DE19746403A1

DE19746403A1 - Resorbierbarer Polyester

Info

Publication number: DE19746403A1
Application number: DE1997146403
Authority: DE
Inventors: Joerg Dipl Ing Schlegel
Original assignee: Aesculap AG
Current assignee: Aesculap AG
Priority date: 1997-10-21
Filing date: 1997-10-21
Publication date: 1999-04-29
Also published as: DE29722376U1; EP0911355A3; EP0911355A2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft einen resorbierbaren Poly ester, welcher in einer Vernetzungsreaktion mit einem Peroxid hergestellt ist. Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines solchen Polyesters sowie eine Verwendung desselben.

Resorbierbare Polymere sind hochmolekulare Kunststoffe, die un ter physiologischen Bedingungen, beispielsweise im tierischen oder menschlichen Körper, zu Substanzen abgebaut (hydrolisiert) werden, welche entweder körpereigenen Stoffen entsprechen oder vom Organismus metabolisiert, d. h. chemisch umgewandelt, und dann über reguläre Stoffwechselvorgänge ausgeschieden werden können.

Resorbierbare Polymere haben in den letzten Jahren verstärkt im medizinischen Sektor Verwendung gefunden. Dort konkurrieren sie mit konventionellen Werkstoffen auf den Gebieten der Implan tats- und Osteosynthese-Materialien. Sie finden darüber hinaus Anwendung als chirurgisches Nahtmaterial, Wirkstoffträger oder Brandwundenauflage. Für diese vielfältigen medizinischen Ein satzgebiete ist es erforderlich, der betreffenden Indikation angepaßte resorbierbare Kunststoffe zur Verfügung zu stellen.

Zu den bekannten resorbierbaren Polymeren zählen unvernetztes Polyglycolid und Polylactid sowie deren Copolymere. Den resor bierbaren Polymeren ist gemein, daß sie einem stetigen, hydro lytischen Abbau (Degradation) nach Implantation unterliegen. Hierbei ist die Abbaudauer insbesondere von der chemischen Zu sammensetzung und Struktur, dem Molekulargewicht und dem Kri stallisationsgrad des Polymers sowie den Bedingungen in der un mittelbaren Umgebung des Einsatzgebietes abhängig.

Nachteilig bei den bekannten resorbierbaren unvernetzten Poly meren sind deren äußerst hohe Kristallisationsgrade. Hierdurch werden sehr lange Resorptionszeiten von bis zu mehr als 3 Jah ren erhalten. Außerdem entstehen insbesondere in der letzten Phase der Degradation nadelförmige Kristalle, welche zu Reizun gen und Hautirritationen lange nach einer Operation führen.

Eine Möglichkeit, die hohe Kristallinität der resorbierbaren Polymere zu reduzieren, besteht in deren Vernetzung. D.W. Grijpma et al., Polymer, 34 (1993), Seiten 1496-1503 beschrei ben die Vernetzung verschiedener resorbierbarer Kunststoffe, unter anderem von Poly-L-Lactid, in einer ringöffnenden Copoly merisationsreaktion unter Verwendung eines tetrafunktionellen, bizyklischen Bicarbonats. Die solchermaßen hergestellten resor bierbaren Polymere weisen eine verringerte Kristallinität in Verbindung mit einem etwas schnelleren hydrolytischen Abbau des resorbierbaren Polymers im Vergleich zu den unvernetzten Poly meren auf. Ein solchermaßen aus reinem Poly-L-Lactid herge stelltes Polymer weist nach 80 Wochen bei einer In-Vivo- Degradation noch 85% seiner anfänglichen Masse auf. Nachteilig ist vor allem, daß der vollständige Abbau desselben bei weitem zu lange für eine medizinische Verwendung dauert.

J. K. Ham et al., J. Macromolecular and scientific chemistry, A. 25 (1988), Seiten 847-869 beschreiben einem resorbierbaren Polyester, hergestellt durch Zugabe eines Radikalinitiators. Es wurden aliphatisch ungesättigte Polyester untersucht, welche durch Copolymerisation mit Maleinsäureanhydrid erhalten wurden.

Diese weisen bei Erhöhung der Konzentration des Vernetzungsmit tels einen Anstieg der Glastemperatur auf, was auf eine Ver stärkung der mechanischen Eigenschaften der betreffenden Poly mere schließen läßt. Der hydrolytische Abbau dieser vernetzten Polyester verläuft äußerst heftig innerhalb kürzester Zeit. Solchermaßen hergestellte resorbierbare Polymere sind daher nicht geeignet, auf dem medizinischen Sektor verwendet zu wer den.

Nachteilig bei diesen bekannten vernetzten resorbierbaren Poly meren ist weiterhin, daß sie nur äußerst aufwendig herzustellen sind, da entweder die verwendeten Vernetzungsmittel sehr-teuer sind oder aber zusätzliche Schritte und weitere Substanzen bei der Herstellung dieser resorbierbaren Polymere notwendig sind. Mit den bekannten vernetzten resorbierbaren Polymeren sind le diglich äußerst kurze bzw. sehr lange Hydrolyse-Zeiten erhält lich, welche deren Anwendung, so überhaupt möglich, auf vielen medizinischen Gebieten, insbesondere in der Implantatmedizin, verhindern.

Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen resor bierbaren Polyester zur Verfügung zu stellen, welcher einfach und kostengünstig herzustellen ist und Hydrolyse-Zeiten auf weist, aufgrund deren er insbesondere in der Implantat-Medizin eingesetzt werden kann.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch einen resorbierbaren, aliphatisch gesättigten Polyester gelöst, welcher in einer Ver netzungsreaktion mit einem Peroxid hergestellt ist und der ei nen in siedendem Chloroform unlöslichen Anteil von etwa 10 Gew. % oder mehr, bezogen auf die Gesamtmenge des Polyesters, auf weist.

Der erfindungsgemäße Polyester weist Hydrolyse-Zeiten auf, wel che deutlich länger als 60 Tage und nicht länger als ungefähr 70 Wochen bei 50%igem Abbau des Polyesters betragen. Die Hy drolyse-Zeiten liegen damit in einem Bereich, welcher den er findungsgemäßen Polyester insbesondere zur Herstellung von Ge fäßprothesen, Bandersatz und auch Osteosyntheseprodukten präde stiniert. Solche Gefäßprothesen und künstlicher Bandersatz fin den in vielerlei medizinischen Anwendungen Einsatz, die zeit lich befristet sind. An diese wird die Anforderung gestellt, daß sie einerseits über einen ausreichenden Zeitraum ähnliche mechanische Eigenschaften wie natürliche Gefäße und Bänder auf weisen, andererseits sollte deren Einsatzzeit auch nicht zu lang sein, um dem Organismus, in welchem die Gefäßprothesen und künstlicher Bandersatz eingesetzt sind, Gelegenheit zu geben, diese Hilfskonstruktionen mit körpereigenem Gewebe zu überzie hen und sie auf diese Art und Weise nach und nach zu ersetzen.

Vorteilhafterweise weisen die aus dem erfindungsgemäßen Poly ester hergestellten und implantierten Teile über ca. 8 Wochen eine in etwa gleichbleibende Festigkeit auf. Im darauf folgen den Zeitraum findet ab etwa der 20. Woche ein fast linearer Ab bau der erfindungsgemäßen Polyester im Körper statt. Durch die Beibehaltung der Festigkeit von aus dem erfindungsgemäßen Poly ester hergestellten Teilen in den ersten Wochen nach Implanta tion derselben in einen tierischen öder menschlichen Körper wird den betreffenden Knochen- oder Gefäßteilen eine optimale Stützung und Stärkung verliehen. Durch den nach dieser Stüt zungs- und Stärkungsphase erfolgenden fast linearen und daher sehr gleichmäßigen Abbau der aus dem erfindungsgemäßen Poly ester hergestellten Teile ist gewährleistet, daß diese Teile vom Körper ohne die Gefahr von Übersäuerung des umliegenden Ge webes durch Hydrolyseprodukte des erfindungsgemäßen Polyesters mit körpereigenem Gewebe überzogen werden. Dies wird auch durch die Eigenschaft des erfindungsgemäßen Polyesters unterstützt, nicht schnell und abrupt, sondern gleichmäßig nicht zu schnell über einen bestimmten Zeitraum abgebaut zu werden.

Von besonderem Vorteil ist, daß die unter Verwendung des erfin dungsgemäßen Polyesters hergestellten Gefäßprothesen und künst licher Bandersatz blutverträglich, bioverträglich und mikropo rös sind, wodurch ein Anwachsen des sich neu bildenden Gewebes erst ermöglicht und gefördert wird.

Selbstverständlich kann der erfindungsgemäße Polyester auch als Osteosynthese-Material, Nahtmaterial, Wundverschlußmaterial und als Wirkstoff für Arzneimittel verwendet werden.

Der in siedendem Chloroform unlösliche Anteil des erfindungsge mäßen Polyesters wird mit Hilfe eines Geltests ermittelt. Der Geltest ist eine bekannte Methode zur Bestimmung des Vernet zungsgrades eines Polymers. Bevorzugt liegt der in siedendem Chloroform unlösliche Anteil des erfindungsgemäßen Polyesters in einem Bereich von ca. 10 Gew.-% bis ca. 80 Gew.-%, weiter bevorzugt in einem Bereich von ca. 20 Gew.-% bis ca. 70 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge des zu lösenden- Polyesters. Hier durch werden hervorragende Ergebnisse, insbesondere bei Verwen dung des erfindungsgemäßen Polyesters als Gefäßprothese und künstlicher Bandersatz, erhalten. Die mit dem erfindungsgemäßen Polyester erhältlichen Hydrolyse-Zeiten liegen in einem optima len Bereich für eine derartige Verwendung.

Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Polyesters ist, daß dieser einfach und kostengünstig in einer einfachen Reaktion herstellbar ist. Ursache hierfür ist insbesondere das einfache Herstellungsverfahren des erfindungsgemäßen Polyesters. Hierzu werden übliche, kommerziell erhältliche Peroxide mit dem für die Herstellung des erfindungsgemäßen Polyesters verwendeten Ausgangsmonomeren vermischt und zur Reaktion gebracht.

Bevorzugt umfaßt der erfindungsgemäße Polyester ein Homopoly mer, Random- oder Block-Copolymer oder -Terpolymer eines zykli schen Esters oder einer beliebigen Mischung daraus. Zyklische Ester, insbesondere zyklische D-Lactide, werden bevorzugt ver wendet, da sie im Gegensatz zu Polymeren, hergestellt aus nicht-zyklischen Monomeren, eine medizinischen Einsatzzwecken genügende mechanische Festigkeit aufweisen. Über den Anteil des Co- bzw. Terpolymeren lassen sich die mechanischen Eigenschaf ten des erfindungsgemäßen Polyesters sowie dessen Degradations zeit in einem großen Bereich exakt einstellen.

