DE19724979A1 - 3-substituierte Pyrido [3,4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung - Google Patents

3-substituierte Pyrido [3,4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung

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Description

Die Erfindung betrifft neue 3-substituierte Pyrido[3',4':4,5] thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, deren Herstellung und Verwendung zur Herstellung von Pharmawirkstoffen.
Die klassischen Antidepressiva und auch die neueren selektiven Serotonin Reuptakehemmer (SSRIs) entfalten ihre antidepressive Wirkung unter anderem durch die Inhibierung der aktiven Wieder­ aufnahme des Transmitters in die präsynaptischen Nervenendigun­ gen. Leider tritt dabei die antidepressive Wirkung erst nach einer Behandlung von mindestens 3 Wochen ein, zudem sind ca. 30% der Patienten therapieresistent.
Die Blockade von präsynaptischen Serotonin-Autorezeptoren erhöht durch Aufhebung der negativen Kopplung die Serotoninfreisetzung und damit die aktuelle Transmitterkonzentration im synaptischen Spalt. Dieser Anstieg der Transmitterkonzentration gilt als das antidepressive Wirkprinzip. Dieser Wirkmechanismus unterscheidet sich von den bisher bekannten Antidepressiva, die zugleich die präsynaptischen und somatodendritischen Autorezeptoren aktivieren und deshalb erst nach Desensibilisierung dieser Autorezeptoren zum verzögerten Wirkungseinstritt führen. Die direkte Autorezep­ tor-Blockade umgeht diesen Effekt.
Nach bisherigem Wissen handelt es sich bei dem präsynaptischen Serotonin-Autorezeptor um den 5-HT1B-Subtyp (Fink et al., Arch. Pharmacol. 352 (1995), S. 451). Dessen selektive Blockade durch 5-HT1B/D-Antagonisten erhöht die Serotonin-Freisetzung im Gehirn: G.W. Price et al., Behavioural Brain Research 73 (1996), S. 79-82; P.H. Hutson et al., Neuropharmacology Vol. 34, No. 4 (1995), S. 383-392.
Der selektive 5-HT1B-Antagonist GR 127 935 vermindert jedoch über­ raschenderweise die Serotonin-Freisetzung im Cortex nach systemi­ scher Gabe. Eine Erklärung könnte die Stimulierung von somatoden­ dritischen 5-HT1A-Rezeptoren in der Raphe Region durch das frei­ gesetzte Serotonin sein, die die Feuerrate serotonerger Neuronen und damit die Serotonin-Ausschüttung hemmt (M. Skingle et al., Neuropharmacology Vol. 34 No. 4 (1995), S. 377-382, S. 393-402).
Eine Strategie zur Umgehung der autoinhibitorischen Effekte in serotonergen Ursprungsgebieten verfolgt also die Blockade der präsynaptischen 5-HT1B Rezeptoren. Diese Hypothese wird gestützt durch die Beobachtung, daß der Einfluß von Paroxetine auf die Se­ rotonin-Freisetzung im dorsalen Raphe Nucleus der Ratte durch den 5-HT1B-Rezeptor Antagonisten GR 127 935 potenziert wird (Davidson and Stamford, Neuroscience Letts., 188 (1995), 41).
Die zweite Strategie schließt die Blockade beider Typen von Auto­ rezeptoren mit ein, nämlich die 5-HT1A-Rezeptoren, um das neuro­ nale Feuern zu verstärken, und die 5-HT1B-Rezeptoren, um die ter­ minale Serotonin Freisetzung anzuheben (Starkey and Skingle, Neu­ ropharmacology 33 (3-4) (1994), 393).
5-HT1B/D-Antagonisten allein oder gekoppelt mit einer 5-HT1A-Rezep­ tor antagonistischen Komponente sollten deshalb vermehrt die Se­ rotonin-Freisetzung im Gehirn erhöhen und könnten deshalb Vor­ teile in der Therapie von Depressionen und verwandten psychischen Krankheiten beinhalten.
