DE19654445A1 - Verwendung von substituierten 4-Aminodiphenylsulfonen zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen - Google Patents
Verwendung von substituierten 4-Aminodiphenylsulfonen zur Behandlung von entzündlichen ErkrankungenInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von substitu
ierten 4-Aminodiphenylsulfonen zur Behandlung von nicht-bakte
riellen, nicht parasitären entzündlichen Erkrankungen, insbeson
dere zur Behandlung von Erkrankungen, die mit der Einwanderung
neutrophiler Leukozyten in den Entzündungsbereich einhergehen.
Zahlreiche Erkrankungen des Menschen werden durch Entzündungs
reaktionen verursacht, in deren Folge häufig Organ- und Gewebe
schädigungen auftreten. Neben Infektionen, beispielsweise durch
pathogene Bakterien, treten Entzündungen auch als unerwünschte
Folge von Autoimmunerkrankungen auf.
Ein Beispiel für eine solche nicht-bakterielle, nicht-parasitäre
Entzündung ist Dermatitis herpetiformis (DH), die im Jahre 1884
zum ersten Mal von Louis A.D. Duhring beschrieben wurde. Die
Ätiologie dieser Erkrankung umfaßt die Ablagerung von Antigen-
Antikörper-Komplexen an der Basalmembran, wodurch es zu einer
Komplementaktivierung und Infiltration von neutrophilen Leukozy
ten kommt. Das klinische Bild der Krankheit ist durch herpesähn
liche Bläschen auf der Haut und einen stark brennenden Juckreiz
gekennzeichnet. Die Diagnose von DH erfolgt nach allgemein aner
kannten Kriterien (vgl. Zone, J.J., Dermatitis herpetiformes,
Curr. Probl. Derm. Vol. 3 : 4-42 [1991]).
Weitere Beispiele für nicht-bakterielle, nicht-parasitäre Ent
zündungserkrankungen, die ebenfalls mit einer Einwanderung und
Degranulation neutrophiler Leukozyten einhergehen, sind rheu
matische Artritis, Pemphigus und hypoxischer Schock.
Zur therapeutischen Behandlung von DH wird in erster Linie
4,4'-Diaminodiphenylsulfon (Dapson) verwendet. Dapson hemmt vermut
lich die Adhäsion und Degranulation von neutrophilen Leukozyten.
Es wird ferner angenommen, daß Dapson die Lipoxygenaseaktivität
und die Fähigkeit der Zellen, reaktive Sauerstoffspezies zu
erzeugen, inhibiert (Thuong-Nguyen et al. J. Invest. Dermatol.,
Vol. 100 : 349-55 [1993]; und Wozel und Lehmann, Skin Pharmacol.
Vol. 8 : 196-202 [1995]). Neuere Untersuchungen lassen vermuten,
daß der therapeutische Effekt von Dapson durch Interaktion des
Sulfons mit dem sogenannten G-Protein zustandekommt. Dieses Pro
tein kontrolliert einen zentralen Schritt bei der Bildung von
oxidativen Molekülen in neutrophilen Leukozyten (Debol et al.,
J. Invest. Dermatol., Vol. 104 : 647 [1995]).
Die klinische Reaktion der Patienten auf Dapson variiert stark
und erfordert Dosierungen von 50 bis 300 mg Dapson pro Tag und
Patient. Insbesondere bei höheren Dosierung führen jedoch die
Hydroxylamin-Metabolite des Dapsons zu erheblichen Nebenwirkun
gen wie Hämolyse und Methämoglobin-Bildung (Coleman et al.,
Brit. J. Clin. Pharmac., Vol. 34 : 224-49 [1990]; Manfredi et al.,
Br. J. Dermatol., Vol. 100 : 427-32 [1979]).
Zwar konnten diese Nebenwirkungen durch die gleichzeitige Gabe
von Cimetidin, welches das für die Dapson-Toxizität verantwort
liche Cytochrom P 450 hemmt, abgemildert werden (Rhodes et al.,
Brit. J. Dir., Vol. 132 : 257-62 [1995]), jedoch besteht nach wie
vor Bedarf an alternativen Wirkstoffen, die bei gleicher oder
besserer Aktivität weniger Nebenwirkungen zeigen.
