DE19911198A1 - Tetrahydropyran-2,4-diole, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung - Google Patents

Tetrahydropyran-2,4-diole, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung

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DE19911198A1
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Kurt Guenther
Michael Schmittel
Rolf Soellner
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Abstract

Es ist ein enzymatisches Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyran-2,4-diolen bekannt. Eine größere Zahl von Derivaten der allgemeinen Formel (I) DOLLAR F1 können allerdings in dem erfindungsgemäßen Eintopfverfahren mittels Domino-Aldoladdition-Aldoladdition-Halbacetalbildung produziert werden. DOLLAR A Die Tetrahydropyrane (I) finden Anwendung als Liganden in Komplexen für den Einsatz in der organischen Synthese.

Description

Die vorliegende Erfindung richtet sich auf neue Tetrahydropyran-2,4-diolderivate der allgemeinen Formel (I)
worin
R1, R2, R3 unabhängig voneinander bedeuten (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Alkenyl, (C1-C8 -Alkinyl, (C2-C8)-Alkoxyalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C18)-Aryl, (C7-C19)-Aralkyl, (C3-C18)-Heteroaryl, (C4-C19)-Heteroaralkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C6-C18)-Aryl, (C1-C8)-Alkyl-(C6-C18)-Heteroaryl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C8)-Alkyl,
wobei die eben genannten Reste mit einem oder mehreren Heteroatomen wie N, O, P, S sowie einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sein können, wobei R1 nicht PhCH2 sein kann, wenn R2 = Ph ist,
ein Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind als Ligandensysteme für komplextemplierte ggf. enantioselektive Reaktionen geeignet. Sie können darüber hinaus als Zwischenprodukte in der organischen Synthese dienen. In der EP 0 643 068 wird das Vorkommen von Diolen wie (I) in bioaktiven Wirkstoffen beschrieben.
Enantioselektive Reaktionen mithilfe von chiralen Komplexen und insbesondere deren katalytische Varianten rücken zunehmend in das Interesse Chiralika produzierender Unternehmen. Zur Herstellung der für diese Umsetzungen notwendigen chiralen Komplexe bedient man sich überwiegend enantiomerenangereicherter Ligandensysteme.
Vorteilhafterweise werden diese oder deren Vorstufen aus dem "Chiral Pool" entnommen, also aus chiralen Naturstoffen wie z. B. Aminosäuren oder Zuckern hergestellt.
Andererseits kann sich die Denovosynthese solcher Bausteine für Industrieunternehmen lohnen, sofern die Herstellung einfach und im kommerziellen Maßstab gut durchführbar ist, bzw. wenn sich die gewünschten Verbindungen nur äußerst schwierig oder überhaupt nicht aus Naturstoffen herstellen lassen.
Das Vorkommen von Tetrahydropyran-2,4-diolderivaten wurde u. a. in den Naturstoffen Denticulatin A und B gefunden (D.J. Faulkner et al. JACS, 1983, 105, 7413-15). Eine Synthesemöglichkeit für Tetrahydropyran-2,4-diole wurde von C.-H.. Wong et al. beschrieben (JACS, 1995, 117, 7585-7591). Derartige Substrate können mit Hilfe einer sequentiellen, enzymatischen Aldoladdition mit 2-Desoxyribose-5-phosphat­ aldolase (DERA) aus einem Aldehyd als Akzeptor und zwei Teilen Acetaldehyd als Enolatäquivalenten aufgebaut werden.
Jedoch unterliegt diese enzymatische Reaktionsführung vielen Beschränkungen bezüglich der als Enolatäquivalente verwendbaren Aldehyde. Wurde statt Acetaldehyd ein höher substituierter Aldehyd, wie z. B. Propionaldehyd, eingesetzt, mußten drastische Ausbeuteverluste verzeichnet werden. Bei der Verwendung eines Ketons (Aceton) als Enolatäquivalent konnte das gewünschte Halbacetal nur noch in Spuren detektiert werden.
Aufgabe der Erfindung war die Angabe eines Verfahrens zur Herstellung von neuen Tetrahydropyran-2,4-diolderivaten, welches es gestattet, in einfacher Weise aus leicht zugänglichen Bausteinen und mit einer größeren Variabilität der Substituenten das erfindungsgemäße Tetrahydropyrangerüst aufzubauen.