Als zyklische Ester sind L-Lactid, D-Lactid, Meso-Lactid, Gly colid, Trimethylencarbonat, Dioxanon, Caprolacton oder eine be liebige Mischung daraus bevorzugt. Diese Ausgangsstoffe für die Herstellung des erfindungsgemäßen Polyesters sind Massenproduk te und dementsprechend kostengünstig zu erwerben. Weiterhin weisen sie eine ausreichend hohe Reaktionsgeschwindigkeit in der Vernetzungsreaktion auf, wodurch eine Fertigung des erfin dungsgemäßen Polyesters in industriellem Maßstab erst ermög licht wird.

Als Polyester-Homopolymere sind Poly(L-lactid), Poly(D-lactid), Poly(D,L-lactid), Poly(meso-lactid) oder eine beliebige Mi schung daraus bevorzugt. Weiterhin können als Polyester- Homopolymere Poly(glycolid), Poly(trimethylencarbonat), Po ly(dioxanon), Poly(caprolacton) oder eine beliebige Mischung aus diesen oder mit den vorstehend erwähnten bevorzugten Poly ester-Homopolymeren verwendet werden.

Als Polyester-Homopolymer wird vorzugsweise Poly(L-lactid) und/oder Poly(D,L-lactid) mit einer inhärenten Viskosität im Bereich von etwa 1 dl/g oder größer, bevorzugt 1,5 dl/g oder größer, noch bevorzugter 3 dl/g oder größer, verwendet. Die in härente Viskosität wird in Übereinstimmung mit der Meßvor schrift DIN 51562 bei einer Temperatur von 25 ± 0,02°C in Chloroform bestimmt. Diese Polyester-Homopolymere lassen sich einfach und kostengünstig herstellen. Die Degradationszeit von aus diesen hergestellten Produkten läßt sich sehr genau ein stellen. Es lassen sich somit optimale Ergebnisse bei Verwen dung dieser Polyester-Homopolymere als Gefäßprothese oder künstlicher Bandersatz erzielen.

Bevorzugt umfaßt der erfindungsgemäße Polyester als Copolymere Poly(L-lactid-co-D,L-lactid), Poly(L-lactid-co-meso-lactid), Poly(L-lactid-co-glycolid), Poly(L-lactid-co trimethylencarbonat), Poly(L-lactid-co-ε-caprolacton), Po ly(D,L-lactid-co-meso-lactid), Poly(D,L-lactid-co-glycolid), Poly(D,L-lactid-co-trimethylencarbonat), Poly(D,L-lactid-co-ε caprolacton), Poly(meso-co-glycolid), Poly(meso-co trimethylencarbonat), Poly(meso-co-ε-caprolacton), Po ly(glycolid-co-trimethylencarbonat), Poly(glycolid-co-ε caprolacton) oder eine beliebige Mischung daraus oder mit einem der beschriebenen Polyester-Homopolymeren. Mittels dieser be vorzugten Copolymeren bzw. Mischungen lassen sich Feinabstim mungen der mechanischen Eigenschaften der aus diesen herge stellten Formkörpern für medizinische Zwecke erzielen. Mit die sen Copolymeren oder Mischungen werden dem Endanwender, d. h. in aller Regel dem praktizierenden Arzt, für jede Verwendung ge eignete, genau auf den Bedarf zugeschnittene resorbierbare Po lyester an die Hand gegeben.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Polyester-Copolymere um fassen Poly(L-lactid-co-D,L-lactid) mit einem Anteil von D,L- Lactid in einem Bereich von etwa 10 bis etwa 50 Gew.-%, Poly(L- lactid-co-trimethylencarbonat) mit einem Anteil von Trimethy lencarbonat in einem Bereich von etwa 10 bis etwa 50 Gew.-%, Poly(D,L-lactid-co-trimethylencarbonat) mit einem Anteil von Trimethylencarbonat in einem Bereich von etwa 20 bis 90 Gew.-% und/oder Poly(D,L-lactid-co-glycolid) mit einem Anteil von Gly colid in einem Bereich von etwa 10 bis etwa 50 Gew.-%. Die Ge wichtsprozentangaben für die Anteile der Comonomeren beziehen sich jeweils auf die Gesamtmenge des Polyester-Copolymers. Die se erfindungsgemäßen Polyester-Copolymere sind kostengünstig und einfach herzustellen und erlauben einen vielfältigen Ein satz der aus diesen oder Mischungen dieser hergestellten Form körper auf verschiedensten medizinischen Anwendungsgebieten.

Die erfindungsgemäßen Polyester-Copolymere weisen bevorzugt ei ne inhärente Viskosität von etwa 0,5 dl/g oder größer auf. Die inhärente Viskosität wird in Übereinstimmung mit der Meßvor schrift DIN 51562 bei einer Temperatur von 25 ± 0,02°C in Chloroform bestimmt.

Bevorzugt ist die Glasübergangstemperatur und die Schmelztempe ratur der erfindungsgemäßen Polyester um etwa 20°C bis etwa 30° C zu niedrigeren Temperaturen im Vergleich zu unvernetzten Po lyestern verschoben. Die Glasübergangstemperatur und die Schmelztemperatur sind Parameter, welche über die Kristallini tät von polymeren Materialien Auskunft geben. Die erfindungsge mäßen Polyester schädigen und reizen organisches Gewebe allen falls geringfügig bis überhaupt nicht.