In in vitro Tests konnte ferner gezeigt werden, daß Dapson die
hypoxische Reperfusion signifikant reduziert und sich daher zur
Behandlung des hypoxischen Schocks eignet. Entsprechende klini
schen Studien werden zur Zeit durchgeführt.
Die EP 0 165 422 und die EP 0 231 888 offenbaren die Herstellung
substituierter Bis-(4-aminophenyl)sulfone, welche eine Hemmwir
kung auf das Wachstum von Bakterien, Mykobakterien und Plasmo
dien aufweisen. Die Stoffe eignen sich besonders zur Behandlung
von Malaria und Lepra. Die Verwendung dieser Substanzen zur
Behandlung nicht-bakterieller oder nicht-parasitärer Entzündun
gen wird nicht beschrieben.
Pieper et al., Arzneimittel-Forschung/Drug Research 39 (11), 9,
1073-1080 [1989], Kansy et al., Europ. J. Med. Chem., 27, 237-244
[1992] und Wiese et al., Arch. Pharm. Med. Chem., 329, 161-168
[1996] beschreiben die Synthese von substituierten Diamino
diphenylsulfonen, die sich durch eine hohe Hemmwirkung gegenüber
der 7,8-Dihydropteroinsäure-Synthese bzw. der Dihydrofolsäure-Reduktase
von Plasmodien und Mykobakterien auszeichnen und sich
daher besonders zur Behandlung der Malaria eignen. Die Behand
lung nicht-bakterieller oder nicht-parasitärer Entzündungen wird
nicht erwähnt.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, entzündungshemmende
Wirkstoffe mit im Vergleich zu Dapson wenigstens gleicher Akti
vität und verringerter Toxizität zur Verfügung zu stellen, die
auch in höheren Dosierungen ohne schädliche Nebenwirkungen ver
abreicht werden können.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß substituierte 4-Ami
nodiphenylsulfone der allgemeinen Formel
in der R2' die Bedeutung -H, -R, -ROH, -OR, -NH2, -NR1R2,
-NHR3, -X, -OH, -CN, -NO2, -CX3, -CONH2, -O(CH2)nCHX2,
O(CH2)nCX3, -COR, -CONH2, -CONHR3 oder -COOR und
R4' die Bedeutung -R, -NH2, -NR1R2, -NHR3, -NH(CO)R, -OR, -COOH, -COOR, -CONHNH2, -NHCH2COOH, -NHCH2COOR, -NHCH2CONHNH2, -NHCH2CH2OH, -COR oder
R4' die Bedeutung -R, -NH2, -NR1R2, -NHR3, -NH(CO)R, -OR, -COOH, -COOR, -CONHNH2, -NHCH2COOH, -NHCH2COOR, -NHCH2CONHNH2, -NHCH2CH2OH, -COR oder
hat,
wobei R, R1, R2 und R3 unabhängig voneinander einen geradket tigen oder verzweigten C1-C6-Alkyl- oder C5-C8-Cycloalkylrest darstellen, n eine ganze Zahl von 0 bis 6 und X Halogen ist,
eine mit Dapson vergleichbare oder bessere Aktivität bei der Hemmung der an nicht-bakteriellen, nicht-parasitären Entzündun gen beteiligten biologischen Prozesse bei deutlich reduzierter Toxizität zeigen und daher in besonderem Maße zur Behandlung von nicht-bakteriellen, nicht-parasiären entzündlichen Erkrankungen geeignet sind.
wobei R, R1, R2 und R3 unabhängig voneinander einen geradket tigen oder verzweigten C1-C6-Alkyl- oder C5-C8-Cycloalkylrest darstellen, n eine ganze Zahl von 0 bis 6 und X Halogen ist,
eine mit Dapson vergleichbare oder bessere Aktivität bei der Hemmung der an nicht-bakteriellen, nicht-parasitären Entzündun gen beteiligten biologischen Prozesse bei deutlich reduzierter Toxizität zeigen und daher in besonderem Maße zur Behandlung von nicht-bakteriellen, nicht-parasiären entzündlichen Erkrankungen geeignet sind.
