DE19842833A1 - 2-Arylalkylthio-imidazole, 2-Arylalkenylthio-imidazole und 2-Arylalkinylthio-imidazole als Entzündungs-Hemmstoffe und Hemmstoffe der Cytokin-Freisetzung - Google Patents

2-Arylalkylthio-imidazole, 2-Arylalkenylthio-imidazole und 2-Arylalkinylthio-imidazole als Entzündungs-Hemmstoffe und Hemmstoffe der Cytokin-Freisetzung

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Abstract

Die Erfindung betrifft 4-Heteroaryl-5-phenyl-imidazolderivate mit 2-Arylalkylthio-, 2-Arylalkenylthio- und 2-Arylalkinylthio-Substitution der allgemeinen Formel I: DOLLAR F1 worin Ar für einen Phenylrest, Het für einen heteroaromatischen Rest, A für eine Alkylenkette, R·1· für eine Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Sulfonamido- oder Alkylcarbonylgruppe und R·2· für eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl-, Carboxyl-, Nitro- oder Aminocarbonylgruppe oder ein Halogenatom steht. n kann 1 bis 5 sein und m ist 0 bis 5-n. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine antiinflammatorische Aktivität.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 2-Arylalkylthio-imidazol-, 2-Arylalkenylthio-imidazol- und 2-Arylalkinylthio-imidazol- derivate, ein Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, die diese Imidazolderivate enthalten.
Es ist bekannt, daß verschiedene Imidazolderivate eine antiinflammatorische Aktivität besitzen. U. a. wurden Verbindungen mit 4,5-Di(hetero)arylimidazol-Strukturelementen eingehend untersucht.
So offenbaren das US-Patent 5,656,644 und die WO 93/14081 4- Aryl-5-heteroarylimidazolderivate, die an 2-Position mit einer gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Heteroarylgruppe substituiert sind und die eine inhibitorische Aktivität auf die Freisetzung von Cytokinen wie IL-1, IL-6, IL-8 und TNF aufweisen.
Das US-Patent 3,940,486 offenbart 4(5)-Phenyl-5(4)-heteroaryl­ imidazolderivate, die an 2-Position mit einem Alkyl-, Cycloalkyl- oder Phenylrest substituiert sind. Es werden verschiedene pharmazeutische Wirkungen dieser Verbindungen, wie beispielsweise eine antiinflammatorische Aktivität, genannt.
Das US-Patent 4,585,771 offenbart 4,5-Diphenylimidazol­ derivate, die an 2-Position mit einem Pyrrolyl-, Indolyl-, Imidazolyl- oder Thiazolylrest substituiert sind. Diese Verbindungen besitzen eine antiinflammatorische und antiallergische Aktivität.
Die US-Patente 4,528,298 und 4,402,960 offenbaren 4,5- Di(hetero)arylimidazol-derivate, die an 2-Position über eine Thio-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe mit einem Phenyl-, Pyridyl-, N-Oxypyridyl-, Pyrimidinyl-, Thiazolyl- oder Thienylrest substituiert sind. Diese Verbindungen besitzen eine antiinflammatorische und antiallergische Aktivität.
Die US-Patente 4,461,770 und 4,584,310 offenbaren 4(5)-Aryl- 5(4)-heteroarylimidazolderivate, die in 2-Position über eine Thio-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe mit einem substituierten oder unsubstituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituiert sind. Als substituierter oder unsubstituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest wird beispielsweise eine Phenyl-C1-4-alkylgruppe genannt, worin der Phenylrest mit C14- Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen mit einem Atomgewicht von nicht mehr als 35, Nitro, Amino oder N,N-Di-C1-4-alkylamino substituiert sein kann. Diese Verbindungen besitzen u. a. eine antiinflammatorische Aktivität.
4,5-Diaryl-substituierte Imidazole als Cyclooxygenase-2- inhibitoren sind in der WO 95/00501 offenbart.
Als molekulares Target der 4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)- imidazol-Derivate beschreiben Wilson K. P. et al. (Chemistry & Biology (1997), 4, 423-431) und Young P. R. et al. (J. Biol. Chem. (1997), 272, 12116-12121) die in der Signaltransduktion von Entzündungsreizen in einer Phosphorylierungskaskade aktivierte p38-MAP-Kinase (mitogen aktivierbare Kinase), eine Serin-Threonin-Kinase (Cobb, M. H., Goldsmith, E. J., J. Biol.
Chem. (1995), 270, 14843-14846). Nach Wilson K. P. et al. und Young P. R et al. konkurriert das Strukturelement mit ATR um die Bindung an der ATP-Bindungsstelle des Kinasezentrums (vgl. dazu Tong et al. & Pargellis, C. A. Nat. Struct. Biol. 4, (1997) 311-316).
