DE19726151A1 - Verwendung monolithischer Sorbentien für "Simulated Moving Bed" Trennverfahren - Google Patents

Verwendung monolithischer Sorbentien für "Simulated Moving Bed" Trennverfahren

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Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von monolithischen Sorbentien, insbesondere solche, die Separationseffektoren enthalten, für präparative Trennungen, insbesondere für "Simulated Moving Bed" Trennverfahren.
Für die Wirtschaftlichkeit von präparativen Stofftrennungen sind die Erzielung hoher Flußraten, kurzer Elutionszeiten und die Einhaltung moderater Betriebsdrücke wesentliche Faktoren. Bei präparativen Stofftrennungen haben Gegenstromverfahren an Bedeutung gewon­ nen. Da es technisch nur sehr schwer möglich ist, eine tatsächliche Bewegung einer stationären Phase zu realisieren, wird die Bewe­ gung der stationären Phase simuliert. Dazu wird das gesamte Säulenbett in zyklisch hintereinandergeschaltete Einzelsäulen unter­ teilt. Die Gesamtzahl der Säulen ist typischerweise ein Vielfaches von vier, da ein solches System vier chromatographische Zonen besitzt. Nach einer definierten Zeit werden die Leitungen um­ geschaltet, wodurch eine Bewegung des Säulenbettes in der entge­ gengesetzten Richtung simuliert wird. Für das kontinuierliche Ver­ fahren der "simulated moving bed"-Chromatographie (SMB-Chroma­ tographie) werden üblicherweise als Trennmaterialien partikuläre Sorbentien verwendet. Die dabei verwendeten Säulenpackungen lassen keine optimalen Flußraten zu, da der Betriebsdruck bei partikulären Trägern sehr hoch ist. Auch ist die mechanische Stabilität der partikulären Sorbensbetten nicht sehr gut. Weiterhin ist es für die SMB-Chromato­ graphie notwendig, eine Reihe chromatographischer Säulen (typischer­ weise bis zu 24) mit möglichst gleichen Eigenschaften bereitzustellen. Dies ist bei partikulären Sorbensbetten nur mit großem Aufwand beim Packen der Säulen und bei der Auswahl der gepackten Säulen realisierbar.
Aufgabe der Erfindung ist es, chromatographische präparative Trenn­ verfahren, insbesondere für die SMB-Verfahren bereitzustellen, die bei moderatem Betriebsdruck hohe Flußraten aufweisen.
Es wurde gefunden, daß monolithische Sorbenzien für Trennverfahren mit hohen Flußraten eingesetzt werden können; somit kann ein höherer Durch­ satz pro Zeiteinheit erzielt werden.
Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur präparativen chromato­ graphischen Trennung mindestens zweier Substanzen, insbesondere nach dem SMB-Verfahren, wobei als stationäre Phase ein monolithisches Sorbens verwendet wird.
Abb. 1 zeigt eine schematische Darstellung des Verfahrens der Gegenstromchromatographie, das die Grundlage der "simulated moving bed"-Chromatographie (SMB-Chromatographie) darstellt.
Abb. 2 zeigt eine präparative Trennung eines Testgemisches aus Toluol, 2-Nitroacetanilid und 3-Nitroacetanilid bei unterschiedlichen Fließ­ geschwindigkeiten der mobilen Phase (Abb. 2a: 40 ml/min; Abb. 2b: 130 ml/min; Abb. 2c: 200 ml/min). Experimentelle Einzelheiten sind in Beispiel 1 beschrieben.
Abb. 3 zeigt die Trennung von Dimethylphthalat/Dibutylphthalat an einer C18-RP-Phase. Experimentelle Einzelheiten sind in Beispiel 2 beschrieben.
