L Ameisensäureethylester
(2,2 eq.) und 1000 g Cyclopropylacetonitril (1 eq.) in 1,15 L THF langsam und bei einer
Temperatur unter 40°C zugetropft. Die entstehende Suspension wird 2 Stunden bei
Raumtemperatur nachgerührt, dann auf 5-10°C abgekühlt und eine Mischung aus
1,43 L Essigsäure und 1,63 L Essigsäureanhydrid unter weiterer Kühlung so zuge
tropft, daß die Innentemperatur 30°C nicht überschreitet. Die Suspension wird 10
Minuten nachgerührt und anschließend mit 3,75 L Wasser versetzt. Die Phasen wer
den getrennt, die organische Phase wird mit 20%iger NaCl-Lösung für 20 Minuten
ausgerührt und eingeengt. Das Rohprodukt wird in 3,75 L Diisopropylether aufge
nommen und mit 1,5 kg Kieselgel für eine Stunde verrührt. Anschließend wird abge
saugt, eingeengt und das Rohprodukt am Dünnschichtverdampfer bei 100°C Man
teltemperatur und 1,3 mbar Druck destilliert.
Ausbeute: 1584 g (85,0%, E/Z-Gemisch ca. 61 : 39)
Gehalt (GC-ISTD): 85,3%
1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO, E/Z-Gemisch):
= 0,5-1,0 (2 × m, 4 H, CH2-Cyclopropyl); 1,7-2,0 (2 × m, 1 H, -CH-Cyclopropyl); 2,22 und 2,25 (2 × s, 3 H, H-OAc); 7,9 und 7,95 (s, 1H, H-Olefin).
Massenspektrum: M+ = 151.
Ausbeute: 1584 g (85,0%, E/Z-Gemisch ca. 61 : 39)
Gehalt (GC-ISTD): 85,3%
1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO, E/Z-Gemisch):
= 0,5-1,0 (2 × m, 4 H, CH2-Cyclopropyl); 1,7-2,0 (2 × m, 1 H, -CH-Cyclopropyl); 2,22 und 2,25 (2 × s, 3 H, H-OAc); 7,9 und 7,95 (s, 1H, H-Olefin).
Massenspektrum: M+ = 151.
Unter Stickstoff werden zu einer Suspension von 1,1 kg Amidinhydrochlorid aus
Bsp. 1 in 3,3 L Toluol 0,98 kg (1,1 eq.) E/Z-Enolacetat aus Bsp. 2 und 0,99 L
(2 eq.) Triethylamin bei Raumtemperatur zugesetzt. Das Gemisch wird zum Rückfluß
erwärmt und bei dieser Temperatur für 9 Stunden gerührt. Es wird anschließend auf
Raumtemperatur abgekühlt mit 3 L Toluol verdünnt und abgesaugt. Das Rohprodukt
wird in 16 L 10% wäßrigem n-Butanol aufgenommen, in der Siedehitze klar gelöst,
filtriert und kristallisiert. Das Kristallisat wird abgesaugt, mit wenig n-Butanol gewa
schen und bei 60°C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute 1,094 kg (84,3%)
Gehalt (ESTD): 99,9%
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 0.61 (m, 2H, 2-Cyclopropyl), 0.9 (m, 2H, 2-Cyclo propyl), 1.65 (m, 1H, 1-Cyclopropyl), 5.7 (s, 2H, Benzyl-CH2), 6.98 (breites s, 2H, NH2), 7.1-7.3 (peak cluster, 3H, aromatische Benzylische H3,5,6), 7.3-7.4 (peak cluster, 2H, H5, Benzylische H4), 8.0 (1 H, Ppyrimidinyl-H6), 8.6 (d, 1H, H6), 8.95 (d, 1H, H4)
MS (ESI-POS): 361 (100%, M+H).
Ausbeute 1,094 kg (84,3%)
Gehalt (ESTD): 99,9%
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 0.61 (m, 2H, 2-Cyclopropyl), 0.9 (m, 2H, 2-Cyclo propyl), 1.65 (m, 1H, 1-Cyclopropyl), 5.7 (s, 2H, Benzyl-CH2), 6.98 (breites s, 2H, NH2), 7.1-7.3 (peak cluster, 3H, aromatische Benzylische H3,5,6), 7.3-7.4 (peak cluster, 2H, H5, Benzylische H4), 8.0 (1 H, Ppyrimidinyl-H6), 8.6 (d, 1H, H6), 8.95 (d, 1H, H4)
MS (ESI-POS): 361 (100%, M+H).