Andere 1,2-diarylsubstituierte Heteroaromatensysteme zeigen zudem eine hohe Affinität zu Enzymsystemen der Arachidonsäurekaskade, deren Stoffwechselprodukte entscheidenden Einfluß auf das Entzündungsgeschehen ausüben. Es zeigt sich, daß bei geeigneter Wahl der Substituenten, der den Heterocyclus flankierenden Aromaten, eine günstige Kombinationswirkung auf Targets, wie 5-Lipoxygenase, Cyclooxygenase-1 und -2 und p38-MAP-Kinase (TNF-α, IL-1ß- Freisetzung) zustande kommt.
Trotz zahlreicher bekannter Verbindungen besteht weiterhin ein Bedürfnis nach Substanzen mit antiinflammatorischer Aktivität, die die Freisetzung verschiedener Cytokine hemmen und als Hemmstoffe der Mediatoren der Arachidonsäurekaskade dienen. Insbesondere besteht ein Bedürfnis nach Verbindungen, die nicht nur auf die im Akutverlauf entzündlicher Erkrankungen maßgeblichen Parameter einwirken (Entzündungsmediatoren), sondern die auch in die für den chronischen Verlauf entscheidenden immunologischen Vorgänge (Cytokinfreisetzung, Expression von Zelloberflächenantigenen) eingreifen können.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Zurverfügungstellung solcher Verbindungen.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß 4-Heteroaryl-5- phenylimidazolderivate, die an 2-Position mit einer Phenylalkylthiogruppe substituiert sind, deren Phenylrest wiederum mit einer Akylthio-, Alkylsulfinyl-, Ahkylsulfonyl-, Sulfonamido- oder Alkylcarbonylgruppe substituiert ist, diese Aufgabe lösen.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit eine Verbindung der allgemeinen Formel I:
worin
Ar für einen Phenylrest steht, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Alkyl, Alkoxy und Alkylthio, substituiert sein kann;
Het für einen heteroaromatischen Rest steht, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Alkyl, Alkoxy und Alkylthio, substituiert sein kann;
A für eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht;
R1 für Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Sulfonamido und Alkylcarbonyl steht;
R2 für Alkyl, Alkoxy, Halogen, Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Nitro und Aminocarbonyl steht;
n 1 bis 5 ist und
m 0 bis 5-n ist
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Unter "Alkyl" wird vorliegend eine niedrige Alkylgruppe mit bevorzugt bis zu 7 C-Atomen, insbesondere mit 1 bis 4 C-Atomen verstanden, die geradkettig oder verzweigt sein kann. Hierzu gehören beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl und tert.-Butyl.
Unter "Alkoxy", "Alkylthio", "Alkylsulfinyl", "Alkylsulfonyl", "Alkylcarbonyl" und 'Alkoxycarbonyl" wird vorliegend jeweils eine Gruppe verstanden, die eine vorstehend definierte Alkylgruppe enthält.
Unter "Halogen" wird vorliegend Fluor, Chlor, Brom und Iod verstanden, bevorzugt Fluor, Chlor und Brom und insbesondere Fluor.
Unter einer geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylenkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen wird vorliegend eine C1-6-Alkylenkette, wie beispielsweise Methylen, Ethylen, Propylen, iso-Propylen, Butylen, iso- Butylen und tert.-Butylen, eine C3-6-Alkenylenkette mit einer oder mehreren Doppelbindungen, wie beispielsweise Propenylen und Allenylen, und eine C3-6-Alkinylenkette mit einer oder mehreren Dreifachbindungen, wie beispielsweise Propinylen und Butinylen, verstanden. Bei der geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylenkette A handelt es sich bevorzugt um eine geradkettige, gesättigte Alkylenkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 2 Kohlenstoffatömen, nämlich Methylen oder Ethylen.
Der heteroaromatische Rest Het in der Verbindung der allgemeinen Formel I ist bevorzugt Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thienyl, Furanyl und Pyrrolyl, wobei diese heteroaromatischen Reste gegebenenfalls mit Phenyl annelliert sein können. Bevorzugt ist der heteroaromatische Rest Het Pyridyl, insbesondere 4-Pyridyl.
Bei den Substituenten Halogen, Alkyl, Alkoxy und Akylthio, mit denen der Phenylrest Ar und der heteroaromatische Rest Het in der Verbindung der allgemeinen Formel I jeweils substituiert sein kann, handelt es sich bevorzugt um Fluor, Chlor, Brom, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy und C1-4-Alkylthio. Insbesondere vorteilhaft ist der heteroaromatische Rest Het unsubstituiert und der Phenylrest Ar mit einem der vorstehend genannten Substituenten substituiert. Hierbei ist der Phenylrest Ar bevorzugt in para-Stellung mit Fluor, Methoxy oder Methylthio substituiert.
Besonders bevorzugt ist der Phenylrest Ar eine 4- Fluorphenylgruppe.