Das in der Vernetzungsreaktion bei der Herstellung des erfin dungsgemäßen Polyesters verwendete Peroxid wird in einem Anteil von ungefähr 0,01 Gew.-% bis ungefähr 20 Gew.-%, besonders be vorzugt von ungefähr 0,1 Gew.-% bis ungefähr 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Polyesters, dem Polyester zugefügt. Innerhalb dieses Bereiches ist ein starker Anstieg des mittle ren Molekulargewichtes zu beobachten, ebenso löst sich ein ent sprechend hergestellter erfindungsgemäßer Polyester nicht auf, sondern quillt zu einem schwammartigen, unstabilen Netzwerk an. Eine Erhöhung des Peroxid-Gehaltes auf über 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Polyesters, führt nur zu einer loka len Vernetzung, und dementsprechend hydrolisieren die aus die sen Polyestern hergestellten Formkörper und sind nicht für me dizinische Zwecke einsetzbar. Weiterhin wird bei derartigen Po lyestern die Herstellung und Weiterverarbeitung derselben er schwert, da die erhaltene Reaktionsmischung nur unzureichend aufschmelzbar ist.

In der Vernetzungsreaktion zur Herstellung des erfindungsgemä ßen Polyesters werden als Peroxide 2,5-Dimethyl-2,5-di(tert. butylperoxy)hexan (DHBP), 1,3-Di(2-tert.-butylperoxy isopropyl)benzol (DIPP), tert.-Butyl-cumyl-peroxid (BCUP), Dicumylperoxid (DCUP), Di(tert.-butyl)peroxid (DTBP), 2,5- Dimethyl-2,5-di(tert.-butylperoxy)hexin(3) (DYBP), Di(2,4- chlorbenzoyl)peroxid (DCCBB), Di(4-methyl-benzoyl)peroxid (BMBP), n-Butyl-4,4-di(tert.-butylperoxy)valerat, 3,3-Di(tert. butyl-peroxy)ethylbutyrat oder eine beliebige Mischung daraus verwendet. Besonders bevorzugte Peroxide sind 2,5-Dimethyl-2,5- di(tert.-butylperoxy)hexan, tert.-Butyl-cumyl-peroxid und/oder 1,3-Di(2-tert.-butylperoxy-isopropyl)benzol aufgrund ihres im optimalen Bereich liegenden Aktiv-Sauerstoff-Gehalts und ihrer hohen Reaktionsfähigkeit bei gleichzeitig guter Verarbeitbar keit. Selbstverständlich können auch andere Peroxide mit ver gleichbaren Eigenschaften eingesetzt werden.

Bevorzugt weist das Peroxid einen Aktiv-Sauerstoff-Gehalt von ungefähr 1 Gew.-% bis ungefähr 15 Gew.-%, bevorzugt etwa 2 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge an Peroxid, auf. Der Aktiv-Sauerstoff-Gehalt der Peroxide entspricht der Anzahl der im Peroxid-Molekül enthaltenen Peroxy-Gruppen und ist somit ein Maß für die von einem Peroxid lieferbare Menge an Radikalen. Aus einer jeden Peroxy-Gruppe können durch Spaltung maximal 2 Radikale entstehen. Bei Verwendung von Peroxiden mit einem Aktiv-Sauerstoff-Gehalt von ungefähr 1 Gew.-% bis unge fähr 15 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge an Peroxid, läßt sich eine ausreichende Vernetzung der polymeren Ausgangsmate rialien erzielen. Der Grad der Vernetzung ist vom Aktiv- Sauerstoff-Gehalt des verwendeten Peroxids abhängig. Vorteil hafterweise verläuft bei Aktiv-Sauerstoff-Gehalten des Peroxids in einem Bereich von etwa 2 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge an Peroxid, die Vernetzungsreaktion äußerst rasch und vollständig ab, wodurch ein schneller Fertigungs durchlauf erreicht wird. Hierdurch werden die Herstellungsko sten des erfindungsgemäßen Polyesters deutlich gesenkt.

Zur Verstärkung des erfindungsgemäßen Polyesters können diesem bevorzugt als Zuschläge Hydroxylapatit in einer Menge von etwa 1 bis etwa 50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Poly esters, und/oder Tricalciumphosphat in einer Menge von etwa 1 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Polyesters, zugefügt werden. Über diese Zuschläge lassen sich die mechani schen Eigenschaften des erfindungsgemäßen Polyesters variieren. Sowohl Hydroxylapatit als auch Tricalciumphosphat sind Materia lien, welche im Organismus, in welchen aus den erfindungsgemä ßen Polyestern hergestellte Formkörper eingesetzt werden, vor handen sind. Reizungen des umliegenden Gewebes bei Abbau des resorbierbaren Polyesters treten somit nicht auf. Diese Zu schläge können über normale Stoffwechselvorgänge im Organismus ausgeschieden werden.

Niedermolekulare resorbierbare Polyester, aber auch von diesen verschiedene Polyester und/oder Polyvinylalkohol können dem re sorbierbaren Polyester als Vernetzungshilfsmittel zugesetzt werden. Diese Vernetzungshilfsmittel stellen weitere reaktive Gruppen zur Verfügung, welche die Vernetzungsreaktion beschleu nigen. Hierdurch wird vorteilhafterweise eine weitere Reduzie rung der Herstellungskosten des erfindungsgemäßen Polyesters erreicht.