Diese Aufgabe wird durch ein Verfahren mit den kennzeichnenden Merkmalen des Anspruchs 1 gelöst. Die Ansprüche 2 bis 6 beziehen sich auf bevorzugte Ausgestaltungen des Verfahrens.
Weiterhin war Aufgabe der Erfindung die Angabe von neuen Tetrahydropyran-2,4-diolderivaten der allgemeinen Formel (I) sowie eine Verwendungsangabe.
Diese Aufgaben werden durch die Ansprüche 7 und 9 gelöst. Anspruch 8 bezieht sich wiederum auf bevorzugte Derivate der Tetrahydropyrandiole der Formel (I).
Dadurch, daß man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
R1, R2, R3 unabhängig voneinander bedeuten (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Alkenyl, (C1-C8)-Alkinyl, (C2-C8)-Alkoxyalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C18)-Aryl, (C7-C19)-Aralkyl, (C3-C18)-Heteroaryl, (C4-C19)-Heteroaralkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C6-C18)-Aryl, (C1-C8)-Alkyl-(C6-C18)-Heteroaryl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C8)-Alkyl,
wobei die eben genannten Reste mit einem oder mehreren Heteroatomen wie N, O, P, S sowie einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sein können, ein Derivat der allgemeinen Formel (II)
worin R1 die oben angegebene Bedeutung annimmt, wobei R1 nicht PhCH2 sein kann, wenn R2 = Ph ist., mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
worin R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen annehmen können, L ein geeigneter Ligand zur Auffüllung der freien Koordinationsstellen am Zentralatom ist und für verschiedene n unterschiedliche Ausgestaltungen annehmen, n einen Wert zwischen 1 und 4 bedeuten kann, m einen Wert ≧ 2 markiert sowie Me ein Metallion der Gruppe Al, Ga, In, Tl, Si, Ge, Sn, Ti, Zr, V, Mn, Fe, Zn, Ce, La ist, umsetzt, gelangt man in einem Eintopfverfahren ausgehend von leicht zugänglichen Aldehyden und Ketonen zu den sehr komplexen erfindungsgemäßen Verbindungen.
Bevorzugt können Verbindungen hergestellt werden, bei denen R1 (C1-C8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C18)-Aryl, (C1-C8)-Alkyl- (C6-C18)-Aryl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C8)- Cycloalkyl, (C3-C18)-Heteroaryl bedeutet, wobei die eben genannten Reste mit einem oder mehreren Heteroatomen wie N, O, P, S sowie einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sein können, R2 (C1-C8)-Alkyl ist, wobei der eben genannte Rest mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sein kann und R3 (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C18)-Aryl, (C1-C8)-Alkyl-(C6-C18)-Aryl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C8)-Cycloalkyl sein kann, wobei die eben genannten Reste mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sein können.
Unter L wird im allgemeinen ein dem Fachmann naheliegender Ligand verstanden, welcher im Stande ist, an das in Frage kommende Zentralatom zu koordinieren, selbst aber bezüglich der Reaktion mit anderen vorhandenen Reaktionspartner inert ist. Allenfalls können diesen Liganden nichtkovalente Wechselwirkungen mit den anderen Reaktionspartnern zugeschrieben werden. Als geeignete Liganden kommen in Frage O(C1-C8)-Alkyl, O(C6-C18)-Aryl oder O(C3-C8)-Cycloalkyl, 1,n-Diole (n = 2-4), 1,n-Aminoalkohole (n = 2-4), 1,n-Diamine (n = 2-4), wie z. B. TMEDA, Phosphinliganden, wie z. B. 1,n-Diphosphine (n = 2-4) oder PR1 3 oder enantiomerenangereicherte Liganden.
Als Lösungsmittel für die Reaktion kommen alle sich gegenüber den Reaktionspartnern inert verhaltenden Lösungsmittel in Frage. Erfindungsgemäß sind dies Alkane und Cycloalkane, wie n-Pentan, n-Hexan, n-Heptan, n-Octan, Cyclopentan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, sowie Ether, wie Diethylether, THF, Diisopropylether, Ethylenglykoldimethylether, Ethylenglykoldiethylether, Dioxan, MtBE, oder Aromaten, wie Benzol, Toluol, Mesitylen oder die Xylole sowie DMSO oder Gemische derselben. Optional können dem Lösungsmittel Cosolventien wie HMPT, DMF oder Acrylnitril, ggf. nach erfolgter Erzeugung des Enolats zugesetzt werden. Besonders bevorzugt ist THF oder MtBE als Lösungsmittel.