Die Phenylgruppe des Phenylalkylthiorestes, der die Imidazolgrundeinheit der Verbindung der allgemeinen Formel I in 2-Position substituiert, ist erfindungsgemäß mit einer Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Sulfonamido- oder Alkylcarbonylgruppe R1 substituiert. Bei dem Substituenten R1 handelt es sich bevorzugt um eine C1-4-Alkylthio-, C1-4- Alkylsulfinyl-, C1-4-Alkylsulfonyl-, Sulfonamido- oder C1-4- Alkylcarbonylgruppe, wobei R1 vorteilhaft eine Methylthio-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl- oder Sulfonamidogruppe in para-Stellung des Phenylrestes, an den R1 gebunden ist, bedeutet. Besonders bevorzugt umfaßt der Phenylrest, an den R1 gebunden ist, nur einen Substituenten R1, d. h. n ist 1.
Der Phenylrest der Phenylalkylthioseitenkette in 2-Position des Imidazolgrundgerüsts der Verbindung der allgemeinen Formel I kann jedoch auch weitere Substituenten R2 umfassen. Bei diesen Substituenten R2 handelt es sich um Alkyl-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl-, Carboxyl-, Nitro- und Aminocarbonylgruppen sowie um Halogenatome. Bevorzugt steht R2 für C1-4-Alkyl, C1-4- Alkoxy, C1-4-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Nitro und Aminocarbonyl sowie für Fluor, Chlor, Brom und Iod. Der Phenylrest in der Phenylalkylthioseitenkette der Verbindung der allgemeinen Formel I kann je nach Anzahl n der Substituenten R1 von 0 bis zu 5-n Substituenten R2 aufweisen. Bevorzugt sind dabei Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen n 1 und m 0 ist.
Als besonders vorteilhaft haben sich Verbindungen der allgemeinen Formel I erwiesen, worin der Phenylrest Ar eine 4- Fluorphenylgruppe ist, der heteroaromatische Rest Het eine 4- Pyridylgruppe ist, A für Methylen oder Ethylen steht, n 1 ist und m 0 ist.
Beispielhaft seien die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I genannt:
5-(4-Fluorphenyl)-2-[(4-methylthio)benzylthio]-4-(4-pyridyl)- imidazol
5-(4-Fluorphenyl)-2-[(4-methylsulfinyl)benzylthio]-4-(4- pyridyl)imidazol
5-(4-Fluorphenyl)-2-[(4-methylsulfonyl)benzylthio]-4-(4- pyridyl)imidazol
2-[2-(4-Aminosulfonylphenyl)ethylthio]-5-(4-fluorphenyl)-4-(4- pyridyl)imidazol
2-[(4-Aminosulfonylphenyl)methylthio)-5-(4-fluorphenyl)-4-(4- pyridyl)imidazol
2-[2-(4-Methylthiophenyl)ethylthio]-5-(4-fluorphenyl)-4-(4- pyridyl)imidazol und
5-(4-Fluorphenyl)-2-[2-(4-methylsulfonylphenyl)ethylthio]-4- (4-pyridyl)imidazol.
Es sollte beachtet werden, daß bei den erfindungsgemäßen Verbindungen folgendes Strukturgleichgewicht vorliegt:
Auch wenn in der Beschreibung und in den Ansprüchen zum leichteren Verständnis nur die 5-Aryl-4-heteroarylimidazol­ derivate der allgemeinen Formel I beschrieben sind, so umfaßt die vorliegende Erfindung daher auch die 4-Aryl-5-heteroaryl­ imidazolderivate.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin ein Imidazol-2-thion der allgemeinen Formel II
worin Ar und Het wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
worin A, R1, R2, n und m wie oben definiert sind und X eine Abgangsgruppe ist, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon umgesetzt wird.
In diesem Verfahren wird die erfindungsgemäße Verbindung in einer nukleophilen Substitutionsreaktion aus entsprechenden Aralkyl-, Aralkenyl- bzw. Aralkinyl-Vorläufern der Formel III und den 5-Aryl-4-heteroaryl-imidazol-2-thionen der Formel II in Anwesenheit verschiedener Basen, wie Natriumhydrid,- Alkalihydroxid, -carbonat oder -acetat hergestellt.
Die Vorläufer der Formel III umfassen eine Abgangsgruppe X, wobei es sich beispielsweise um Chloride, Bromide, Jodide oder die Methansulfonsäure-, Toluolsulfonsäure-, Trifluormethan­ sulfonsäureester und -acetate der entsprechenden Alkohole, oder weitere dem Fachmann als geeignet bekannte Abgangsgruppen handeln kann.
Als Lösemittel dienen sowohl dipolar aprotische Lösemittel, insbesondere DMF, als auch protische, wie Alkohole, insbesondere Ethanol auch in Mischungen mit Ethern, wie THF.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens ist die Umsetzung der Aralkyl-, Aralkenyl- bzw. Aralkinyl- Vorläufer mit 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)imidazol-2-thion (CAS Reg. Nr. 72882-75-8) in Ethanol/THF in Anwesenheit von Natriumcarbonat oder Natriumacetat bei einer Temperatur von 20-80°C.
Das in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung als Edukt eingesetzte Imidazol-2-thion der allgemeinen Formel II kann durch herkömmliche, dem Fachmann bekannte Methoden hergestellt werden.