Es wurde nun gefunden, daß 3-substituierte 3,4,5,6,7,8-Hexahydro­ pyrido[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate der Formel I
worin
R1 ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkylgruppe, eine Acetylgruppe, ein Phenylalkyl C1-C4 Rest, wobei der Aromat gegebenenfalls durch Halogen, C1-C4-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, Amino-, Cyano- oder Nitrogruppen substituiert ist oder ein Phenylalkanon Rest bedeutet, wobei die Phenylgruppe durch Halogen substituiert sein kann,
R2 eine gegebenenfalls durch Halogenatome, C1-C4-Alkyl, Trifluor­ methyl-, Trifluormethoxy-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, Amino-, Mono­ methylamino-, Dimethylamino-, Cyano- oder Nitrogruppen mono- oder disubstituierte Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinyl- Gruppe darstellt, die gegebenenfalls mit einem Benzolkern, der gegebenenfalls durch Halogenatome, C1-C4-Alkyl-, Hydroxy-, Tri­ fluormethyl-, C1-C4-Alkoxy-, Amino-, Cyano- oder Nitrogruppen mono- oder disubstituiert sein kann und gegebenenfalls 1 Stick­ stoffatom enthalten kann, oder mit einem 5- oder 6-gliedrigen Ring, der 1-2 Sauerstoffatome enthalten kann, anelliert sein kann,
A NH oder ein Sauerstoffatom darstellt,
Y CH2, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2 oder CH2-CH
ist,
Z ein Stickstoffatom, Kohlenstoffatom oder CH darstellt, wobei die Bindung zwischen Y und Z auch eine Doppelbindung sein kann,
und n die Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet
und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
Bevorzugt sind insbesonders Verbindungen, in denen
R1 Methyl, Ethyl, Benzyl
R2 o-Methoxyphenyl, 1-Naphthyl, 2-Methoxy-1-naphthyl, 2-Methyl-1-naphthyl
A ein Sauerstoffatom
Y CH2-CH2
Z ein Stickstoffatom
und n die Zahl 2 und 3 bedeuten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I lassen sich her­ stellen, indem man eine Verbindung der Formel II
in der R1 die oben angegebene Bedeutung hat, R3 eine Cyanogruppe oder eine C1-3-Alkyl-carbonsäureestergruppierung darstellt und R4 C1-3-Alkyl bedeutet, mit einem primären Amin der Formel III
worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in das Säureadditionssalz einer physiologisch verträglichen Säure überführt.
Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel, insbesondere einem niederen Alkohol, z. B. Methanol oder Ethanol, oder einem cyclischen gesättigten Ether, ins­ besondere Tetrahydrofuran oder Dioxan.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel bei Temperaturen von 20 bis 110°C, insbesondere von 60 bis 90°C, und ist im allgemeinen innerhalb von 1 bis 10 Stunden beendet.
Oder man setzt eine Verbindung der Formel II
in der R1 die oben angegebene Bedeutung hat, R3 eine Cyanogruppe oder eine C1-3-Alkyl-carbonsäureestergruppierung darstellt und R4 C1-3-Alkyl bedeutet, mit einem primären Aminoalkohol der Formel IV
in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Alkoholen wie z. B. Ethanol, bei Temperaturen zwischen 60° und 120°C zum Cyclisierung­ sprodukt V (X=OH) um
das anschließend mit einem Halogenierungsmittel, wie z. B. Thionylchlorid oder Bromwasserstoffsäure, in einem organischen Lösungsmittel wie einem Halogenkohlenwasserstoff oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 100°C in das entsprechende Halogenderivat V (X=Cl, Br) überführt wird. Zuletzt setzt man das Halogenderivat der Formel V (X=Cl, Br) mit einem Amin der allgemeinen Formel VI
worin Y, Z und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, zum erfindungsgemäßen Endprodukt der Formel I um. Diese Umsetzung verläuft am besten in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol oder Xylol, in Gegenwart einer Base, wie z. B. Kaliumcarbonat oder Kaliumhydroxyd, bei Temperaturen zwischen 60°C und 150°C.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können entweder durch Umkristallisation aus den üblichen organischen Lösungsmit­ teln, bevorzugt aus einem niederen Alkohol, wie Ethanol, um­ kristallisiert oder durch Säulenchromatographie gereinigt werden.
Die freien 3-substituierten Pyrido[3',4':4,5]thieno[2,3-d]py­ rimidin-Derivate der Formel I können in üblicher Weise in die Säureadditionssalze einer Lösung mit der stöchiometrischen Menge der entsprechenden Säure. Pharmazeutisch verträgliche Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methan­ sulfonsäure, Amidosulfonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxal­ säure, Weinsäure oder Zitronensäure.