R, R1 und R2 stellen vorzugsweise unabhängig voneinander einen
geradkettigen oder verzweigten C1-C4-Alkyl-, besonders bevorzugt
C1-C3-Alkyl-, und R3 einen geradkettigen oder verzweigten C1-C4-
Alkyl-, besonders bevorzugt C1-C3-Alkyl-, oder C5-C6-Cycloalkyl
rest dar. X ist vorzugsweise -F, -Cl und/oder -Br, besonders
bevorzugt -F, und n ist vorzugsweise eine ganze Zahl von 0 bis
4, besonders bevorzugt 0 bis 2.
R2' hat vorzugweise die Bedeutung -CH3, -CH2OH, -OCH3, -NH2,
-NHCH3, -F, -Cl, -Br, -OH, -CN, -NO2, -CF3, -CONH2, -COCH3, -CONH2,
O(CH2)nCH2F2, -O(CH2)nCF3, oder -COOCH3, besonders bevorzugt die
Bedeutung -CH3, -OCH3, -CN, -NO2, -OH, -NH2 oder -CF3.
R4' ist vorzugsweise -R, -NH2, -NR1R2, -NHR3, -NH(CO)R oder -C(O)R,
besonders bevorzugt -R, -NH2, -NHR3, -N(CH3)2, -NH(CO)CH3, -OC3H7
oder -OCH3, wobei R, R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung
haben.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform hat R4' die
Bedeutung -NH2, -NHCH3, -NH(CO)CH3 oder -NHC2H5.
Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung folgender substitu
ierter 4-Aminodiphenylsulfone: 4-Amino-2'-cyano-4'-ethylamino
diphenylsulfon, 4-Amino-2'-methyl-4'-methylamino-diphenylsulfon,
4-Amino-2'-trifluormehtyl-4'-amino-diphenylsulfon, 4-Amino-2'-
trifluormethyl-4'-ethylamino-diphenylsulfon, 4-Amino-2'-methoxy-
4'-ethylamino-diphenylsulfon, 4-Amino-2'-nitro-4'-amino-diphe
nylsulfon, 4-Amino-2',4'-diamino-diphenylsulfon, 4-Amino-2'-
methyl-4'-acetylamino-diphenylsulfon oder 4-Amino-2'-hydroxy-4'-
aminopropyl-diphenylsulfon.
Die Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten substituierten
4-Aminodiphenylsulfone ist aus dem Stand der Technik bekannt (s.
z. B. Piper et al., Arzneim. Forsch./Drug Research, 39, 1073-1080
[1989]; W. Wenner, J. Org. Chem. 22, 1508, [1957]; Burton und
Hoggarth, Chem. Soc. (London) 1945, 468; Roblin et al., J. Am.
Chem. Soc. 63, 1930 [1941]; Amstutz et al., J. Am. Chem. Soc.
69, 1922, [1947]; Knüsli, Gazz. Chim. Ital. 80, 522, [1950];
Kansy et al., Eur. J. Med. Chem. 27, 237-244, [1992]; Wiese et
al., Arch. Pharm. Med. Chem 329, 161-168, [1996]; EP 0 165 422;
EP 0 231 888).
Die erfindungsgemäß verwendeten 4-Aminodiphenylsulfone lassen
sich unter Verwendung üblicher Trägerstoffe, Verdünnungsmittel
und/oder anderer pharmazeutischer Hilfsstoffe zu Tabletten,
Drageés, Salben und Injektionslösungen verarbeiten. Die Herstel
lung von Tabletten, Drageés und Injektionslösungen kann bei
spielsweise auf die in der EP 0 165 422 beschriebenen Weise
erfolgen.
Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der geplanten Verwendung
und Applikationsform ab. Die optimale Dosierung kann im Einzel
fall vom Fachmann anhand von Routinetest ohne weiteres bestimmt
werden. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird das Arznei
mittel so formuliert, daß es pro Dosierungseinheit 50 bis 500 mg
Wirkstoff enthält.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde überraschenderweise
festgestellt, daß die erfindungsgemäß verwendeten substituierten
4-Aminodiphenylsulfone im respiratorischen Burst-Test und im
Zell-Adhäsionstest eine höhere antiinflamatorische Aktivität als
Dapson aufweisen, gleichzeitig aber sowohl in vitro als auch in
vivo eine deutlich geringere Toxizität besitzen.