Beispielsweise kann die Herstellung nach dem von I. Lantos et al. (J. Med. Chem. 1984, 27, 72-75) beschriebenen Weg durchgeführt werden. Nach dieser Methode werden Cyanhydrin- Benzoate, die nur in sehr geringen Ausbeuten aus aromatischen Aldehyden zu erhalten sind, mit einem zweiten aromatischen Aldehyd zu unsymmetrischen Benzoinen kondensiert und diese schließlich mit Thioharnstoff zu den Imidazol-2-thionen ringgeschlossen.
Nach einer anderen von Bender et al. in EP 0 231 622 A2 beschriebenen Methode wird der Ringschluß mit Azirenen ausgeführt, die in situ mit Rhodanwasserstoff zu den gewünschten Imidazol-2-thionen addieren.
Die letztgenannte Methode wird vorliegend im Beispiel 1.I näher erläutert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen in vivo eine antiinflammatorische Aktivität, sowie in vitro eine Hemmung der Freisetzung verschiedener Cytokine, und sie eignen sich als Mediatoren der Arachidonsäurekaskade. Sie eignen sich somit zur Behandlung von Erkrankungen, bei denen erhöhte Freisetzungsraten von Cytokinen bzw. der Eikosanoid- Mediatoren für die Entstehung bzw. den progredienten Verlauf dieser Erkrankungen verantwortlich sind.
Die vorliegende Erfindung umfaßt somit auch Arzneimittel, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon sowie gegebenenfalls übliche Trägerstoffe und Hilfsmittel enthalten.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I insbesondere auch zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen, bei denen die erhöhte Freisetzungsrate von Cytokinen, wie IL-1β und TNF-α, bzw. der Eikosanoid-Mediatoren, wie 5-Lipoxygenase und Cyclooxygenase-1 und -2, für die Entstehung bzw. den progredienten Verlauf der Erkrankungen verantwortlich sind. Insbesondere eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln mit entzündungshemmender Wirkung.
Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung folgender Erkrankungen verwendet:
Rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis, Gicht, multiple Sklerose, toxisches Schocksyndrom, Sepsis, Adult respiratory distress syndrom (ARDS), Inflammatory Bowel Disease (IBD), Cachexie, ARC (AIDS related Complex), Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, entzündliche Hauterkrankungen und psoriatische Arthritis.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern.
Beispiel 1 I) Zwischenverbindung 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)imidazol-2-thion a) 2-Cyano-2-(4-fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)ethen-1-ol-hydro­ chlorid
17,3 g (0,75 mol) metallisches Natrium wurden tropfenweise mit 250 ml absolutem Ethanol versetzt. Dem Ethanolat wurden 75,8 g (0,5 mol) Isonicotinsäureethylester und 67,6 g (0,5 mol) 4- Fluorphenylacetonitril hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 min bei 100 W gerührt. Anschließend wurde der Ansatz im Eisbad abgekühlt und mit 600 ml dest. Wasser versetzt. Beim Ansäuern auf pH 1 mit 90 ml konz. HCl fiel die Titelverbindung als gelber Niederschlag aus. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit dest. Wasser gewaschen und im Vakuum über P2O5 getrocknet. Ausbeute: 85,0 g (62%).
1H NMR ([D6]DMSO/CDCl3) δ (ppm): 8,8 (AA',2H,4-Pyridyl-), 7,8 (m,2H,4-F-Phenyl), 7,7 (BB',2H,4-Pyridyl-), 7,1 (m,2H,4-F- Phenyl), Enol-Signal nicht sichtbar.
b) 2-(4-Fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)ethanon
40,6 g (0,15 mol) 2-Cyano-2-(4-fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)- ethen-1-Öl-hydrochlorid wurden in 130 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure 19 h unter starkem Rühren refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde im Eisbad abgekühlt, der sich abscheidende Niederschlag (4-Fluorphenylessigsäure) abfiltriert und mit dest. Wasser gewaschen. Beim Neutralisieren des Filtrats mit 80 ml Ammoniakwasser fiel die Titelverbindung als dunkelgrüner Niederschlag aus. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit dest. Wasser gewaschen und im Vakuum über P2O5 getrocknet: hellgrau-beiges Pulver.
Ausbeute: 14,2 g (45%).
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 8,8 (AA',2H,4-Pyridyl-), 7,8 (BB',2H,4-Pyridyl-), 7,2 (m,2H,4-F-Phenyl-), 7,0 (m,2H,4-F- Phenyl-), 4,3 (s,1H,-CH2-).
c) 2-(4-Fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)ethanonoxim
21,5 g (0,1 mol) 2-(4-Fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)ethanon wurden in 330 ml wäßrigem Methanol 50% suspendiert. Nach Zugabe von 36,1 g (0,44 mol) Natriumacetat und 22,0 g (0,32 mol) Hydroxylaminhydrochlorid wurde das Reaktionsgemisch 1 h unter Rühren refluxiert. Beim Abkühlen im Eisbad fiel die Titelverbindung als beigefarbener Niederschlag aus. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit dest. Wasser gewaschen und im Vakuum über P2O5 getrocknet. Ausbeute: 14,3 g (62%).