Die Aldolreaktion wird vorzugsweise unter thermodynamischen Bedingungen durchgeführt. Die Temperaturen bei der Umsetzung sollten deshalb so bemessen werden, daß sich das thermodynamische Gleichgewicht einstellen kann, Nebenreaktionen jedoch nach Möglichkeit unterdrückt werden. Im allgemeinen liegen die Reaktionstemperaturen deshalb im Bereich von -10°C bis 100°C, bevorzugt 0°C bis 90°C und ganz besonders bevorzugt im Bereich von 40°C bis 80°C.
Die erfindungsgemäße Reaktion wird so durchgeführt, daß man als erstes eine Lösung eines Bisenolats der allgemeinen Formel (III) in einem inerten Lösungsmittel nach Methoden des Standes der Technik (M. Schmittel et al., J. Org. Chem. 1998, 63, 369-400) bereitet. Diese Enolatlösung wird vorteilhafterweise in situ zu einer Lösung des Aldehyds (II) in einem inerten Lösungsmittel dazugegeben oder umgekehrt. Nach vollendeter Reaktion arbeitet man die Reaktionsmischung abschließend vorteilhafterweise wäßrig auf.
Man erhält im allgemeinen bei dieser Reaktion Diastereomerengemische, welche sich durch Chromatographieverfahren trennen lassen. Im überwiegenden Maße wird jedoch das Produkt erhalten, welches eine cis- Stellung der beiden OH-Gruppen am Tetrahydropyranring aufweist, und bei dem sich R1, R2, R3 in equatorialer Position befinden.
Die so erhaltenen chiralen diastereomerenreinen aber racemischen Produkte können - falls gewünscht - nach Methoden des Standes der Technik in deren enantiomerenangereicherte Formen überführt werden. Bevorzugt geschieht dieses durch Trennung der Racemate durch Chromatographie an chiralen Phasen. Die chromatographische Enantiomerentrennung kann analog den Ausführungen in Y. Okamoto et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1995, 68, 3289-3307 durchgeführt werden.
Setzt man als L geeignete enantiomerenangereicherte Liganden ein, so gelangt man in einer äußerst bevorzugten Ausführungsform in einem Eintopfverfahren nicht nur zu hauptsächlich einem Diastereomeren von (I), vielmehr liegt dieses dann ebenfalls enantiomerenangereichert vor. Als geeignete Liganden können im Prinzip alle dem Fachmann für diesen Zweck naheliegenden Liganden erwählt werden. Eine Übersicht von möglichen Liganden bietet I. Ojima, Catalytic Asymmetric Synthesis, VCH, New York, 1993.
Besonders bevorzugt sind dabei chirale Ligandensysteme auf Basis von 1,1'-Bi-2-naphtholen, 1,n-Diolen (n = 2-4), wie z. B. 2,2-Dimethyl-α,α,α',α'-tetra(1-naphthyl)- 1,3-dioxolan-4,5-dimethanol, 1,n-Aminoalkoholen (n = 2-4), 1,n-Diaminen (n = 2-4), 1,n-Diphosphinen (n = 2-4), wie z. B. BINAP, DIOP, PROPRAPHOS, DEGUPHOS, DUPHOS, BPPM.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft neue Tetrahydro-pyran-2,4-diole der allgemeinen Formel (I)
worin
R1, R2, R3 unabhängig voneinander bedeuten (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Alkenyl, (C1-C8)-Alkinyl, (C2-C8)-Alkoxyalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C18)-Aryl, (C7-C19)-Aralkyl, (C3-C18)-Heteroaryl, (C4-C19)-Heteroaralkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C6-C18)-Aryl, (C1-C8)-Alkyl-(C6-C18)-Heteroaryl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C8)-Alkyl,
wobei die eben genannten Reste mit einem oder mehreren Heteroatomen wie N, O, P, S sowie einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sein können, wobei R1 nicht PhCH2 sein kann, wenn R2 = Ph ist.