Monolithische Sorbentien sind grundsätzlich aus der Literatur bekannt; dazu gehören vor allem poröse keramische Formkörper, wie sie in WO 94/19687 und in WO 95/03256 offenbart sind. Von dem Begriff mono­ lithische Sorbenzien werden im weiteren Sinn auch Formkörper aus Poly­ merisaten umfaßt, wie sie von F. Svec und J.M. Frechet (1992) Anal. Chem 64, Seiten 820-822, und von S. Hjerten et al. (1989) J. Chromatogr. 473, Seiten 273-275, beschrieben wurden. Besonders bevorzugt sind monolithische Sorbentien auf der Grundlage von porösen Formkörpern, die untereinander verbundene Makroporen sowie Mesoporen in den Wänden der Makroporen aufweisen, wobei der Durchmesser der Makroporen einen Medianwert größer als 0,1 µm aufweist, und wobei der Durchmesser der Mesoporen einen Medianwert von 2 und 100 nm auf­ weist.
Monolithische Sorbentien bestehen also aus Materialien, wie sie für parti­ kuläre Sorbentien im Gebrauch sind. In vielen Fällen (z. B. SiO2) können diese Sorbentien ohne weiteres für chromatographische Trennungen ver­ wendet werden. Häufiger jedoch werden die Basisträger derivatisiert, um die Trenneigenschaften zu verbessern; dabei werden zusätzliche Gruppie­ rungen eingeführt, die unter der Bezeichnung Separationseffektoren zu­ sammengefaßt werden.
Separationseffektoren und Verfahren zu ihrer Einführung in den Basisträger sind dem Fachmann grundsätzlich bekannt. Beispiele für Reaktionen, mit denen Separationseffektoren eingeführt werden können, sind:
  • a) Die Derivatisierung mit Silanderivaten der Formel I
    SiXnR1 (3-n)R2 I
    worin
    X Methoxy, Ethoxy oder Halogen,
    R1 C1-C5-Alkyl,
    n 1, 2 oder 3
    bedeuten und
    R2 eine der im folgenden angegebene Bedeutungen besitzt:
    • a1) unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl oder Aryl, wie z. B. n-Octadecyl, n-Octyl, Benzyl- oder Cyanopropyl;
    • a2) anionische oder saure Reste, wie z. B. Carboxypropyl;
    • a3) kationische oder basische Reste, wie z. B. Aminopropyl, Diethylaminopropyl oder Triethylammoniumpropyl;
    • a4) hydrophile Reste, wie z. B. (2,3-Dihydroxypropyl)-oxypropyl;
    • a5) bindungsfähige aktivierte Reste, wie z. B. (2,3-Epoxypropyl)-oxypropyl.
  • b) Die Adsorption oder chemische Bindung von Polymeren wie Poly­ butadien, Siloxanen, Polymeren auf der Grundlage von Styrol/Divinyl­ benzol, von (Meth)acrylsäurederivaten oder von anderen Vinylverbin­ dungen, sowie von Peptiden, Proteinen, Polysacchariden und Poly­ saccharidderivaten an dem Basisträger;
  • c) Die chemische Bindung von unter b) genannten Polymeren über die unter a) genannten Derivate; dazu gehören Pfropfpolymerisate von Poly(meth)acrylsäurederivaten auf diolmodifiziertem Kieselgel nach EP-B-0 337 144.
  • d) Die Adsorption oder chemische Bindung von chiralen Phasen, wie z. B. von Aminosäurederivaten, Peptiden oder Proteinen, oder von Cyclo­ dextrinen, Polysacchariden oder Polysaccharidderivaten.
Weitere gebräuchliche Derivatisierungsmöglichkeiten und Derivatisierungs­ verfahren sind dem Fachmann bekannt und in gängigen Handbüchern wie Unger, K.K. (ed) Porous Silica, Elsevier Scientific Publishing Company (1979) oder Unger, K.k. Packings and Stationary Phases in Chromatographic Techniques, Marcel Dekker (1990) beschrieben.