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 11,7 (s,1H,Oxim-OH) 8,6 (AA',2H,4- Pyridyl-), 7,5 (BB',2H,4-Pyridyl-), 7,2 (m,2H,4-F-Phenyl-), 6,9 (m,2H,4-F-Phenyl-), 4,1 (s,2H,-CH2-).
d) 2-(4-Fluorphenyl)-1-(4-pyridyl)ethanon, O-[(4-methyl­ phenyl)sulfonyl]oxim
In Argonatmosphäre wurden 10,1 g (0,04 mol) 2-(4-Fluorphenyl)- 1-(4-pyridyl)ethanonoxim in 50 ml absolutem Pyridin gelöst. Die Lösung wurde auf 6°C abgekühlt und tropfenweise mit 10,1 g (0,05 mol) Toluolsulfonsäurechlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde der Ansatz auf 500 ml Eiswasser gegossen. Der ausfallende Niederschlag wurde abfiltriert, mit dest. Wasser kalt gewaschen und im Trockenschrank bei 50°C getrocknet. Ausbeute: 14,9 g (88%).
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 11,7 (s,1H,Oxim), 8,6 (d,2H,AA'4- Pyridyl-), 7,9 (AA',2H,4-Tosyl-), 7,5 (BB',2H,4-Pyridyl-), 7,4 (BB',2H,4-Tosyl-), 6,9-7,1 (m,4H,4-F-Phenyl-), 4,1 (s,2H, -CH2-), 2,5 (s,1H,-CH3).
e) 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)imidazol-2-thion
In Argonatmosphäre wurden 10,0 g (0,03 mol) 2-(4-Fluorphenyl)- 1-(4-pyridyl)ethanon, O-[(4-methylphenyl)sulfonyl]oxim in 56 ml absolutem Ethanol gelöst. Die Lösung wurde auf 5°C abgekühlt und tropfenweise mit frisch hergestelltem Natriumethanolat aus 0,75 g (0,03 mol) metallischem Natrium in 30 ml absolutem Ethanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 h bei 5°C gerührt. Nach Zugabe von 500 ml-Diethylether wurde weitere 30 min gerührt. Der ausfallende Niederschlag wurde abfiltriert und 4x mit je 50 nil Diethylether gewaschen. Die vereinigte etherische Phase wurde 3x mit je 90 ml 10%iger Salzsäure extrahiert. Der wäßrige Extrakt wurde auf 40 ml eingeengt und mit 5,0 g (0,05 mol) Kaliumthiocyanat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h unter Rühren refluxiert. Beim Neutralisieren mit 270 ml Natriumhydrogencarbonat-Lösung 5% fiel die Titelverbindung als beiger Niederschlag aus. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit dest. Wasser gewaschen und im Trockenschrank bei 60°C getrocknet. Ausbeute: 5,6 g (79%).
1H NMR ([D6]DMSO) δ(ppm): 12,76 (AA', 2H, 2 NH) 8,50 (AA', 2H, 4-Pyridyl), 7,50-7,42 (m, 2H, 4-F-Phenyl), 7,34-7,25 (m, 4H, 4-Pyridyl + 4-F-Phenyl).
13C NMR ([D6]DMSO) δ(ppm): 164,3 162,1 160,0 149,9 135,5 130,8 130,7 126,8 124,5 121,8 120,4 116,2 115,7.
IR (KBr) 1/λ [cm-1]: 1602, 1518, 1228, 1161, 1005, 830, 586, 545.
II) Erfindungsgemäße Verbindung 5-(4-Fluornhenyl)-2-[{4-methylthio)benzylthiol-4-(4-pyridyl) - imidazol
5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)imidazol-2-thion (343 mg, 1,3 mmol), hergestellt nach dem oben unter I) beschriebenen Verfahren, wurde in 12 ml einer 50%igen Lösung von Ethanol in THF suspendiert und mit 123 mg (1,5 mmol) Natriumacetat versetzt. In diese Vorlage wurden 258 mg (1,5 mmol) (4- Methylthio)benzylchlorid eingetragen. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h unter Rühren refluxiert. Der Ansatz wurde filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat kristallisiert und das Kristallisat abfiltriert. Ausbeute: 0,35 g (68%).
1H NMR ([D6]DMSO): δ (ppm) 8,46-8,43 (AA', 2H, 4-Pyridyl-), 7,67-7,05 (m, 11H, 4-F-Phenyl-, 4-CH3S-Phenyl, 4-Pyridyl-, NHIm), 4,33 (s, 2H, -CH2-), 2,45 (s, 3H, -SCH3).
IR (KBr) 1/λ = cm-1 3429, 1606, 1579, 1504, 1424, 1226, 832.