Bevorzugt sind Diole (I), in denen R1 (C1-C8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C18)-Aryl, (C1-C8)-Alkyl-(C6-C18)-Aryl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C18)-Heteroaryl ist,
wobei die eben genannten Reste mit einem oder mehreren Heteroatomen wie N, O, P, S sowie einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sein können, R2 (C1-C8)-Alkyl bedeutet, wobei der eben genannte Rest mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sein kann, und R3 (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C18)-Aryl, (C1-C8)-Alkyl- C6-C18)-Aryl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C8)-Cycloalkyl ist,
wobei die eben genannten Reste mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sein können.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden erfindungsgemäß in Komplexen für den Einsatz in der organischen Synthese verwendet.
Die Dominoreaktionssequenz Aldoladdition-Aldoladdition- Halbacetalbildung der Titanbisenolate mit Aldehyden liefert in guten Ausbeuten und hervorragenden bis guten Stereoselektivitäten cyclische Halbacetale mit dem Tetrahydropyran-2,4-diol-Grundgerüst (angenommener Mechanismus s. u.).
Mit dieser Methode kann somit in einem einzigen Schritt ein relativ komplexes Kohlenstoffgerüst aufgebaut werden.
Im Rahmen einiger orientierender Vorversuche wurde die Substrattoleranz dieser Reaktion überprüft. Dabei konnte festgestellt werden, daß als Aldehyde eine große Vielzahl verschiedener Verbindungen eingesetzt werden können. So können aliphatische, aromatische, heterocyclische und ungesättigte Aldehyde erfolgreich in dieser Reaktion umgesetzt werden. Bei den eingesetzten Enolaten ist das Vorhandensein eines Aromaten - der durchaus substituiert sein kann - in α-Position bevorzugt. Des weiteren lassen sich solche Enolate vorteilhafterweise in Tetrahydropyrane (I) umwandeln, welche in β-Position eine Alkylgruppe besitzen. Im Gegensatz zum Stand der Technik können somit bei der erfindungsgemäßen Dominoaldolreaktion höher substituierte Carbonylverbindungen als Enolatquelle eingesetzt werden, was eine größere Variation des Substi­ tutionsmusters im Produkt erlaubt.
Unter einem (C1-C6)-Alkylrest wird im Rahmen der Erfindung ein Rest mit 1 bis 8 gesättigten C-Atomen verstanden, der beliebige Verzweigungen aufweisen kann. Insbesondere sind unter diese Gruppe die Reste Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl etc. subsumierbar.
Unter einem (C1-C8)-Alkenylrest wird im Rahmen der Erfindung ein Rest mit 1 bis 8 C-Atomen verstanden, welcher wie ein (C1-C8)-Alkylrest ausgestaltet sein kann, jedoch mindestens eine C=C-Doppelbindung aufweist.
Unter einem (C1-C8)-Alkinylrest wird im Rahmen der Erfindung ein Rest mit 1 bis 8 C-Atomen verstanden, welcher wie ein (C1-C8)-Alkylrest ausgestaltet sein kann, jedoch mindestens eine C∼C-Dreifachbindung aufweist.
Unter einem (C6-C18)-Arylrest wird ein aromatischer Rest mit 6 bis 18 C-Atomen verstanden. Insbesondere zählen hierzu Phenyl-, 1-, 2-, 3-, 4-Naphthyl-, Anthryl-, bevorzugt 9-Anthryl-, Phenanthryl-, Biphenylreste.
Ein (C7-C19)-Aralkylrest ist ein über einen (C1-C8)-Alkylrest an das Molekül gebundener (C6-C18)-Arylrest.
Ein (C3-C18)-Heteroarylrest bezeichnet im Rahmen der Erfindung ein fünf-, sechs- oder siebengliedriges aromatisches Ringsystem aus 3 bis 18 C-Atomen, welches Heteroatome wie z. B. Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel im Ring aufweist. Als solche Heteroaromaten werden insbesondere Reste angesehen, wie 1-, 2-, 3-Furyl, wie 1-, 2-, 3-Pyrrolyl, 1-, 2-, 3-Thienyl, 2-, 3-, 4-Pyridyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-Indolyl, 3-, 4-, 5-Pyrazol, 2-, 4-, 5-Imidazol, Acridinyl, Chinolinyl, Phenanthridinyl, 2-, 4-, 5-, 6-Pyrimidinyl.
Unter einem (C4-C19)-Heteroaralkyl wird ein dem (C7-C19)-Aralkylrest entsprechender (C3-C18)-Heteroalkylrest verstanden.