Weitere Beispiele für verschiedene Separationseffektoren und für Verfah­ ren, die Separationseffektoren in monolithische Sorbentien einzuführen, sind in den folgenden Druckschriften genannt:
  • a) Aus DE 38 11 042 sind unter anderem Monomere bekannt, die zur Her­ stellung von Ionenaustauschern geeignet sind; dazu gehören beispiels­ weise Acrylsäure, N-(Sulfoethyl)-acrylamid, 2-Acrylamido-2-methyl­ propansulfonsäure, N,N-Dimethylaminoethyl-acrylamid, N,N-Diethyl­ aminoethyl-acrylamid, sowie Trimethylammoniumethyl-acrylamid.
    Andere in dieser Druckschrift genannte Monomere erlauben die Bindung von Affinitätsliganden oder von Enzymen, oder eignen sich für reversed phase Chromatographie: dazu gehören beispielsweise Acrylsäure, Acrylamid, Allylamin oder Acrylnitril.
  • b) Aus DE 43 10 964 sind Monomere bekannt, die einen Oxiranring, einen Azlactonring oder eine Gruppierung enthalten, die in einen Azlactonring umgesetzt werden kann. Polymere, die derartige Monomere enthalten, sind besonders gut für die Bindung von Affinitätsliganden oder von Enzymen geeignet. Affinitätsliganden sind beispielhaft in DE 43 10 964 offenbart.
    Weiterhin können die Epoxidgruppen in derartigen Polymeren in vorteil­ hafter Weise weiter umgesetzt werden, wodurch Ionenaustauscher, thiophile Sorbentien oder Sorbentien für die Metallchelat- oder die hydrophobe Chromatographie bereitgestellt werden. Dabei werden bei­ spielsweise Phosphorsäure, Diethylamin, Trimethylamin, schweflige Säure oder auch Komplexbildner wie Iminodiessigsäure an den Oxiran­ ring addiert.
    Die Herstellung von thiophilen Sorbentien und von Sorbenzien für die Metallchelatchromatographie ist in DE 43 10 964 offenbart.
    In DE 43 33 674 und in DE 43 33 821 sind derartige Umsetzungen, mit derer Hilfe Ionenaustauscher bereitgestellt werden können, offenbart.
    In DE 43 23 913 werden Sorbenzien für die hydrophobe Interaktions­ chromatographie beschrieben.
Chirale Trennmaterialien für die Trennung von Enantiomeren sind in großer Anzahl im Stand der Technik bekannt. Es handelt sich ausschließ­ lich um partikuläre Trennmaterialien. Die bekannten chiralen Trenn­ materialien bestehen entweder aus der chiralen Verbindung selbst (zum Beispiel Cellulosetriacetat) oder aber ein chiraler Separationseffektor ist auf einen Träger aufgezogen oder chemisch an einen Träger gebunden. Außerdem ist es möglich, chirale Separationseffektoren, die mit einer stationären Phase in Wechselwirkung treten, im Elutionsmittel zuzusetzen (dynamische Belegung).
Chirale Separationseffektoren sind in großer Zahl bekannt; die wichtigsten Gruppen bekannter chiraler Separationseffektoren sind:
  • a) Aminosäuren und ihre Derivate, z. B. L-Phenylalanin, oder D-Phenyl­ alanin, Ester oder Amide von Aminosäuren oder acylierte Aminosäuren oder Oligopeptide;
  • b) natürliche und synthetische Polymere mit einer Asymmetrie oder Dis­ symmetrie in der Hauptkette; dazu gehören Proteine (z. B. saures α1- Glycoprotein, Rinderserumalbumin, Cellulase; siehe J. Chrom. 264, Seiten 63-68(1983), J. Chrom. 269, Seiten 71-80 (1983), WO 91/12 221), Cellulose und Cellulosederivate, sowie andere Polysaccharide und deren Derivate (z. B. Cellulosetribenzoat, Cellulosetribenzylether, Cellulose-trisphenylcarbamat, Cellulose-tris-3-chlorobenzoat, Amylose­ tris-(3,5-dimethylphenylcarbamat), Cellulose-tris-(3,5-dimethylbenzoat), Cellulose-tris-(3,5-dimethylphenylcarbamat); siehe EP 0 147 804, EP 0 155 637, EP 0 718 625);
  • c) Cyclodextrine und seine Derivate (z. B. J. High Resol. Chrom. & Chromat. Comm. 3, Seiten 147-148 (1984); EP 0 407 412; EP 0 445 604);
  • d) Polymere mit Asymmetriezentren in der Seitenkette (z. B. EP 0 249 078; EP 0 282 770; EP 0 448 823).