Beispiel 2 5-(4-Fluorphenyl)-2-[(4-methylsulfinyl)benzylthio]-4-(4- pvridyl)imidazol
5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)imidazol-2-thion aus Beispiel 1.I (546 mg, 2,0 mmol) wurden in einer Ethanol/THF-Mischung (1 : 1, 20 ml) suspendiert und mit Natriumacetat (195 mg, 2,4 mmol) versetzt. Nach Eintrag von (4-Methylsulfinyl)- benzylchlorid (520 mg, 2,8 mmol) wurde das Reaktionsgemisch während 12 h unter Rühren refluxiert. Der Ansatz wurde filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat kristallisiert, das Kristallisat abfiltriert und sc gereinigt (SiO2/Methanol). Ausbeute: 65 mg (8%).
1H NMR ([D4]MeOH): δ (ppm) 8,4 (AA', 2H, 4-Pyridyl-), 7,6 (AA', 2H, 4-CH3SO-Phenyl-), 7,5 (BB', 2H, 4-CH3SO-Phenyl-), 7,4-7,3 (m, 4H, 4-Pyridyl-, 4-F-Phenyl-), 7,2 (m, 2H, 4-F-Phenyl-), 7,4-7,1 (m, 11H; 4-F-Phenyl-, 4-CH3S-Phenyl, 4-Pyridyl-, NHIm), 4,3 (s, 2H, -CH2-), 2,7 (s, 3H, -SOCH3).
IR (KBr) 1/λ = cm-1 3426, 1602, 1506, 1226, 1157, 1039, 1007, 835, 582.
Beispiel 3 5-(4-Fluorphenyl)-2-[(4-methylsulfonyl)benzylthio]-4-(4- pyridyl)imidazol
5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)imidazol-2-thion aus Beispiel 1.I (343 mg, 1,3 mmol) wurden in einer Mischung von Ethanol (6 ml) und THF (6 ml) suspendiert und mit Natriumacetat (123 mg, 1,5 mmol) versetzt. In diese Vorlage wurden (4- Methylsulfonyl)benzylchlorid (306 mg, 1,5 mmol) eingetragen. Das Reaktionsgemisch wurde 5 h unter Rühren refluxiert. Der Ansatz wurde filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat kristallisiert und das Kristallisat abfiltriert. Ausbeute: 0,25 g (45%).
1H NMR ([D6]DMSO): δ (ppm) 8,4 (AA', 2H, 4-Pyridyl-), 7,9 (AA', 2H, 4-CH3SO2-Phenyl-), 7,6 (BB', 2H, 4-CH3SO2-Phenyl-), 7,4- 7,3 (m, 4H, 4-Pyridyl-, 4-F-Phenyl-), 7,1 (m, 2H, 4-F- Phenyi-), 7,4-7,1 (m, 11H, 4-F-Phenyl-, 4-CH3S-Phenyl, 4- Pyridyl-, NHIm), 4, 4 (s, 2H, -CH2-), 3,0 (s, 3H, -SCH3). IR (KBr) 1/λ = cm-1 3426, 1602, 1575, 1506, 1304, 1147, 833, 768, 525.
Beispiel 4 2-[2-(4-Aminosulfonylphenyl)ethylthio]-5-(4-fluorphenyl-4-(4- pyridyl)imidazol
5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)imidazol-2-thion aus Beispiel 1.I (343 mg, 1,26 mmol) wurde in Ethanol/THF (1 : 1, 12 ml) suspendiert und mit Natriumacetat (123 mg, 1,5 mmol) versetzt. In diese Vorlage wurden 2-(4-Aminosulfonylphenyl)ethylchlorid (282 mg, 1,3 mmol) eingetragen. Das Reaktionsgemisch wurde 5 h unter Rühren refluxiert. Der Ansatz wurde filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether kristallisiert, das Kristallisat abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 0,32 g (60%).
1H NMR ([D6]DMSO): δ (ppm) 8,35-8,32 (d, 2H, arom.); 7,82-7,77 (d, 2H, arom.); 7,52-7,06 (m, 6H, arom.); 7,15-7,06 (t, 2H, arom.); 3,36 (t, 2H, J = 7,4 Hz, CH2); 3,08 (t, 2H, CH2) IR (KBr) 1/λ = cm-1 3347, 3251, 1603, 1505, 1335, 1222, 1158, 831, 586, 540.
Beispiel 5 2-[(4-Aminosulfonylphenyl)methylthio]-5-(4-fluorphenyl)-4-(4- pyridyl)imidazol
5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)imidazol-2-thion aus Beispiel 1.I (1,8 g, 7,2 mmol) und (4-Aminosulfonyl)benzylbromid (1,63 g, 6,0 mmol) wurden in Ethanol (120 ml) suspendiert und mit Natriumcarbonat (1,14 g, 10,8 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h unter Rühren refluxiert. Der Ansatz wurde kalt filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat kristallisiert, das Kristallisat abfiltriert und aus THF umkristallisiert.
Ausbeute: 1,1 g (35%).
1H NMR ([D6]DMSO): δ (ppm) 8,43-8,40 (d, 2H, arom.); 7,81-7,15 (m, arom.); 4,44 (s, 2H, CH2);
IR (KBr) 1/λ = cm-1: 3431, 3045, 2926, 1604, 1508, 1304, 1145, 835, 528.