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R1 für gesättigtes oder teilweise ungesättigtes C3-C8-Cycloalkyl steht,
das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Amino, Azido, Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxyl, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, Sulfonamino, geradkettiges, cyclisches oder verzweigtes Acyl, Acylamino, Alkoxy, Benzyloxy, Alkylamino, Dial kylamino, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonamino, Alkylthio, Alkoxy carbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halo gen, Phenyl
und/oder gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Amino, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, geradkettiges, cyclisches oder verzweigtes Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Phenyl, Alkylsulfonamino, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen substituiert sein kann,
und deren isomere Formen und Salze,
umfassend die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (II)
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat;
R10 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht;
in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base,
und gegebenenfalls die Variation oder Einführung von unter R1 aufgeführten Substituenten nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Acylierung und Derivatisierung freier Aminogruppen, Chlorierung, katalytische Hydrierung, Reduktion, Oxidation, Abspaltung von Schutzgruppen und/oder nucleophile Substitution.
in welcher
R1 für gesättigtes oder teilweise ungesättigtes C3-C8-Cycloalkyl steht,
das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Amino, Azido, Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxyl, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, Sulfonamino, geradkettiges, cyclisches oder verzweigtes Acyl, Acylamino, Alkoxy, Benzyloxy, Alkylamino, Dial kylamino, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonamino, Alkylthio, Alkoxy carbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halo gen, Phenyl
und/oder gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Amino, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, geradkettiges, cyclisches oder verzweigtes Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Phenyl, Alkylsulfonamino, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen substituiert sein kann,
und deren isomere Formen und Salze,
umfassend die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (II)
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat;
R10 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht;
in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base,
und gegebenenfalls die Variation oder Einführung von unter R1 aufgeführten Substituenten nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Acylierung und Derivatisierung freier Aminogruppen, Chlorierung, katalytische Hydrierung, Reduktion, Oxidation, Abspaltung von Schutzgruppen und/oder nucleophile Substitution.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R1 für gesättigtes C3-C6-Cycloalkyl steht, und
R10 für Methyl oder Ethyl steht.
R1 für gesättigtes C3-C6-Cycloalkyl steht, und
R10 für Methyl oder Ethyl steht.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das orga
nische Lösungsmittel Toluol ist.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich
net, daß die Verbindung der Formel (III) in einem Einstufenprozeß aus einem
Acetonitril der Formel (IV)
worin
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
durch Umsetzung mit einem Ameisensäureester und einem Carbonsäureanhy drid der Formel (V)
(R10CO)2O (V)
worin
R10 die oben angegebene Bedeutung hat,
in Gegenwart einer Base erhalten wird.
worin
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
durch Umsetzung mit einem Ameisensäureester und einem Carbonsäureanhy drid der Formel (V)
(R10CO)2O (V)
worin
R10 die oben angegebene Bedeutung hat,
in Gegenwart einer Base erhalten wird.
5. Verbindungen der Formel (III)
in welcher
R1 für gesättigtes oder teilweise ungesättigtes C3-C8-Cycloalkyl steht,
das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Amino, Azido, Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxyl, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, Sulfonamino, geradkettiges, cyclisches oder verzweigtes Acyl, Acylamino, Alkoxy, Benzyloxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonamino, Alkylthio, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlen stoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen, Phenyl
und/oder gegebenenfalls durch
geradkettiges oder verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Amino, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, geradkettiges, cyclisches oder verzweigtes Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkylamino, Dialkyl amino, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Phenyl, Alkylsulfonamino, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen substituiert sein kann,
R10 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
und deren isomere Formen.
in welcher
R1 für gesättigtes oder teilweise ungesättigtes C3-C8-Cycloalkyl steht,
das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Amino, Azido, Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxyl, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, Sulfonamino, geradkettiges, cyclisches oder verzweigtes Acyl, Acylamino, Alkoxy, Benzyloxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonamino, Alkylthio, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlen stoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen, Phenyl
und/oder gegebenenfalls durch
geradkettiges oder verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Amino, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, geradkettiges, cyclisches oder verzweigtes Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkylamino, Dialkyl amino, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Phenyl, Alkylsulfonamino, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen substituiert sein kann,
R10 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
und deren isomere Formen.
6. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß
R1 für gesättigtes C3-C6-Cycloalkyl steht, und
R10 für Methyl oder Ethyl steht.
R1 für gesättigtes C3-C6-Cycloalkyl steht, und
R10 für Methyl oder Ethyl steht.
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DE19942809A DE19942809A1 (de) | 1999-09-08 | 1999-09-08 | Verfahren zur Herstellung substituierter Pyrimidinderivate |
AU74143/00A AU7414300A (en) | 1999-09-08 | 2000-08-28 | Method for the production of substituted pyrimidine derivatives |
PCT/EP2000/008362 WO2001017998A2 (de) | 1999-09-08 | 2000-08-28 | Verfahren zur herstellung substituierter pyrimidinderivate |
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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AU (1) | AU7414300A (de) |
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