Einzelheiten der Herstellung der verschiedenen Sorbentien und deren Verwendung können den oben genannten Druckschriften entnommen werden; die diesbezügliche Offenbarung dieser Druckschriften ist durch Bezugnahme in die vorliegende Anmeldung eingeführt.
Die oben genannten monolithischen Sorbentien können in Vorrichtungen zur Stofftrennung enthalten sein, die sich im wesentlichen wie chromato­ graphische Säulen handhaben lassen.
In Abb. 1 ist das Verfahren der Gegenstromchromatographie, das die Grundlage der "simulated moving bed"-Chromatographie (SMB-Chromatographie) darstellt, schematisch dargestellt. Darin bedeutet (1) den Strom des Sorbens. Im SMB-Verfahren wird der physikalisch nur schwer zu realisierende Strom des Sorbens simu­ liert durch cyclisches Umschalten von Mehrwegeventilen, welche mehrerer zu einem Kreislauf geschaltete Säulen verbinden.
Die experimentelle Realisierung der Trennung wurde auf einer SMB- Anlage ausgeführt, die nach dem nachfolgend erläuterten Vier- Zonen-Modell arbeitet. Erfindungsgemäß können auch SMB-Anlagen verwendet werden, die nach anderen Modellen, z. B. dem Drei- Zonen-Modell arbeiten. Geeignete Verfahrensvarianten sind dem Fachmann aus der Literatur bekannt.
Durch das Gegenstromprinzip ist die SMB für die Auftrennung von Zweistoffgemischen (z. B. die beiden Enantiomere eines Racemates) in idealer Weise geeignet. Aber auch für andere chromatographi­ sche Trennverfahren sind SMB-Verfahren bekannt. So wird in J. Chromatogr. 719, Seiten 267-274 (1996) die Anwendung eines SMB-Verfahrens auf die Reinigung von monoklonalen Antikörpern beschrieben. Auch für die Trennung von Mehrstoffgemischen sind SMB-Verfahren verwendbar. Eine solche Trennung ist beispiels­ weise in Biosci. Biotech. Biochem 56, Seiten 801-802 (1992) beschrieben. Verfahrensparameter für andere Trennungen kann der Fachmann durch Optimierung festlegen.
Trennungen nach dem SMB-Verfahren werden im folgenden bei spiel­ haft für Trennungen zweier Substanzen erläutert:
Die kontinuierliche Arbeitsweise des SMB Verfahrens, wie es beispielhaft in Abb. 1 schematisch dargestellt ist, erlaubt die Einstellung eines zeitlich stationären Zustandes bei dem konti­ nuierlich Eluent (3), sowie eine Lösung des zu trennenden Zwei­ stoffgemisches (Feed; (4)) dem System zugeführt und ebenso kontinuierlich die beiden getrennten Komponenten (Raffinat (6) und Extrakt (5)) aus dem System herausgeführt werden können. Das Zu- und Herausführen der genannten Stoffströme erfolgt mit Hilfe von 4 Pumpen (nicht dargestellt). Der Hauptstrom des Eluenten (2) wird mit einer weiteren Pumpe im Kreislauf geführt (Recycling- Pumpe; nicht dargestellt). Da deshalb dem System nur eine gerin­ gere Menge an frischem Eluenten zugeführt werden muß (Feed + Eluent(neu) = Raffinat + Extrakt), ist der Lösungsmittelverbrauch pro Produkteinheit bei der SMB deutlich geringer als im Falle der Batch- Chromatographie. Das Säulenbett einer stationären Phase unterteilt sich bei der SMB in 4 Zonen (je eine Adsorptions- und Desorptions­ zone für die beiden zu trennenden Komponenten), welche relativ zu den Zufuhr- und Auslaßpunkten definiert sind:
Zone I - zwischen Eluent- und Extrakt-Leitung;
Zone II - zwischen Extrakt- und Feed-Leitung;
Zone III - zwischen Feed- und Raffinat-Leitung;
Zone IV - zwischen Raffinat- und Eluent-Leitung
Im Falle der Trennung von Zweistoffgemischen lassen sich nun Bedingungen, d. h. Flußraten in den Zonen I-IV, finden, bei denen sich die schwächer retinierte Komponente mit der mobilen Phase und die stärker retinierte Komponente mit der stationären Phase bewegt. Die getrennten Komponenten können dann in reiner Form mit dem Extrakt- beziehungsweise Raffinat-Strom entnommen werden.