Mithin bezeichnet im Rahmen der Erfindung ein (C3-C8)-Cycloalkylrest einen Rest der Gruppe der cyclischen Alkylreste mit 3 bis 8 C-Atomen und ggf. beliebiger Verzweigung. Insbesondere sind unter diese Gruppe die Reste Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl zu subsumieren. In diesem Rest kann eine oder mehrere Doppelbindungen vorhanden sein.
Unter Halogenatom versteht man Fluor, Chlor, Brom, Iod. Die Angabe der erfindungsgemäßen Tetrahydropyran-2,4-diole (I) umfaßt die einzelnen möglichen Diastereomere als racemisches Gemisch wie auch jeweils die beiden Formen ihrer enantiomerenangereicherten optischen Antipoden alleine.
Unter dem Begriff enantiomerenangereichert wird im Rahmen der Erfindung der Anteil eines Enantiomers im Gemisch mit seiner optischen Antipode in einem Bereich von < 50% und < 100% verstanden.
Beispiele 1) Darstellung der Diisopropoxytitanbisenolat-Lösung
Zu einer Lösung von 0.75 ml (5.5 mmol) Diisopropylamin in 30 ml wasserfreiem THF wurden bei 0°C 3.3 ml (5.0 mmol) einer 1.5 M n-Butyllithium-Lösung gegeben und 15 min gerührt. Dann wurde die Lösung auf -40°C gekühlt, mit 0.67 ml (5.0 mmol) Propiophenon bzw. 0.75 ml (5.0 mmol) Butyrophenon versetzt und 1 h bei -40°C zur Reaktion gebracht. Nach der Zugabe von 593 mg (2.50 mmol) festem Dichlorodiisopropoxytitan wurde 30 min bei -40°C sowie 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die so erhaltene Diisopropoxy­ titanbisenolat-Lösung wurde direkt in den folgenden Reaktionen eingesetzt.
2) Reaktion von (Z,Z)-Diisopropoxy-bis-[1-phenyl-1- propenoxy]titan mit Benzaldehyd
Eine Lösung von 2.5 mmol (Z,Z)-Diisopropoxy-bis-[1-phenyl- 1-propenoxy]titan (aus Beispiel 1) in 30 ml wasserfreiem THF wurde zum Sieden erhitzt und eine Mischung aus 0.25 ml (2.5 mmol) Benzaldehyd und 20 ml wasserfreiem THF zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde noch 2 h weiter zum Rückfluß erhitzt, wobei sich die Farbe des Ansatzes aufhellte. Nun wurde durch Zugabe von gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung die Reaktion beendet, und nach dem Erkalten wurden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde dreimal mit Diethylether extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach der Trocknung über Natriumsulfat wurden die Lösungsmittel abdestilliert. Zurück blieb ein farbloser Feststoff, der im Ölpumpenvakuum getrocknet wurde.
Ausbeute: 842 mg (2.25 mmol, 90% d. Th.) 3,5-Dimethyl- 2,4,6-triphenyltetrahydropyran-2,4-diol als farbloser Feststoff vom Schmp.: 204°C.
1H-NMR (CDCl3, 600 MHz): δ = 0.45 (d, 3J = 6.8 Hz, 3 H, 6-H), 0.59 (d, 3J = 7.0 Hz, 3H, 7-H), 2.35 (qd, 3J = 10.6 Hz, 3J = 6.8 Hz, 1H, 2-H), 2.36 (dq, 3J = 7.0 Hz, 4J = 1.3 Hz, 1H, 4-H), 3. 90 (d, 4J = 1. 3 Hz, 1H, OH), 3.95 (s, 1H, OH), 5.06 (d, 3J = 10.6 Hz, 1H, 1-H), 7.20-7.23 (m, 2H, Ph-H), 7.27-7.31 (m, 3H, Ph-H), 7.35-7.39 (m, 5H, Ph-H), 7.49-7.52 (m, 2H, Ph-H), 7.66-7.73 (m, 3H, Ph-H).