Die erfindungsgemäß verwendeten 4-Aminodiphenylsulfone eignen
sich besonders zur Behandlung von nicht-bakteriellen, nicht
parasitären entzündlichen Erkrankungen, in deren Verlauf neutro
phile Leukozyten in den Entzündungsbereich einwandern, insbeson
dere zur Behandlung von Hauterkrankungen wie Dermatitis herpeti
formis, sowie zur Behandlung von Pemphigus, chronischer rheuma
toider Arthritis oder hypoxischem Schock.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen
näher beschrieben.
Die Fähigkeit der erfindungsgemäß verwendeten substituierten
4-Aminodiphenylsulfone die Degranulation und das respiratorische
Bersten neutrophiler Leukozyten zu inhibieren, wurde an Meer
schweinchen-Serum gemessen, das mit opsonisiertem Zymosan behan
delt worden war (vgl. De Sole et al., Acta Med. Rom., Vol.
22: 178-195 [1984] und DeChalet et al., J. Immunol., Vol.
129: 1589-1593 [1982]).
5 mg/ml Zymosan (Sigma) wurden in Meerschweinchen-Serum (Gibco,
UK) suspendiert und für 20 Minuten bei 37°C in einer 95 : 5%
Luft/CO2-Atmosphäre inkubiert. Die Zymosanpartikel wurden 3 mal
mit RPMI 1640 Medium gewaschen, in einer Konzentration von 5
mg/ml in RPMI resuspendiert und bis zur weiteren Verwendung bei
4°C gelagert.
300 µl opsonisiertes Zymosan wurden dann mit 100 µl Vollblut
(gewonnen durch Venenpunktur von gesunden Volontären im Alter
von 25-55 Jahren) und 100 µl 5 × 10-4 M Lucigenin (Sigma)
versetzt und anschließend die Chemolumineszenz in einem Bio-Orbit
1253 Luminometer (Labtech Internat., Sussex UK) bei einer
Wellenlänge von 425 nm in Intervallen von 5 Minuten bis zur
Konstanz gemessen. Alle Messungen erfolgten bei 37°C in der
Dunkelheit.
Zur Bestimmung der Aktivität der substituierten 4-Aminodiphenyl
sulfone wurde der Wirkstoff in Konzentrationen von 0,5 mM,
1,0 mM oder 1,5 mM zu dem Vollblut gegeben und für 30 Minuten
bei 37°C inkubiert, danach mit dem opsonisiertem Zymosan ver
mischt und dann die Chemolumineszenz bestimmt. Jede Bestimmung
wurde 4-fach durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 als
Durchschnitt der gemessenen Lumineszenz-Einheiten dargestellt.
Die Struktur der untersuchten 4-Aminodiphenylsulfonderivate
ergibt sich aus Tabelle 5.
Die Zugabe von Dapson führte in allen Versuchen zu einer Hemmung
des durch Zymosan induzierten respiratorischen Berstens der
neutrophilen Leukozyten. Die Zugabe der erfindungsgemäß verwen
deten substituierten 4-Aminodiphenylsulfone zu dem Reaktions
ansatz bewirkte eine im Vergleich zu Dapson stärkere Hemmung der
neutrophilen Leukozyten. Insbesondere die Substanzen ABDD 37,
ABDD 1, PXDD 4, WFC 1, PXDD 19, AXDD 13, W13 und W25 wiesen eine
deutlich höhere Aktivität auf.
Aktivität erfindungsgemäß verwendeter 4-Aminodiphenylsulfone
im respiratorischen Burst-Test
Aktivität erfindungsgemäß verwendeter 4-Aminodiphenylsulfone
im respiratorischen Burst-Test
Die Fähigkeit der erfindungsgemäß verwendeten substituierten
4-Aminodiphenylsulfone die Bindung neutrophiler Leukozyten an
humane umbilikale Venenzellen zu hemmen, wurde in vitro be
stimmt. Hierzu wurden neutrophile Leukozyten aus humanem Blut
nach dem Verfahren von Afford (Afford et al., J. Biol. Chem.,
Vol. 267 : 21612-16 [1992]) isoliert.