Die erfindungsgemäßen Polyester sind bevorzugt nach 50 Wochen Hydrolyse in einer Phosphat-Pufferlösung mit einem pH-Wert von 7,4 und einer Temperatur von 37° C zu wenigstens ca. 40%, be zogen auf die Gesamtmasse des Polyesters, abgebaut. Eine derar tige Degradationszeit ist vorteilhaft für die Verwendung des erfindungsgemäßen Polyesters also Gefäßprothese und künstlicher Bandersatz. Die Gesamthydrolysezeit beträgt ca. 60 bis 70 Wo chen.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Polyesters, bei welchem in einem ersten Schritt das Polyester-Material mit einer Lösung eines Peroxids versetzt wird und in einem zweiten Schritt das mit dem Peroxid versetzte Polyester-Material mittels Spritzguß, Extrusion und/oder Formpressen verarbeitet wird.

Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht vorteilhaft eine ko stengünstige Herstellung des erfindungsgemäßen Polyesters. Um eine unerwünschte Vorvernetzung des Reaktionsgemisches zu ver meiden, werden alle Komponenten des Reaktionsgemisches nachein ander, beispielsweise auf einem Walzenstuhl oder in einem Schneckenkneter, Innenmischer oder Rührwerk, zusammengegeben, wobei die thermisch empfindlichen Peroxide bevorzugt zuletzt eingemischt werden. Es muß darauf geachtet werden, daß während des Mischungsvorganges die Massetemperatur nicht zu stark an steigt, eventuell muß für eine zusätzliche Kühlung gesorgt wer den, um die unerwünschte Vorvernetzung des Reaktionsgemisches zu vermeiden. Von besonderem Vorteil ist es, wenn das Reakti onsgemisch schon vor der Verarbeitung leicht erwärmt wird, so daß das verwendete Peroxid vom verwendeten Polymermaterial auf gesogen werden kann. Auf diese Weise wird die Gefahr einer Ket tenreaktion und damit einer Explosion drastisch verringert.

Bevorzugt wird in dem erfindungsgemäßen Verfahren gleichzeitig mit dem zweiten Schritt die Vernetzung durchgeführt. Dies senkt die Produktionskosten des erfindungsgemäßen Polyesters be trächtlich, da nicht in einem zusätzlichen dritten Schritt eine Vernetzung, beispielsweise durch UV-Strahlung, vorgenommen wer den muß.

Die Weiterverarbeitung des Reaktionsgemisches wird bevorzugt im zweiten Schritt bei einer Temperatur von etwa 120°C bis etwa 230°C durchgeführt, wobei die Dauer der Weiterverarbeitung un gefähr 0,5 bis ungefähr 30 Minuten, bevorzugt ungefähr 1 bis ungefähr 10 Minuten, beträgt. Besonders bevorzugt für die Wei terverarbeitung des Reaktionsgemisches im zweiten Schritt ist eine Temperatur in einem Bereich von etwa 140°C bis 190°C. Bei diesen Temperaturen wird eine schnelle und vollständige Re aktion des verwendeten polymeren Materials mit dem eingesetzten Peroxid erreicht.

Das in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete unvernetzte Polyester-Material weist bevorzugt eine inhärente Viskosität von ungefähr 0,5 dl/g bis ungefähr 7,0 dl/g, bevorzugt 1,0 dl/g bis 7,0 dl/g, auf. Die inhärente Viskosität wird in Überein stimmung mit der Meßvorschrift DIN 51562 bei einer Temperatur von 25 ± 0,02°C in Chloroform bestimmt. Polyester-Materialien mit einer solchen inhärenten Viskosität eignen sich hervorra gend zur Herstellung von Formkörpern für medizinische Anwendun gen gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren. Durch Änderung der inhärenten Viskosität des Polyester-Materials in diesem Bereich lassen sich die mechanischen Eigenschaften der aus diesen her gestellten Formkörper gezielt beeinflussen.

Schließlich betrifft die Erfindung einen Formkörper, welcher aus einem erfindungsgemäßen Polyester hergestellt ist. Dieser Formkörper kann beispielsweise als Gelenkprothese oder als künstliches Band ausgeformt sein. Weiterhin kann er auch in der Osteosynthese, beispielsweise in Form von Draht, Nägeln, Schrauben oder Platten, verwendet werden, sowie als Nahtmateri al, Wundverschlußmaterial oder als Wirkstoffträger für Arznei mittel in Form von Implantaten ausgeformt werden.

Diese und weitere Vorteile der Erfindung werden im folgenden anhand der Beispiele und der Zeichnung noch näher erläutert. Die Zeichnung zeigt im einzelnen:

Fig. 1 Auftragung der Abnahme des Polymergewichtes ge gen die Hydrolyse-Zeit eines aus dem erfin dungsgemäßen Polyesters hergestellten Formkör pers.

Als polymeres Material wurde in den nachfolgend beschriebenen Beispielen Resomer B 10 (Boehringer KG, Ingelheim am Rhein) in Form eines Granulates verwendet. Resomer B 10 ist ein Copolymer aus 80 Gew.-% eines Copolymeren aus Poly(L-lactid-co-D,L- lactid) in einem Verhältnis von 90 : 10 sowie 20 Gew.-% eines Co polymeren aus Poly(D,L-lactid) bei einem Verhältnis von 50 : 50 (racemische Mischung aus Poly-L-lactid und Poly-D-lactid). Es weist eine inhärente Viskosität von 1,6-2,2 dl/g, gemessen nach DIN 51562 bei 25 ± 0,02°C an einer Lösung von 500 ± 5 mg Resomer B 10 in 400 ml Chloroform, auf.