3) Reaktion von (Z,Z)-Diisopropoxy-bis-[1-phenyl-1- propenoxy]titan mit Isobutyraldehyd
Gemäß Beispiel 1 wurde eine Lösung von 2.5 mmol Enolat in THF dargestellt. Zu dieser Lösung wurde nun bei Raumtemperatur eine Lösung aus 0.23 ml (2.5 mmol) Isobutyraldehyd in 20 ml wasserfreiem THF zugetropft, für 1 h zum Rückfluß erhitzt und mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung gequencht. Nach Trennung der Phasen wurde die wäßrige Phase dreimal mit Diethylether extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel wurden abdestilliert und das erhaltene Rohprodukt wurde nun, zunächst mit Cyclohexan/Essigester (4 : 1; Rf = 0.30), anschließend mit Petrolether/Dichlormethan/Essigester (20 : 10 : 1; Rf = 0.20) an Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 298 mg (875 µmol, 35% d. Th.) 6-Isopropyl-3,5- dimethyl-2,4-diphenyltetrahydropyran-2,4-diol als farbloser Feststoff vom Schmp.: 56°C.
1H-NMR (CDCl3, 600 MHz): δ = 0.53 (d, 3J = 7.1 Hz, 3 H, 7-H), 0.61 (d, 3J = 6.8 Hz, 3H, 6-H), 1.02 (d, 3J = 6.9 Hz, 3H, 8-H oder 9-H), 1.06 (d, 3J = 6.9 Hz, 3H, 8-H oder 9-H), 2.00 (dqq, 3J = 6.9 Hz, 3J = 6.9 Hz, 3J = 2.1 Hz, 1H, 10-H), 2.06 (dq, 3J = 7.1 Hz, 4J = 1.1 Hz, 1H, 4-H), 2.17 (qd, 3J = 10.5 Hz, 3J = 6.8 Hz, 1H, 2-H), 3.55 (d, 4J = 1.1 Hz, OH), 3.75 (s, 1H, OH), 3.97 (dd, 3J = 10.5 Hz, 3J = 2.1 Hz, 1H, 1-H), 7.12-7.17 (br m, 1H, Ph-H), 7.19-7.23 (m, 1H, Ph-H), 7.27-7.38 (m, 5 H, Ph-H), 7.58-7.62 (m, 2H, Ph-H), 7.66-7.72 (br m, 1H, Ph-H).
4) Reaktion von Diisopropoxy-bis-[1-phenyl-1- propenoxy]titan mit n-Butanal
Gemäß Beispiel 3 wurde das Enolat mit 0.23 ml (2.5 mmol) n-Butanal in 20 ml wasserfreiem THF tropfenweise versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde der Ansatz für 1 h zum Sieden erhitzt und im Anschluß daran mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung aufgearbeitet. Nach Trennung der Phasen, dreimaliger Extraktion der wäßrigen Phase mit Diethylether und Trocknung der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat wurden die Lösungsmittel abdestilliert. Der verbliebene Rückstand wurde im Ölpumpenvakuum getrocknet und anschließend mit Petrolether/Dichlormethan/Essigester (20 : 10 : 1; Rf = 0.25) an Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 132 mg (388 µmol, 16% d. Th.) 6-Propyl-3,5- dimethyl-2,4-diphenyltetrahydropyran-2,4-diol als farbloser Feststoff vom Schmp.: 161°C.
1H-NMR (CDCl3, 600 MHz): δ = 0.52 (d, 3J = 7.1 Hz, 3H, 7-H), 0.54 (d, 3J = 6.7 Hz, 3H, 6-H), 0.94 (t, 3J = 7.3 Hz, 3H, 10-H), 1.45-1.77 (m, 4H, 8-H und 9-H), 2.10 (qd, 3J = 10.3 Hz, 3J = 6.7 Hz, 1H, 2-H), 2.11 (dq, 3J = 7.1 Hz, 4J = 1.2 Hz, 1H, 4-H), 3.68 (s, 1H, OH), 3.72 (d, 4J = 1.2 Hz, 1H, OH), 4.11 (ddd, 3J = 10.3 Hz, 3J = 7.1 Hz, 3J = 3.0 Hz, 1H, 1-H), 7.11-7.17 (br m, 1H, Ph-H), 7.21 (tt, 2J = 7.3 Hz, 3J = 1.2 Hz, 1H, p-Ph-H), 7.27-7.38 (m, 5H, Ph-H), 7.60-7.62 (m, 2H, Ph-H), 7.64-7. 68 (br m, 1H, Ph-H).