Zur Sedimentation der Erythrozyten wurden 1,5 ml Hespan (AAH
Pharmaceuticals, Kingswinford, UK) mit 10 ml Vollblut vermischt
und für 45 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Die obere Leu
kozyten-Schicht wurde isoliert und mit einem gleichen Volumen
einer Ca2⁺/Mg2⁺ freien phosphatgepufferten Salzlösung (PBS; Sigma)
verdünnt. 2 ml dieser Zellsuspension wurden dann auf einen iso
tonischen Percoll-Gradienten (Sigma) geschichtet, der herge
stellt wurde, indem 3 ml 60 Gew.-% Percoll über 2 ml 80 Gew.-%
Percoll geschichtet wurden. Der Ansatz wurde für 20 Minuten bei
200 g zentrifugiert. Die neutrophilen Leukozyten wurden aus der
Interphase gewonnen, zweimal in PBS gewaschen und in einer End
konzentration von 1.106 Zellen/ml in PBS suspendiert.
Die Reinheit der Zellen wurde nach Anfärbung mit Diff-Quick
(Gamidor Ltd., UK), einem Farbstoff zur Anfärbung von Leukozy
ten, bestimmt. Die Zellen bestanden zu mehr als 95% aus neutro
philen Leukozyten.
Die Zelladhäsions-Experimente wurden mit transformierten humanen
umbilikalen Venenzellen (ECACC ECV 304) durchgeführt, die in dem
Nährmedium (DMEM; Streptomycin 1 U/ml; Penicillin 100 µg/ml, 10%
FCS (fötales Kälberserum) bis zur Konfluenz gezogen wurden. An
schließend wurde das Medium entfernt und durch 100 µl eines
Mediums ersetzt, welches 10 mg/ml humanes Interleukin-1-α (h IL-1α)
enthielt. Die Zellen wurden in diesem Medium für 4 Stunden
bei 37°C und einer 95/5% Luft/CO2 Atmosphäre inkubiert. An
schließend wurde das Medium entfernt und der Ansatz dann mit 100
µl der neutrophilen Leukozyten versetzt, die zuvor mit einem
Wirkstoff oder einer Kontroll-Lösung behandelt worden waren.
Hierzu wurden die neutrophilen Leukozyten für 30 Minuten bei
37°C in einer wäßrigen Lösung inkubiert, die Dapson in einer
Konzentration von 1 mM oder ein substituiertes 4-Aminodiphenyl
sulfonderivat in einer Konzentration von 0,5 mM, 1 mM, 1,5 mM
oder keinen Wirkstoff enthielt.
Anschließend wurden die neutrophilen Leukozyten zu den humanen
Venenzellen gegeben und der Ansatz für 30 Minuten bei 37°C inku
biert. Danach wurden die ungebundenen Zellen durch zweimaliges
Waschen mit 100 µl PBS entfernt und die Anzahl der gebundenen
Zellen nach dem Verfahren von Junger et al. (J. Immunol. Meth.,
Vol. 160 : 73-9 [1993]) bestimmt. Hierzu wurden die gebundenen
neutrophilen Leukozyten mit 40 µl 0,2% V/V Triton-X-100 in PBS
inkubiert. Die freigesetzte Myeloperoxydase wurde mit Wasser
stoffperoxid (0,02%) als Substrat und o-Dianisidindihydrochlorid
(0,34 mM) als Chromogen bei pH 5 photometrisch bestimmt. Die
Chemolumineszenz wurde bei 405 nm gemessen.
Der Konzentrationsbereich von 0,5-1,5 mM wurde in Beispiel 1 und
2 gewählt, weil in vitro Pilotversuche gezeigt hatten, daß Dap
son bei einer Konzentration von 1 mM seine maximale inhibitori
sche Aktivität aufweist. Die Fähigkeit der untersuchten substi
tuierten 4-Aminodiphenylsulfone und von Dapson zur in vitro
Hemmung der durch IL 1 stimulierten Zelladhäsion neutrophiler
Leukozyten ist in Tabelle 2 dargestellt. Jede Versuchsreihe ent
hielt Dapson als Referenzwert; alle Bestimmungen wurden 3-fach
durchgeführt. Die Ergebnisse werden als durchschnittliche pro
zentuale Bindung dargestellt.
In allen Versuchen reduzierte Dapson (1 mM; letzte Spalte) im
Vergleich zu wirkstoffreien stimulierten Zellen (4. Spalte) die
Adhäsion neutrophiler Leukozyten (P < 0,05). Die Aktivität der
erfindungsgemäß verwendeten substituierten 4-Aminodiphenylsulfo
ne war jedoch im Vergleich zu Dapson wesentlich höher.