Die Erfindung betrifft dementsprechend auch ein therapeutisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I oder deren pharmakologisch verträgliches Säureadditions­ salz als Wirkstoff neben üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln, sowie die Verwendung der neuen Verbindungen bei der Bekämpfung von Krankheiten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral, intravenös oder intramuskulär verabfolgt werden.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägli­ che Wirkstoffdosis zwischen etwa 1 und 100 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe.
Die neuen Verbindungen können in gebräuchlichen galenischen Ap­ plikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z. B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füll­ stoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließ­ reguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et. al: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 1 bis 99 Gew.-%.
Die als Ausgangsstoffe für die Synthese der neuen Verbindungen benötigten Substanzen der Formel II bis VI sind bekannt oder las­ sen sich gemäß den in der Literatur beschriebenen Herstell­ methoden aus analogen Ausgangsmaterialien synthetisieren (F. Sau­ ter und P. Stanetty, Monatsh. Chem. (1975), 106(5), 1111-1116; K. Gewald et al, Chem. Ber. 99, 94-100 (1966), Patentanmeldung DE 196 36 769.7).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine hohe Affinität zu den Serotoninrezeptoren 5-HT1B, 5-HT1D und 5-HT1A auf. Die Affini­ tät zu diesen Rezeptoren ist dabei etwa gleich groß, zumindest in der gleichen Größenordnung. Darüberhinaus weisen einige der erfindungsgemäßen Verbindungen eine gute Serotonin-Reuptake Hemmung auf - ein Prinzip, das bei den meisten Antidepressiva ver­ wirklicht ist.
Diese Verbindungen eignen sich als Arzneimittel zur Behandlung von Krankheitszuständen, bei denen die Serotoninkonzentration er­ niedrigt ist, und bei denen man im Rahmen einer Therapie gezielt die Aktivität der präsynaptischen Rezeptoren 5-HT1B, 5-HT1A, 5-HT1D blockieren möchte, ohne dabei andere Rezeptoren stark zu beein­ flussen. Solch ein Krankheitszustand ist beispielsweise die De­ pression.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch für die Behandlung von zentralnervös bedingten Gemütsstörungen wie saiso­ nale affektive Störungen und Dysthymie von Nutzen sein. Dazu ge­ hören auch Angstzustände wie generalisierte Angst, Panikanfälle, Soziophobie, Zwangsneurosen und post-traumatische Stress-Sym­ ptome, Gedächtnisstörungen einschließlich Demenz, Amnesien und altersbedingter Gedächtnisschwund sowie psychogene Eßstörungen wie Anorexia nervosa und Bulimia nervosa.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können außerdem für die Be­ handlung endokriner Erkrankungen wie Hyperprolaktinämie sowie für die Behandlung von Gefäßspasmen (insbesondere der Hirngefäße), Hypertonie und gastrointestinalen Störungen, die mit Motilitäts- und Sekretionsstörungen einhergehen, von Nutzen sein. Ein weite­ res Anwendungsgebiet sind Sexualstörungen.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung:
A Herstellung der Ausgangsmaterialien a) 2-Amino-3-carboethoxy-5-ethyl-4,5,6,7-tetrahydro­ thieno[3,2-c]pyridin
Zu 96.1 g (588 mM) 1-Ethyl-3-piperidon × HCl in 350 ml Ethanol wurden 62.9 ml (588 mM) Cyanessigsäureethylester und 18.8 g (588 mM) Schwefelpulver zugegeben und anschließend unter gutem Rühren und unter Stickstoffatmospähre 150 ml (1080 mM) Triethylamin zugetropft. Nach 0,5 h erhitzte man den Ansatz 6 h auf Rückfluß und ließ noch über Nacht bei Raumtemperatur nachrühren. Man goß das Reaktionsgemisch auf 3 l Eiswasser, stellte auf pH=9 und extrahierte zweimal mit Methylenchlorid. Nach Trocknen und Einengen der organischen Phase reinigte man das Rohprodukt durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Methylenchlorid/Methanol 93/7). Man isolierte 29.2 g (20%) Produkt als leicht schmierige Fest­ körper.