5) Reaktion von Diisopropoxy-bis-[1-phenyl-1- butenoxy]titan mit Benzaldehyd
Zunächst wurde analog Beispiel 1 eine Lösung aus 2.5 mmol Enolat in 30 ml wasserfreiem THF hergestellt, die bei Raumtemperatur mit einer Lösung aus 0.25 ml (2.5 mmol) Benzaldehyd in 20 ml wasserfreiem THF versetzt wurde. Der Ansatz wurde nun für 90 min zum Rückfluß erhitzt und danach durch Zugabe von gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung aufgearbeitet. Nach Trennung der Phasen wurde die wäßrige Phase mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren der Lösungsmittel wurde ein hellgelbes, öliges Rohprodukt erhalten, das mit Petrolether/Essigester (10 : 1; Rf = 0.30) an Kieselgel chromatographiert wurde.
Ausbeute: 403 mg (1.00 mmol, 40% d. Th.) 3,5-Diethyl- 2,4,6-triphenyltetrahydropyran-2,4-diol als farbloser Feststoff vom Schmp.: 162°C.
1H-NMR (CDCl3, 600 MHz): δ = -0.15 (t, 3J = 7.6 Hz, 3H, 8-H oder 9-H), -0.02 (t, 3J = 7.5 Hz, 3H, 8-H oder 9-H), 0.96-1.02 (m, 1H, 6-H oder 7-H), 1.13-1.19 (m, 1H, 6-H oder 7-H), 1.28-1.33 (m, 2H, 6-H oder 7-H), 2.11-2.13 (m, 1H, 4-H), 2.15-2.17 (m, 1H, 2-H), 3.96 (d, 4J = 1.4 Hz, 1H, OH), 4.03 (s, 1H, OH), 5.08 (d, 3J = 10.6 Hz, 1H, 1-H), 7.21-7.24 (m, 1H, Ph-H), 7.27-7.40 (br m, 9H, Ph- H), 7.52-7.55 (m, 2H, Ph-H), 7.66-7.69 (m, 2 H, Ph-H), 7.75-7.79 (br m, 1H, Ph-H).
6) Orientierende Vorversuche
Zu einer Lösung von 0.75 ml (5.5 mmol) Diisopropylamin in 30 ml wasserfreiem THF wurden bei 0°C 3.3 ml (5.0 mmol) einer 1.5 M n-Butyllithium-Lösung gegeben und 15 min gerührt. Dann wurde die Lösung auf -60--40°C gekühlt, mit 5.0 mmol der als Enolatquelle dienenden Carbonylverbindung versetzt und 1 h bei -40°C zur Reaktion gebracht. Nach der Zugabe von 593 mg (2.50 mmol) festem Dichlorodiisopropoxytitan wurde 30 min bei -40°C sowie 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nun wurde eine Lösung aus 2.5 mmol des entsprechenden Aldehyds in 20 ml wasserfreiem THF zugesetzt und die Reaktionsmischung für 1-2 h zum Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion durch Zugabe von gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung wurden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren der Lösungsmittel wurde vom Rohprodukt ein 1H-NMR-Spektrum aufgenommen, aus dem ermittelt wurde, ob signifikante Mengen des entsprechenden Dominoaldolprodukts gebildet worden waren. Die Ergebnisse der Versuche sind in folgender Tabelle zusammengefaßt.
Eingesetzte Carbonylverbindungen (Enolatquellen) und Aldehyde, sowie Bildung signifikanter Mengen der Tetrahydropyrane.
7) Chromatographische Enantiomerentrennung
200 mg der racemischen Verbindung der allgemeinen Formel (I) (R1 = Ph, R2 = CH3, R3 = Ph; alle Reste in equatorialer Stellung) werden in 80 ml einer Mischung aus 900 ml Isohexan und 50 ml 2-Propanol aufgenommen und 5 min im Ultraschallbad behandelt. Die Suspension wird mittels Einspritzautomat auf eine Chiralpak ADS-Säule der Firma Daicel (4 cm Innendurchmesser, 25 cm Länge) aufgebracht. Die Trennung erfolgt mit oben genanntem Lösungsmittelgemisch bei RT, < 5 bar und 30 ml/min. Der Detektor zeigte Retentionszeiten der Enantiomere bei 250 nm von 10,2 min und 13,5 min. Der ee-Wert der Diole betrug für beide Enantiomere < 99.6%.