Dieses wird zuerst fein gemahlen auf eine Korngröße von 0,1 bis 2 mm und anschließend unter leichter Erwärmung mit einer Per oxid-Lösung derart vernetzt, daß das flüssige Peroxid in das Polymermaterial eindringen kann. Dies kann durch die Verwendung beispielsweise eines Schnecken- oder Taumelmischers unterstützt werden. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird einer Formpresse zugeführt und bei einer Temperatur von 180°C bis 200°C und einer Preßzeit zwischen 2 und 15 Minuten geformt. Die solcher maßen erhaltenen aus dem erfindungsgemäßen Polyester herge stellten Platten wurden mittels der folgenden Methoden unter sucht.

Geltest

Ein Probekörper mit einem- Volumen von weniger als 5 cm 3 und mehr als 1,5 cm³ wird auf ein Milligramm genau gewogen. An schließend wird er in einem Soxhlett-Extraktionsgefäß 8 Stunden ±5 Minuten mit siedendem Chloroform extrahiert. Nach der Ex traktion wird die Extraktionshülse mit dem nicht löslichen Po lymerkörper zuerst 24 Stunden bei Raumtemperatur, dann 4 Stun den bei 100°C im Umlufttrockenschrank und anschließend noch mals 24 Stunden im Exsikkator getrocknet. Hiernach wird die Masse des Restkörpers bestimmt. Die Auswertung erfolgt nach folgender Gleichung:

G = (M2/M1).100

G: Gelanteil
M1: Masse vor Extraktion
M2: Masse nach Extraktion

Differentialkalorimetrie (DSC)

Die DSC-Messungen wurden bei einer kontinuierlichen Erwärmung von 20°C in der Minute von Raumtemperatur bis 220°C in zwei Läufen ermittelt. Der 2. Lauf der DSC-Untersuchung wurde nach Abkühlung der Probe nach dem 1. Lauf durchgeführt. Die DSC- Messungen wurden nach einer Alterung der Proben in einem Umluf tofen bei 100°C für 24 Stunden unter den gleichen Bedingungen wiederholt. Es wurden die Glasübergangstemperaturen Tg¹ und Tg², die Schmelztemperatur Tmelt und die Kristallisationsener gie E_krist bestimmt. Die DSC-Messungen wurden an zwei verschie denen Proben durchgeführt.

Hydrolyse-Versuche

Bei den aus dem erfindungsgemäßen Polyester hergestellten Plat ten wurde die Hydrolyse-Zeit bei 37°C in einer Phosphat- Pufferlösung mit einem pH-Wert von 7,4 über einen Zeitraum von ca. 60 Wochen bestimmt. Die Ergebnisse sind in Fig. 1 gezeigt.

Weiterhin wurden folgende Parameter der aus dem erfindungsgemä ßen Polyester hergestellten Platten ermittelt:

Dichte (DIN 53479/B), Mikroshore-Härte D (DIN 53519), Zugver such an ausgestanzten Probekörpern (DIN 53455), sowohl im Aus gangszustand als auch nach 12 Wochen Lagerung bei 37°C sowie Schlagzugversuche (DIN 53 448).

Die Dichte und die Mikroshore-Härte D wurden an drei unter schiedlichen Stellen (Entnahmestellen 1-3) der hergestellten Proben gemessen, um etwaige Inhomogenitäten in der Probe fest zustellen.

Vergleichsbeispiel

Es wurde eine Platte aus Resomer B 10 ohne Zusatz von Peroxid durch Formpressen bei 200°C über 2 Minuten hergestellt. Die Meßergebnisse sind in Fig. 1 und in den folgenden Tabellen ge zeigt.

Beispiel 1

Es wurde eine Platte aus Resomer B 10 mit Zusatz von 1 Gew.-% tert.-Butyl-cumyl-peroxid (BCUP), bezogen auf das Gesamtgewicht des Polyesters, bei 180 bis 190°C durch Formpressen über 10 Minuten hergestellt und unter Druck abgekühlt. Die ermittelten Meßergebnisse können der Fig. 1 und den folgenden Tabellen entnommen werden.

Beispiel 2

Es wurde eine Platte aus Resomer B 10 unter Zusatz von 2,5- Dimethyl-2,5-di(tert.-butylperoxy)hexan (DHBP) durch Formpres sen bei 180-190°C für 10 Minuten hergestellt und unter Druck abgekühlt. Die Meßergebnisse sind in Fig. 1 und den Tabellen enthalten.

Beispiel 3

Es wurde eine Platte aus Resomer B 10 unter Zusatz von 1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Polyesters an 1,3-Di(2- tert.-butylperoxy-isopropyl)benzol (DIPP-2) durch Formpressen bei 180-190°C für 15 Minuten, hergestellt und unter Druck abge kühlt. Die Meßergebnisse sind in Fig. 1 und den Tabellen dar gestellt.

Tabelle 1

Dichtemessung

Tabelle 2

Microshore-Härte-D-Messung; Proben im Schliff eingebettet; 3 Messungen pro Entnahmestelle

Tabelle 3

DSC-Untersuchung; 1. und 2. Lauf 20°C/min bis 220°C; Probe 1

Tabelle 4

DSC-Untersuchung; 1. und 2. Lauf, 20°C/min bis 220°C; Probe 2

Tabelle 5

DSC-Untersuchung nach Alterung im Umluftofen bei 100°C für 24h; 1. und 2. Lauf, 20°C/min bis 220°C; Probe 1

Tabelle 6

DSC-Untersuchungen nach Alterung im Umluftofen bei 100°C für 24h; 1. und 2. Lauf, 20°C/min bis 220°C; Probe 2

Tabelle 7

Zugversuche

Tabelle 8

Zugversuche nach 12 Wochen Auslagerung bei 37°C

Tabelle 9

Schlagzugversuch

Tabelle 10

Geltest nach Extraktion im Soxhlett-Extraktor, Einwaage 0,5 g

Bezüglich der Dichte (Tabelle 1) und der Microshore-Härte D (Tabelle 2) sind keine signifikanten Unterschiede zwischen dem Vergleichsbeispiel und den Beispielen 1 bis 3 festzustellen. Aus den fast identischen Dichte- und Härte-Werten an den Ent nahmestellen 1-3 ist zu schließen, daß die Proben ein hohes Maß an Homogenität aufweisen, d. h. das Peroxid gleichmäßig verteilt wurde.