Es ist technisch nur sehr schwer möglich, eine tatsächliche Bewe­ gung einer stationären Phase (1) zu realisieren. Deshalb wird diese Bewegung der stationären Phase simuliert. Dazu wird das gesamte Säulenbett in zyklisch hintereinandergeschaltete Einzelsäulen unter­ teilt. Die Gesamtzahl der Säulen ist ein Vielfaches der Zahl 4, da das System, wie oben erwähnt, 4 chromatographische Zonen besitzt. Zwischen den Einzelsäulen befinden sich je 4 Zweiwegeventile, die eine Verbindung zu den 4 Zufuhr- und Auslaßleitungen darstellen. Aufgrund dieser Ventile, kann also jeder Punkt zwischen den Säulen jede Funktion (Eluent-, Feed-Zufuhr oder Raffinat- bez. Extrakt- Auslaß) einnehmen. Zu einem gegebenen Zeitpunkt definiert die Lage der 4 Zufuhr- und Auslaß-Leitungen die 4 chromatographischen Zonen. Wird nun die Position der 4 Leitungen nach einer definierten Zeit um eine Säuleneinheit in Richtung der Fließmittelbewegung weitergeschaltet, so entspricht dies einer Bewegung des Säulen­ bettes in die entgegengesetzte Richtung. Durch Weiterschaltung der Speisepunkte in definierten Zeitabständen durchläuft damit jede Einzelsäule nacheinander alle 4 Zonen, bis die Zufuhr- und Auslaß- Leitungen wieder ihre ursprüngliche Position einnehmen und somit ein Zyklus abgeschlossen ist.
Nachdem mehrere Zyklen durchlaufen wurden, stellt sich ein stationärer Zustand ein, der es bei geeigneter Wahl der Fließ­ geschwindigkeiten im System und geeigneter Taktzeit für die Ventilschaltungen ermöglicht, die getrennten Produkte in reiner Form als Extrakt- und Raffinatströme abzunehmen.
Es wurde gefunden, daß bei Verwendung dieser bevorzugten Sorbentier die Flußgeschwindigkeit über einen weiten Bereich variiert werden kann, ohne daß die Trenneigenschaften dabei verschlechtert werden. Unter Ausnutzung dieser Eigenschaft ist es möglich, die Flußgeschwindigkeit an das Elutionsprofil anzupassen, ohne daß die Trennleistung verringert wird. Dadurch kann der Zeitbedarf der Trennung stark reduziert werden. Ins­ besondere für präparative Trennungen ergeben sich somit große Vorteile Für die Anwendung des SMB-Verfahrens ist auch der geringe Druckabfall bei hoher Flußgeschwindigkeit relevant, da bei diesem Verfahren eine Anzahl Säulen hintereinander geschaltet werden.