b) 2-Ethoxymethylen-amino-3-carboethoxy-5-ethyl-4,5,6,7-tetra­ hydro-thieno[3,2-c]pyridin
3,8 g (14,9 mM) 2-Amino-3-carboethoxy-5-ethyl-4,5,6,7-tetra­ hydro-thieno[3,2-c]pyridin in 40 ml Triethylorthoformiat wurden mit 0,5 ml Acetanhydrid versetzt und unter Stickstoff 1 h am Rückfluß gekocht. Nach Abdekantieren vom unlöslichen schwarzen Belag an der Kolbenwand engte man danach den Ansatz bei 80°C am Rotationsverdampfer ganz ein. Man isolierte 3,5 g (94%) Rohprodukt als dunkles Öl, das für die weitere Umset­ zung genügend rein ist.
Analog a) und b) stellte man aus 1-Acetyl-3-piperidon (P. Krogs­ gaard-Larsen, H. Hjeds: Acta Chem. Scand B 30, 884 (1976)) die 5-Acetyl-Derivate her.
c) 3-(2-Hydroxy-ethyl)-6-ethyl-3,4,5,6,7,8-hexahydro-pyrido­ [3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
17.0 g (55 mM) 2-Ethoxymethylen-amino-3-carbo­ ethoxy-5-ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2-c]pyridin in 130 ml Ethanol wurden mit 5.0 ml (81 mM) Ethanolamin versetzt und 2 h am Rückfluß gekocht. Anschließend engte man den An­ satz auf ca. 50 ml Volumen ein und rührte im Eisbad aus. Man saugte die ausgefallenen feinen Festkörper ab und wusch mit kaltem Essigester nach. Man isolierte 10.5 g (63%) hellbrau­ nes Produkt.
d) 3-(2-Chlor-ethyl)-6-ethyl-3,4,5,6,7,8-hexahydro-pyrido- [3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
10.5 g (37.6 mM) 3-(2-Hydroxy-ethyl)-6-ethyl-3,4,5,6,7,8-he­ xahydro-pyrido[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on in 100 ml 1,2-Dichlorethan wurden auf Rückfluß erhitzt (langsame Auflösung) und anschließend 3.5 ml (48 mM) Thionylchlorid in 20 ml 1,2-Dichlorethan zugetropft. Nach 1 h Rückflußkochen ließ man das Reaktionsgemisch abkühlen und saugte die Fest­ körper unter Nachwaschen mit 1,2-Dichlorethan ab. Das Rohpro­ dukt verteilte man zwischen Methylenchlorid und Wasser bei pH=9. Nach Trocknen und Einengen der organischen Phase iso­ lierte man 9.3 g (83%) Produkt als dunkles Öl, das langsam durchkristallisiert und für die weiteren Umsetzungen genügend rein ist, Schmp. 94-96°C.
e) N-(1-Naphthyl)-piperazin
Zu einer Mischung aus 5.4 g (24.2 mM) Palladiumacetat und 14,7 g (48.3 mM) Tri-o-tolylphosphin in 500 ml Xylol wurden 83,2 g (966 mM) Piperazin, 38.0 g (339 mM) Kalium-tert.-buty­ lat und 50.0 g (241 mM) 1-Bromnaphthalin zugegeben und die Reaktionsmischung 10 h unter gutem Rühren und unter Stick­ stoffatmosphäre auf Rückfluß erhitzt. Danach verdünnte man den Ansatz mit Methylenchlorid, filtrierte die unlöslichen Rückstände ab und engte das Filtrat ein. Das Rohprodukt rei­ nigte man durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel THF/Methanol/Ammoniak 85/13/2). Man isolierte 21.5 g (42%) Produkt mit Schmp. 84-86°C.
f) N-(2-Methyl-1-naphthyl)-piperazin
13.0 g (82.7 mM) 1-Amino-2-methyl-naphthalin in 100 ml Chlor­ benzol wurden mit 14,7 g (82.7 mM) Bis-(2-chlorethyl)-amin × HCl versetzt und 90 h unter Stickstoff bei Rückfluß gekocht. Anschließend engte man den Ansatz ein, verteilte zwischen Methylenchlorid und Wasser bei pH=9 und engte die organische Phase nach Trocknen ein. Das Rohprodukt reinigte man durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel/THF/Methanol/Am­ moniak 85/13/2. Man isolierte 11.6 g (62%) Produkt.