Bei den DSC-Untersuchungen (Tabellen 3 und 4) ist im Durch schnitt eine Absenkung der Glasübergangstemperaturen Tg¹ und Tg² bei allen vernetzten Proben im Vergleich zu der unvernetz ten Vergleichsprobe im ersten Lauf erfolgt. Die größte Ernied rigung der Glasübergangstemperatur um 5°C wurde im Beispiel 2 beobachtet. Im zweiten Lauf der DSC-Untersuchungen unterschei den sich die Glasübergangstemperaturen nur noch geringfügig. Dies zeigt, daß signifikante Werkstoffänderungen nicht stattge funden haben. Bei den DSC-Untersuchungen nach Alterung bei 100° C im Umluftofen für 24 Stunden (Tabellen 5 und 6) zeigen sich deutliche Unterschiede zwischen dem Vergleichsbeispiel und den vernetzten Beispielen 1 bis 3 im ersten Lauf sowohl bei den Glasübergangstemperatur wie auch in der Schmelztemperatur.

Signifikante Unterschiede in der Zugfestigkeit und im Dehnungs verhalten (Tabelle 7) zwischen der unvernetzten Vergleichsprobe und den vernetzten Proben konnten nicht festgestellt werden. Eine Wiederholung dieser Messungen nach 12 Wochen Auslagerung bei 37°C (Tabelle 8) zeigt eine deutliche Abnahme insbesondere der vernetzten Proben, sowohl in der Zugfestigkeit als auch in der Bruchspannung. Dies weist auf eine beginnende Hydrolyse der aus dem erfindungsgemäßen Polyester hergestellten Proben hin.

In den Schlagzugversuchen (Tabelle 9) konnten ebenfalls keine signifikanten Unterschiede zwischen der unvernetzten Vergleich sprobe und den vernetzten Proben festgestellt werden.

Drastische Unterschiede zeigen sich jedoch im Geltest nach Ex traktion im Soxhlett-Extraktor (Tabelle 10). Während die unver netzte Vergleichsprobe sich innerhalb von 24 Stunden vollstän dig auflöst und einen Vernetzungsanteil von 0% aufweist, konn ten bei den aus dem erfindungsgemäßen Polyester hergestellten Proben Vernetzungsanteile von 27,6 bis 62,5 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge des zu lösenden Polyesters, beobachtet werden. Die Proben der Beispiele 1 bis 3 zeigen einen dicken, zusammen hängenden Gelkörper.

Fig. 1 zeigt eine Auftragung der Masse eines aus-dem erfin dungsgemäßen Polyester hergestellten Formkörpers in Prozenten gegen die Hydrolyse-Zeit in Wochen. Während im unvernetzten Vergleichsbeispiel auch nach 62 Wochen keinerlei Abnahme der Masse festgestellt werden kann, weisen die aus dem erfindungs gemäßen Polyester hergestellten Proben einen Massenabbau von über 40%, bezogen auf die Gesamtmasse des Polyesters, nach ca. 50 Wochen auf. Nach 62 Wochen beträgt die Restmasse nur noch etwa 5 bis 10%. Die mit dem erfindungsgemäßen Polyester er reichten Hydrolyse-Zeiten liegen somit in einem Bereich, wel cher die Anwendung des erfindungsgemäßen Polyesters insbesonde re als Gefäßprothese und als künstlicher Bandersatz ermöglicht.

Wie aus Fig. 1 ersichtlich, setzt der Massenabbau des erfin dungsgemäßen Polyesters nach 20 Wochen ein. Davor ist keine De gradation festzustellen. Der Massenabbau erfolgt fast linear mit gleichmäßiger Geschwindigkeit, was besonders vorteilhaft ist, da bei Implantation der Formteile in einen menschlichen oder tierischen Körper so das körpereigene Gewebe gleichmäßig die Formteile überwachsen kann. Die Heilung der betroffenen Knochen- bzw. Gewebepartien wird so optimal unterstützt.

Claims

1. Resorbierbarer, aliphatisch gesättigter Polyester, welcher in einer Vernetzungsreaktion mit einem Peroxid hergestellt ist, mit einem in siedendem Chloroform unlöslichen Anteil von etwa 10 Gew.-% oder mehr, bezogen auf die Gesamtmenge des Polyesters.

2. Polyester nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Polyester ein Homopolymer, Random- oder Block-Copolymer oder -Terpolymer eines zyklischen Esters oder eine belie bige Mischung daraus umfaßt.

3. Polyester nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der zyklische Ester L-Lactid, D-Lactid, Meso-Lactid, Glycolid, Trimethylencarbonat, Dioxanon, Caprolacton oder eine be liebige Mischung daraus umfaßt.

4. Polyester nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyester-Homopolymer Poly(L-lactid), Poly(D- lactid), Poly(D,L-lactid), Poly(meso-lactid) oder eine be liebige Mischung daraus umfaßt.

5. Polyester nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyester-Homopolymer Poly(L-lactid) und/oder Poly(D,L- lactid) mit einer inhärenten Viskosität im Bereich von et wa 1,0 dl/g oder größer ist.