Claims (10)

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
R1, R2, R3 unabhängig voneinander bedeuten (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Alkenyl, (C1-C8)-Alkinyl, (C2-C8)-Alkoxyalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C18)-Aryl, (C7-C19)-Aralkyl, (C3-C18)-Heteroaryl, (C4-C19)-Heteroaralkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C6-C18)-Aryl, (C1-C8)-Alkyl-(C6-C18)-Heteroaryl, (C1-C8)-Alkyl- (C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C8)-Alkyl,
wobei die eben genannten Reste mit einem oder mehreren Heteroatomen wie N, O, P, S sowie einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sein können, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat der allgemeinen Formel (II)
worin R1 die oben angegebene Bedeutung annimmt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
worin R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen annehmen können und L ein geeigneter Ligand zur Auffüllung der freien Koordinationsstellen am Zentralatom ist und für verschiedene n unterschiedliche Ausgestaltungen annehmen, n einen Wert zwischen 1 und 4 bedeuten kann, m einen Wert ≧ 2 markiert sowie Me ein Metallion der Gruppe Al, Ga, In, Tl, Si, Ge, Sn, Ti, Zr, V, Mn, FE, Zn, Ce, La ist,
umsetzt, wobei R1 nicht PhCH2 sein kann, wenn R2 = Ph ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R1 bedeutet (C1-C8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C18)-Aryl, (C1-C8)-Alkyl- (C6-C18)-Aryl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C18)-Heteroaryl,
wobei die eben genannten Reste mit einem oder mehreren Heteroatomen wie N, O, P, S sowie einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sein können,
R2 bedeutet (C1-C8)-Alkyl,
wobei der eben genannte Rest mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sein kann,
R3 bedeutet (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C18)-Aryl, (C1-C8)-Alkyl-(C6-C18)-Aryl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C8)-Cycloalkyl,
wobei die eben genannten Reste mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sein können,
L ein Rest der Gruppe O(C1-C8)-Alkyl, O(C6-C18)-Aryl, O(C3--C8)-Cycloalkyl, 1,n-Diole (n = 2-4), 1,n- Aminoalkohole (n = 2-4), 1,n-Diamine (n = 2-4), wie z. B. TMEDA, Phosphinliganden, wie z. B. 1,n-Diphosphine (n = 2-4) oder PR1 3 oder ein enantiomerenangereicherter Ligand ist.
3. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel wie THF oder MtBE ausführt.
4. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei einer Temperatur von 0°C bis 90°C, bevorzugt 40°C bis 80°C, durchführt.
5. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man das Bisenolat (III) in situ mit der Verbindung der Formel (II) umsetzt.
6. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die racemischen Derivate der allgemeinen Formel (I) durch Chromatographie an chiralen Phasen in seine Enantiomere trennt.
7. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als L enantiomerenangereicherte Liganden der Gruppe 1,1'-Bi-2-naphthol, 2,2-Dimethyl-α,α,α',α'-tetra(1-naphthyl)- 1,3-dioxolan-4,5-dimethanol, BINAP, DIOP, PROPRAPHOS, DEGUPHOS, DUPHOS, BPPM einsetzt.
8. Tetrahydro-pyran-2,4-diole der allgemeinen Formel (I)
worin
R1, R2, R3 unabhängig voneinander bedeuten (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Alkenyl, (C1-C8)-Alkinyl, (C2-C8)-Alkoxyalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C18)-Aryl, (C7-C19)-Aralkyl, (C3-C18)-Heteroaryl, (C4-C19)-Heteroaralkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C6-C18)-Aryl, (C1-C8)-Alkyl-(C6-C18)-Heteroaryl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C8)-Alkyl,
wobei die eben genannten Reste mit einem oder mehreren Heteroatomen wie N, O, P, S sowie einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sein können, wobei R1 nicht PhCH2 sein kann, wenn R2 = Ph ist.
9. Diole nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß
R1 bedeutet (C1-C8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C18)-Aryl, (C1-C8)-Alkyl-(C6-C18)-Aryl, (C1-C8)-Alkyl- (C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C18)-Heteroaryl,
wobei die eben genannten Reste mit einem oder mehreren Heteroatomen wie N, O, P, S sowie einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sein können,
R2 bedeutet (C1-C8)-Alkyl,
wobei der eben genannte Rest mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sein kann,
R3 bedeutet (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C19)-Aryl, (C1-C8)-Alkyl-(C6-C18)-Aryl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C8)-Cycloalkyl,
wobei die eben genannten Reste mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sein können.
10. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Komplexen für den Einsatz in der organischen Synthese.
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