Beispiel 6 2-[2-(4-Methylthiophenyl)ethylthio]-5-(4-fluorphenyl)-4-(4- pvridyl)imidazol
5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)imidazol-2-thion aus Beispiel 1.I (406 mg, 1,5 mmol) und 2-[(4-Methylthio)phenyl]- ethylchlorid (350 mg, 1,87 mmol) wurden in Ethanol (30 ml) suspendiert und mit Natriumcarbonat (280 g, 2,7 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 48 h unter Rühren refluxiert. Der Ansatz wurde kalt filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat kristallisiert, das Kristallisat abfiltriert.
Rohausbeute: 0,3 g (55%). Umkristallisation aus Isopropanol liefert farblose Substanz 0,1 g (18%).
1H NMR ([D6]DMSO): δ (ppm) 8,42-8,39 (d, 2H, arom.); 7,52-7,12 (m, 10H, arom.); 3,39-3,32 (t, 2H, CH2); 3,02-2,98 (t, 2H, CH2); 2,43 (s, 3H, CH3)
IR (KBr) 1/λ = cm-1: 3424, 3044, 2924, 1603, 1517, 1226, 1002, 842, 831.
Beispiel 7 5-(4-Fluorphenyl)-2-[2-(4-methylsulfonylphenyl)ethylthio]-4- (4-pyridyl)imidazol
5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)imidazol-2-thion aus Beispiel 1.I (1,63 g, 6 mmol) und 2-[(4-Methylsulfonyl)phenyl]- ethylchlorid (1,6 g, 7,3 mmol) wurden in Ethanol (120 ml) suspendiert und mit Natriumcarbonat (1,14 g, 10,8 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 60 h unter Rühren refluxiert. Der Ansatz wurde kalt filtriert, der Filterrückstand in Wasser suspendiert. Die wasserunlöslichen Bestandteile wurden abgesaugt, getrocknet und aus MeOH umkristallisiert: Ausbeute 0,9 g.
Das Ethanol-Filtrat der Reaktionslösung wurde eingeengt. Der Rückstand dieser Phase wurde mit MeOH kristallisiert, das Kristallisat abfiltriert.
Ausbeute: 0,6 g
Gesamtausbeute: 1,5 g (55%)
1H NMR ([D6]DMSO): δ (ppm): 8,42 (s, 2H, arom.); 7,88-7,83 (m, 2H, arom.); 7,56-7,41 (m, 6H, arom.); 7,21-7,17 (t, 2H, arom.); 3,44-3,41 (t, 2H, CH2); 3,2-3.1 (m, 5h, CH2, CH3)
IR (KBr) 1/λ = cm-1: 3435, 3044, 2934, 1605, 1509, 1411, 1302, 1232, 1144, 1087, 1007, 833.
Aktivitätstests Testsystem zur Bestimmung der Hemmung der 5-Lipoxygenase(5- LO)
Als Quelle für die 5-Lipoxygenase dienen menschliche Granulozyten. Durch Stimulation mit Calcium-Ionophor A 23187 wird LTB4 (Leukotrien B4) aus endogener Arachidonsäure gebildet. Die Isolierung der Granulozyten und die Durchführung der Enzymreaktion erfolgt nach bekannten Verfahren (siehe Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 330, 307-312 (1997)).
Das mit Heparin vor Gerinnung geschützte Blut wird über einem diskontinuierlichen Percoll®-Gradienten zentrifugiert und die Granulozytenschicht abpipettiert. Nach Lyse der Erythrozyten werden die Granulozyten mehrmals gewaschen und anschließend auf eine bestimmte Zellzahl eingestellt. Die Enzymreaktion wird dann in An- bzw. Abwesenheit der Testsubstanz nach Zugabe von Ca2+ mit Calcium-Ionophor A 23187 gestartet. Die Synthese der Leukotriene wird nach 1,5 Minuten gestoppt. Die Proben werden abzentrifugiert, der Überstand verdünnt. Die quantitative Bestimmung von LTB4 erfolgt mittels ELISA.
Testsystem zur Bestimmung der Hemmung der Cyclooxygenase-1 (COX-1)
Bei diesem Testsystem wird die von menschlichen Thrombozyten nach Zusatz von Calcium-Ionophor gebildete Prostaglandin E2- Menge mittels ELISA bestimmt. Dabei werden die Thrombozyten nach Zentrifugation über einen diskontinuierlichen Percoll®- Gradienten gewonnen. Die Enzymreaktion und die Bestimmung der gebildeten Metaboliten erfolgt prinzipiell wie bei der Bestimmung der 5-Lipoxygenase-Hemmung. Unterschiede bestehen hinsichtlich der Inkubationszeit. Weiterhin ist die Zugabe eines Thromboxansynthase-Hemmstoffes notwendig (siehe Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 330, 307-312 (1997)).