6. Polyester nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyester-Copolymer Poly(L-lactid-co-D,L-lactid), Poly(L-lactid-co-meso-lactid), Poly(L-lactid-co-glycolid), Poly(L-lactid-co-trimethylencarbonat), Poly(L-lactid-co-ε caprolacton), Poly(D,L-lactid-co-meso-lactid), Poly(D,L- lactid-co-glycolid), Poly(D,L-lactid-co- trimethylencarbonat), Poly(D,L-lactid-co-ε-caprolacton), Poly(meso-co-glycolid), Poly(meso-co-trimethylencarbonat), Poly(meso-co-ε-caprolacton), Poly(glycolid-co-trimethylen carbonat), Poly(glycolid-co-ε-caprolacton) oder eine be liebige Mischung daraus oder mit einem Polyester- Homopolymeren gemäß Anspruch 4 oder 5 umfaßt.

7. Polyester nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyester-Copolymer Poly(L-lactid-co-D,L-lactid) mit einem Anteil von D,L-Lactid in einem Bereich von etwa 10 bis et wa 50 Gew.-%, Poly(L-lactid-co-trimethylencarbonat) mit einem Anteil von Trimethylencarbonat in einem Bereich von etwa 10 bis etwa 50 Gew.-%, Poly(D,L-lactid-co trimethylencarbonat) mit einem Anteil von Trimethylencar bonat in einem Bereich von etwa 20 bis 90 Gew.-% und/oder Poly(D,L-lactid-co-glycolid) mit einem Anteil von Glycolid in einem Bereich von etwa 10 bis etwa 50 Gew.-% umfaßt, jeweils bezogen auf die Gesamtmenge des Polyester- Copolymeren.

8. Polyester nach einem der Ansprüche 6 oder 7, dadurch ge kennzeichnet, daß das Polyester-Copolymere eine inhärente Viskosität von etwa 0,5 dl/g oder größer aufweist.

9. Polyester nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch ge kennzeichnet, daß dessen Glasübergangstemperatur und Schmelztemperatur um etwa 2°C bis etwa 30°C zu niedrige ren Temperaturen im Vergleich zum unvernetzten Polyester verschoben ist.

10. Polyester- nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch ge kennzeichnet, daß das Peroxid in einem Anteil von ungefähr 0,01 Gew.-% bis ungefähr 20 Gew.-%, bevorzugt von ungefähr 0,1 Gew.-% bis ungefähr 5 Gew.-%, bezogen auf das Ge samtgewicht des Polyesters, zugefügt ist.

11. Polyester nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch ge kennzeichnet, daß das Peroxid einen Aktiv-Sauerstoff- Gehalt von ungefähr 1 Gew.-% bis ungefähr 15 Gew.-%, be vorzugt etwa 2 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge an Peroxid, aufweist.

12. Polyester nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch ge kennzeichnet, daß das Peroxid 2,5-Dimethyl-2,5-Di(tert. butylperoxy)hexan, 1,3-Di(2-tert.-butylperoxy isopropyl)benzol, tert.-Butyl-cumyl-peroxid, Dicumylper oxid, Di(tert.-butyl)peroxid, 2,5-Dimethyl-2,5-di(tert. butylperoxy)hexin(3), Di(2,4-chlorbenzoyl)peroxid, Di(4- methyl-benzoyl)peroxid, n-Butyl-4,4-di(tert. butylperoxy)valerat, 3,3-Di(tert.-butyl peroxy)ethylbutyrat oder eine beliebige Mischung daraus umfaßt.

13. Polyester nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch ge kennzeichnet, daß diesem als Zuschläge Hydroxylapatit in einer Menge von etwa 1 bis etwa 50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Polyesters, und/oder Trikalziumphosphat in einer Menge von etwa 1 bis etwa 50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Polyesters, zugefügt sind.

14. Polyester nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch ge kennzeichnet, daß diesem als Vernetzungshilfsmittel nie dermolekulare resorbierbare Polyester, Polyester und/oder Polyvinylalkohol zugesetzt sind.

15. Polyester nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch ge kennzeichnet, daß dieser nach 50 Wochen Hydrolyse in einer Phosphatpufferlösung mit einem pH-Wert von 7,4 und einer Temperatur von 37°C zu wenigstens ca. 40%, bezogen auf die Gesamtmasse des Polyesters, abgebaut ist.

16. Verfahren zur Herstellung eines Polyesters nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß in einem ersten Schritt das Polyester-Material mit einer Lösung ei nes Peroxids versetzt wird und in einem zweiten Schritt das mit dem Peroxid versetzte Polyester-Material mittels Spritzguß, Extrusion und/oder Formpressen verarbeitet wird.

17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß gleichzeitig mit dem zweiten Schritt die Vernetzung durch geführt wird.

18. Verfahren nach Anspruch 16 oder 17, dadurch gekennzeich net, daß im zweiten Schritt die Weiterverarbeitung bei ei ner Temperatur von etwa 120°C bis etwa 230°C durchge führt wird und deren Dauer ungefähr 0,5 bis ungefähr 30 min, bevorzugt ungefähr 1 bis ungefähr 10 min, beträgt.

19. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 18, dadurch ge kennzeichnet, daß das Polyester-Material eine inhärente Viskosität von ungefähr 0,5 dl/g bis ungefähr 7,0 dl/g aufweist.

20. Formkörper, hergestellt aus einem Polyester nach einem der Ansprüche 1 bis 15.