g) 4-Piperazin-1-yl-isochinolin
Es wurden 4.51 g (21.7 mM) 4-Bromisochinolin, 4.65 g (25.0 mM) Piperazin-N-carbonsäure-t-butylester, 0.1 g (0.11 mM) Tris-(dibenzylidenaceton)-dipalladium, 0.11 g (0.18 mM) 2,2'-Bis-(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl und 2.92 g (30.4 mM) Natrium-t-butylat in 50 ml Toluol zusammen­ gegeben und 2 h bei 75°C gerührt. Man gab die Reaktionsmi­ schung auf Eis/Kochsalz, extrahierte mit Essigester, trock­ nete die organische Phase über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer. Das Produkt kri­ stallisierte aus, wurde abgesaugt und mit Pentan gewaschen. Man erhielt 5.5 g (81%) des Boc-geschützten Piperazins (Schmp.: 111°C). Es wurden 5.2 g (16.6 mM) dieser Substanz in 17 ml Dichlormethan aufgenommen und bei 0°C langsam mit 17 ml Dichlormethan aufgenommen und bei 0°C langsam mit 17 ml (0.22 mM) Trifluoressigsäure versetzt. Man ließ 4 h bei 0°C rühren, goß auf Eiswasser und extrahierte mit Dichlormethan. Die wäßrige Phase wurde filtriert, alkalisch eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Trocknen über Natrium­ sulfat und dem weitgehenden Entfernen des Lösungsmittels ver­ dünnte man mit Diethylether und fällte das Hydrochlorid mit etherischer Salzsäure. Man erhielt 3.2 g (67%) des Produktes mit Schmp. 293-294°C.
Analog e), f) und g) stellte man weitere Piperazinderivate (siehe Beispiele) her, soweit sie nicht literaturbekannt wa­ ren (vgl. auch Patentanmeldung DE 196 36 769.7).
B Herstellung der Endprodukte Beispiel 1 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-ethyl-3-[2-(4-(2-methoxy-phenyl)- piperazin-1-yl)-ethyl]-pyrido[3',4':4,5]thieno[2,3-d]­ pyrimidin-4-on × 3 HCl × 2H2O
3,1 g (10,0 mM) 2-Ethoxymethylen-amino-3-carboethoxy-5- ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2-c]pyridin in 50 ml Ethanol wurden mit 2,3 g (10,0 mM) 1-(2-Amino-ethyl)-4-(2-methoxy-phe­ nyl)-piperazin versetzt und 1 h am Rückfluß gekocht. Danach engte man den Ansatz am Rotationsverdampfer ein und reinigte das Roh­ produkt durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Methy­ lenchlorid/Methanol 93/7). Man isolierte nach Überführung in das Hydrochlorid in Essigester 2.9 g (48%) Produkt mit Schmp. 172-174°C.
Beispiel 2 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-ethyl-3-[2-(4-(2-methoxy-1-naphthyl)- piperazin-1-yl)-ethyl]-pyrido[3',4':4,5]thieno[2,3-d]­ pyrimidin-4-on × 2 HCl × 2 H2O
1.1 g (4.5 mM) 3-(2-Chlor-ethyl)-6-ethyl-3,4,5,6,7,8-hexahydro­ pyrido[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on in 40 ml Xylol wur­ den mit 1,3 g (4,5 mM) N-(2-methoxy-1-naphthyl)-piperazin sowie mit 0.65 g (4.5 mM) fein pulverisiertem Kaliumcarbonat versetzt und insgesamt 70 h unter Stickstoffatmosphäre am Rückfluß ge­ kocht. Anschließend engte man den Ansatz im Vakuum ein und ver­ teilte den Rückstand bei pH=10 zwischen Methylenchlorid und Was­ ser. Nach Trocknen und Einengen der organischen Phasen reinigte man das Rohprodukt durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Lauf­ mittel Aceton). Man isolierte 1.1 g (50%) Produkt mit Schmp. 232-234°C (Zers.).
Analog der Beispiele 1 und 2 wurden hergestellt:
  • 3. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-ethyl-3-[2-(4-(2-methyl-1-naphthyl)- piperazin-1-yl)-ethyl]-pyrido[3',4':4,5]thieno[2,3-d]­ pyrimidin-4-on × 2 HCl × 3 H2O, Schmp. 238-240°C (Zers.)