Die übliche Fließgeschwindigkeit einer Säule der Dimension 25 mm Durch­ messer, die mit partikulären Teilchen gepackt ist, beträgt 40 ml/min. Wie Beispiel 1 im einzelnen zeigt, lassen die nichtpartikulären Träger I eine wesentlich höhere Betriebsgeschwindigkeit zu. Dadurch kann die Trenn­ aufgabe wesentlich ökonomischer gelöst werden.
Durch Injektion steigender Konzentrationen der Komponenten (beispiels­ weise 100, 300, 600 µl je Komponente) und Auswertung mittels ECP- Methode (Elution by characteristic points) wie in Guiochon, Shirazi, Katti, Fundamentals of Preparative and Nonlinear Chromatography, Academic Press, Boston, 1994, Seite 83 f beschrieben, können die Adsorptions­ isothermen der Komponenten bestimmt werden.
Beispielsweise (siehe Beispiel 2) wurden für die Komponenten A (Dimethylphthalat) und B (Dibutylphthalat) folgende modifizierten Langmuir-Isothermen gefunden:
Aus den ermittelten Isothermen können nach dem in R. M. Nicoud, F. Charton, J. Chromatogr. 702 (1995) 97 ff beschriebenen Verfahren, beispielsweise mit Hilfe der Simulationssoftware HELP, die Trenn­ bedingungen für ein geeignetes SMB-System bestimmt werden:
Beispiele
Die folgende Beispiele soll die Erfindung verdeutlichen; sie bedeuten keine Einschränkung des Erfindungsgedankens.
Beispiel 1 Trennung von Toluol, 2-Nitroacetanilid und 3-Nitroacet­ anilid bei verschiedenen Fließgeschwindigkeiten
Eine Probe enthaltend Toluol, 2-Nitroacetanilid und 3-Nitroacetanilid wird bei unterschiedlichen Fließgeschwindigkeiten der mobilen Phase getrennt:
Bedingungen:
Sorbens: monolithisches Sorbens (SiO2; 93 × 25 mm)
mobile Phase: n-Heptan/Dioxan (90110; v/v)
Probenvolumen: 40 µl
Detektion: UV 254 nm
Flußrate: 40, 130, 200 ml/min
Die Ergebnisse sind in den Abb. 2a-2c zusammengefaßt. Die übliche Fließgeschwindigkeit einer Säule der Dimension 25 mm Durch­ messer, die mit partikulären Teilchen gepackt ist, beträgt 40 ml/min. Die nichtpartikulären Träger lassen somit eine wesentlich höhere Betriebs­ geschwindigkeit zu, was zu deutlich verbesserter Ökonomie der Trenn­ aufgaben führt.
Beispiel 2 Ermittlung der Prozeßparameter für eine SMB-Trennung von Dimethylphthalat und Dibutylphthalat
Dimethylphthalat und Dibutylphthalat werden in verschiedenen Mengen aufgetragen und getrennt:
Bedingungen:
Sorbens: monolithisches Sorbens (C18-RP-derivatisiertes SiO2; 93×25 mm)
mobile Phase: Methanol/Wasser (80/20; v/v)
Probenvolumen: 50, 100, 300, 600 µl
Detektion: UV 300 nm
Flußrate: 40 ml/min
Für die Komponenten A (Dimethylphthalat) und B (Dibutylphthalat) wurden folgende modifizierten Langmuir-Isothermen gefunden:
Aus den ermittelten Isothermen wurden nach dem in R. M. Nicoud, F. Charton, J. Chromatogr. 702 (1995) 97 beschriebenen Verfahren mit Hilfe der Simulationssoftware HELP die Trennbedingungen für die SMB- Trennung bestimmt:

Claims (1)

  1. Verfahren zur Trennung mindestens zweier Substanzen nach dem "simulated moving bed"-Verfahren ausgeführt wird, dadurch gekennzeichnet, daß die Stofftrennung unter Verwendung monolithischer Sorbentien erfolgt.
DE1997126151 1996-07-19 1997-06-20 Verwendung monolithischer Sorbentien für "Simulated Moving Bed" Trennverfahren Expired - Fee Related DE19726151B4 (de)

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