Testsystem zur Bestimmung der Hemmung der Cyclooxygenase-2 (COX-2)
COX-2 (aus Placenta des Schafs) wird mit Testsubstanz 10 min bei 4°C vorinkubiert, dann mit Arachidonsäure (5 µM) bei 25°C 10 min stimuliert. Als Referenz dient Diclofenac (IC50(COX-2) = 3,0 10-6 M). Die Bestimmung erfolgt in 3 Verdünnungen (10-7, 10-6, 10-5 M). Die PGE2-Konzentrationen werden mittels ELISA quantifiziert (siehe Mitchell J. A. et al. Proc. Nat. Acad. Sci 90: 11693-11697 (1993)).
Testsystem zur Bestimmung der Hemmung der LPS-stimulierten Cytokinsekretion (TNF-α, IL-1β)
Humane PBMC (peripheral blood mononuclear cells) werden mit Testsubstanz 5 min bei 37°C vorinkubiert, anschließend mit LPS (1 µg/ml) für 24 h bei 37°C stimuliert. Die Bestimmung der Cytokine TNF-α, IL-1β, IL-6 und IL-8 erfolgt mittels ELISA (siehe Blood 75, 40-47 (1990)).
Die Ergebnisse der mit den vorstehend beschriebenen Testsystemen durchgeführten Aktivitätstests sind in Tabelle 1 zusammengefaßt. Die Tabelle zeigt den Einfluß der erfindungsgemäßen Verbindungen der Beispiele 1-7 auf die Freisetzung der Entzündungs-Mediatoren COX-1, COX-2, 5-LO, TNF-α und IL-1β im Vergleich zu den Referenzsubstanzen A und B, deren Struktur ebenfalls in der Tabelle angegeben ist.
Die Referenzsubstanzen A und B wurden nach dem in WO 93/14081 (Beispiele 19 und 20 S. 35) beschriebenen Vorgehen synthetisiert.
Tabelle 1
Einfluß der Testverbindungen auf die Freisetung von Entzündungs-Mediatoren (IC50-Werte in µmol)

Claims (15)

1. Verbindung der allgemeinen Formel I:
worin
Ar für einen Phenylrest steht, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Alkyl, Alkoxy und Alkylthio, substituiert sein kann;
Het für einen heteroaromatischen Rest steht, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Alkyl, Alkoxy und Alkylthio, substituiert sein kann;
A für eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht;
R1 für Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Sulfonamido und Alkylcarbonyl steht;
R2 für Alkyl, Alkoxy, Halogen, Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Nitro und Aminocarbonyl steht;
n 1 bis 5 ist und
m 0 bis 5-n ist
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin der heteroaromatische Rest Het ausgewählt ist aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thienyl, Furanyl und Pyrrolyl, die gegebenenfalls mit Phenyl annelliert sein können.
3. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der heteroaromatische Rest Het eine 4-Pyridylgruppe ist.
4. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Phenylrest Ar und/oder der heteroaromatische Rest Het mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy und C1-4- Alkylthio.
5. Verbindung nach Anspruch 4, worin der oder die Substituenten ausgewählt sind aus Fluor, Methoxy und Methylthio.
6. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Phenylrest Ar eine 4-Fluorphenylgruppe ist.
7. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Rest R1 eine C1-4-Alkylthio-, C1-4-Alkylsulfinyl-, C1-4- Alkylsulfonyl-, Sulfonamido- oder C1-4-Alkylcarbonylgruppe ist.
8. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin n 1 ist und m 0 ist.
9. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Phenylrest Ar eine 4-Fluorphenylgruppe ist, der heteroaromatische Rest Het eine 4-Pyridylgruppe ist, A für Methylen oder Ethylen steht, n 1 ist und m 0 ist.
10. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, ausgewählt aus
5-(4-Fluorphenyl)-2-[(4-methylthio)benzylthio]-4-(4-pyridyl)- imidazol
5-(4-Fluorphenyl)-2-[(4-methylsulfinyl)benzylthio]-4-(4- pyridyl)imidazol
5-(4-Fluorphenyl)-2-[(4-methylsulfonyl)benzylthio]-4-(4- pyridyl)imidazol
2-[2-(4-Aminosulfonylphenyl)ethylthio]-5-(4-fluorphenyl)-4-(4- pyridyl)imidazol
2-[(4-Aminosulfonylphenyl)methylthio]-5-(4-fluorphenyl)-4-(4- pyridyl)imidazol
2-[2-(4-Methylthiophenyl)ethylthio]-5-(4-fluorphenyl)-4-(4- pyridyl)imidazol und
5-(4-Fluorphenyl)-2-[2-(-4-methylsulfonylphenyl)ethylthio]-4- (4-pyridyl)imidazol.
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, worin ein Imidazol-2- thion der allgemeinen Formel II
worin Ar und Het wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
worin A, R1, R2, n und m wie in Anspruch 1 definiert sind und X eine Abgangsgruppe ist, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon umgesetzt wird.
12. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon sowie gegebenenfalls übliche Trägerstoffe und Hilfsmittel.
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