  • 4. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-ethyl-3-[2-(4-(1-naphthyl)-piperazin- 1-yl-ethyl]-pyrido[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on ×2HCl × 3 H2O, Schmp. 298-300°C (Zers.)
  • 5. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-ethyl-3-[2-(4-(2-methylphenyl)- piperazin-1-yl)-ethyl]-pyrido[3',4':4,5]thieno[2,3-d]­ pyrimidin-4-on
  • 6. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-ethyl-3-[2-(4-(2,3-dimethyl-phenyl)- piperazin-1-yl)-ethyl]-pyrido[3',4':4,5]thieno[2,3-d]­ pyrimidin-4-on
  • 7. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-ethyl-3-[2-(4-(2-chlor-phenyl)- piperazin-1-yl)-ethyl]-pyrido[3',4':4,5]thieno[2,3-d]­ pyrimidin-4-on
  • 8. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-ethyl-3-[2-(4-pyrimidin-2-yl- piperazin-1-yl)-ethyl]-pyrido[3',4':4,5]thieno[2,3-d]­ pyrimidin-4-on
  • 9. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-ethyl-3-[2-(4-pyridin-2-yl- piperazin-1-yl)-ethyl]-pyrido[3',4':4,5]thieno[2,3-d] pyrimidin-4-on
  • 10. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-ethyl-3-[2-(4-chinolin-2-yl- piperazin-1-yl)-ethyl]-pyrido[3',4':4,5]thieno[2,3-d]­ pyrimidin-4-on
  • 11. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-ethyl-3-[2-(4-(2-methoxy-phenyl)- piperidin-1-yl)-ethyl]-pyrido[3',4':4,5]thieno[2,3-d]­ pyrimidin-4-on
  • 12. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-ethyl-3-[2-(4-(2-methoxy-phenyl)-3,4- dehydropiperidin-1-yl)-ethyl]-pyrido[3',4,:4,5]thieno[2,3-d]­ pyrimidin-4-on
  • 13. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-ethyl-3-[3-(4-pyrimidin-2-yl- piperazin-1-yl)-propyl]-pyrido[3',4':4,5]thieno[2,3-d]­ pyrimidin-4-on × 3 HCl × 4 H2O, Schmp. 211-213°C (Zers.)
  • 14. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-ethyl-3-[2-(4-tetralin-5-yl- piperazin-1-yl)-ethyl]-pyrido[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyri­ midin-4-on, Schmp. 287°C (Hydrochlorid)
  • 15. 3,4,5,6,7,8hexahydro-6-ethyl-3-[2-(4-indan-1-yl- piperazin-1-yl)-ethyl]-pyrido[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyri­ midin-4-on
  • 16. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-ethyl-3-[2-(4-(3-trifluormethyl­ phenyl)-piperazin-1-yl)-ethyl]-pyrido[3',4':4,5]thieno­ [2,3-d]-pyrimidin-4-on
  • 17. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-ethyl-3-[2-(4-(2-cyano­ phenyl)-piperazin-1-yl)-ethyl]-pyrido[3',4':4,5]thieno­ [2,3-d]-pyrimidin-4-on
  • 18. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-ethyl-3-[2-(4-isochinolin-4-yl­ piperazin-1-yl)-ethyl]-pyrido[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyri­ midin-4-on
  • 19. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-ethyl-3-[2-(4-naphth-1-yl-hexahy­ dro-1,4-diazepin-1-yl)-ethyl]-pyrido[3',4':4,5]­ thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
  • 20. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-ethyl-3-[2-(4naphth-1-yl-3,4-dehy­ dropiperidin-1-yl)-ethyl]-pyrido[3',4':4,5]thieno­ [2,3-d]pyrimidin-4-on
  • 21. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-ethyl-3-[2-(4-naphth1-yl- piperidin-1-yl)-ethyl]-pyrido[3',4':4,5)thieno[2,3-d]­ pyrimidin-4-on
  • 22. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-ethyl-3-[2-(4-(2-methoxynaphth-1-yl- 3,4-dehydropiperidin-1-yl)-ethyl]-pyrido[3',4':4,5]thieno­ [2,3-d]pyrimidin-4-on
  • 23. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-acetyl-3-[2-(4-(2-methoxyphenyl)- piperazin-1-yl)-ethyl]-pyrido[3',4':4,5]thieno-[2,3-d]­ pyrimidin-4-on
  • 24. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-acetyl-3-[2-(4-(2-methyl-1-naphthyl)- piperazin1-yl)-ethyl]-pyrido[3',4':4,5]thieno[2,3-d]­ pyrimidin-4-on
  • 25. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-acetyl-3-[2-(4-(2-methoxy- 1-naphthyl)-piperazin-1-yl)-ethyl]-pyrido[3',4':4,5]thieno­ [2,3-d]pyrimidin-4-on
Die 6-ständige Acetylgruppe kann analog DE 196 36 769.7 mit 10-proz. Salzsäure unter Rückflußkochen abgespalten werden zu den entsprechenden sekundären Aminen. Die Alkylierungen an N-6 zu den 6-Alkyl-Derivaten können ebenfalls wie in DE 196 36 769.7 be­ schrieben vorgenommen werden.
  • 26. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-3-[2-(4-(2-methoxy-phenyl)-pipera­ zin-1-yl)-ethyl]-pyrido[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimi­ din-4-on
  • 27. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-benzyl-3-[2-(4-(2-methyl-phe­ nyl)-piperazin-1-yl)-ethyl]-pyrido[3',4':4,5]thieno[2,3-d]­ pyrimidin-4-on
  • 28. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-(4-chlor-phenyl-2-ethyl)-3-[2-(4- (1-naphthyl)-piperazin-1-yl)-ethyl]-pyrido-[3',4':4,5]­ thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
  • 29. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-(4methoxy-benzyl)-3-[2-(4- (2-methyl-1-naphthyl)-piperazin-1-yl)-ethyl]-pyrido­ [3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on.

Claims (6)

1. 3-substituierte 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-pyrido[3',4':4,5]­ thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate der Formel I
worin
R1 ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkylgruppe, eine Acetyl­ gruppe, ein Phenylalkyl C1-C4 Rest, wobei der Aromat gegebe­ nenfalls durch Halogen, C1-C4-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, Amino-, Cyano- oder Nitrogruppen sub­ stituiert ist oder ein Phenylalkanon Rest bedeutet, wobei die Phenylgruppe durch Halogen substituiert sein kann,
R2 eine gegebenenfalls durch Halogenatome, C1-C4-Alkyl, Tri­ fluormethyl-, Trifluormethoxy-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, Amino-, Monomethylamino-, Dimethylamino-, Cyano- oder Nitro­ gruppen mono- oder disubstituierte Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinyl-Gruppe darstellt, die gegebenen­ falls mit einem Benzolkern, der gegebenenfalls durch Halogen­ atome, C1-C4-Alkyl-, Hydroxy-, Trifluormethyl-, C1-C4-Alkoxy-, Amino-, Cyano- oder Nitrogruppen mono- oder disubstituiert sein kann und gegebenenfalls 1 Stickstoffatom enthalten kann, oder mit einem 5- oder 6-gliedrigen Ring, der 1-2 Sauerstoff­ atome enthalten kann, anelliert sein kann,
A NH oder ein Sauerstoffatom darstellt,
Y CH2, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2 oder CH2-CH ist,
Z ein Stickstoffatom, Kohlenstoffatom oder CH darstellt, wobei die Bindung zwischen Y und Z auch eine Doppelbin­ dung sein kann,
und n die Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet, sowie deren physiologisch verträgliche Salze
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R1 Methyl, Ethyl, Benzyl
R2 o-Methoxyphenyl, 1-Naphthyl, 2-Methoxy-1-naphthyl, 2-Methyl-1-naphthyl
A ein Sauerstoffatom
Y CH2-CH2
Z ein Stickstoffatom
und n die Zahl 2 und 3 bedeuten.
3. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1-2 zur Herstel­ lung von Arzneimitteln.
4. Verwendung nach Anspruch 3 zur Behandlung von Depressionen und verwandten Krankheiten.
5. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1-2 als selektive 5HT1B- und 5HT1A-Antagonisten.
6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei neben dem selektiven Sero­ tonin-Antagonismus eine Hemmung des Serotonin Reuptake hinzu­ kommt.
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