Die Ergebnisse zeigen somit, daß die substituierten 4-Aminodi
phenylsulfone die Zelladhäsion neutrophiler Leukozyten im Ver
gleich zu Dapson deutlich besser inhibieren.
Hemmung der Zelladhäsion durch erfindungsgemäß verwendete
4-Aminodiphenylsulfone
Hemmung der Zelladhäsion durch erfindungsgemäß verwendete
4-Aminodiphenylsulfone
Zur Bestimmung der lipophilen Eigenschaften der erfindungsgemäß
verwendeten substituierten 4-Aminodiphenylsulfone wurde die
HPLC-Technik verwendet. Dazu wurden die Substanzen in eine mit
Oktanol gesättigte C-18 Corasil-Säule injiziert und ihre Reten
tionszeit im Vergleich zu Dapson bestimmt. Als mobile Phase
diente Oktanol-gesättigter Phosphatpuffer, pH 7,4, Ionenstärke
0 0,15 µ. Als Maß für die Lipophilie der Verbindungen dient ihr
log-K'-Wert, der nach der folgenden Formel ermittelt wurde:
log K' = (tr - t0) / t0
tr: ermittelte Retentionszeit
t0: Totvolumen der Säule, bestimmt mit Thioharnstoff
t0: Totvolumen der Säule, bestimmt mit Thioharnstoff
Die gefundenen log K'- Werte sind in Tabelle 3 dargestellt.
Die Toxizität der erfindungsgemäß verwendeten substituierten
4-Aminodiphenylsulfone wurde anhand der Methhämoglobin-Bildung
in vitro in einem Zweikammersystem gemessen. Hierzu wurde ein
Behälter verwendet, der durch eine Zellulosemembran mit einer
Ausschlußgrenze von 5 kDa in zwei Kammern aufgetrennt wurde
(vgl. Tingle et al., Br. J. Clin. Pharmacol., Vol. 30: 829-838
[1990]).
Kammer A enthielt Mikrosomen, die nach dem Verfahren von Purba
et al. (Br. J. Clin. Pharmacol., Vol. 23: 447-453 [1987]) aus
Ratten isoliert wurden. Die Mikrosomen lagen in einer Lösung aus
1 mM NADPH und 5 µl DMSO vor. Die Testsubstanzen wurden in einer
Konzentration von 100 µM zugegeben. Die Kontrollen enthielten 1%
DMSO und Puffer; die mikrosomalen Kontrollen enthielten alle
Substanzen mit Ausnahme von NADPH.
Lipophilie und in vitro Toxizität erfindungsgemäß verwendeter
4-Aminodiphenylsulfone
Lipophilie und in vitro Toxizität erfindungsgemäß verwendeter
4-Aminodiphenylsulfone
Kammer B enthielt 500 µl gewaschene humane Erythtrozyten (50%
Hematokrit). Die Proben wurden für eine Stunde in einem Wasser
bad bei 37°C inkubiert.
Alle Versuche wurden jeweils dreifach durchgeführt. In den NADPH
freien Inkubationsansätzen konnte keine Methämoglobin-Bildung
nachgewiesen werden. Die Bestimmung der Methämoglobin-Bildung
erfolgte mittels eines IL-482 CO-Oxymeters.
Die Ergebnisse dieses Versuchs sind in Tabelle 3 dargestellt und
zeigen, daß die substituierten 4-Aminodiphenylsulfone im Ver
gleich zu Dapson eine deutlich verringerte Toxizität aufweisen.
Die in vivo Toxizität der erfindungsgemäß verwendeten substitu
ierten 4-Aminodiphenylsulfone wurde im Vergleich zu Dapson in
Katzen bestimmt. Hierzu wurden 200 mg des Wirkstoffs in Katzen
injiziert und die prozentuale Methämoglobin-Bildung nach 5 und
24 Stunden gemessen.
Tabelle 4 zeigt die Ergebnisse der Methämoglobin-Bildung nach 5
und 24 Stunden in Abhängigkeit von der injizierten Substanz und
im Vergleich zu dem in Beispiel 3 gemessenen Log-K'-Werten. Die
Ergebnisse zeigen eindeutig, daß die erfindungsgemäß verwendeten
substituierten 4-Aminodiphenysulfone in vivo wesentlich weniger
toxisch sind als Dapson.
Die Ergebnisse zeigen außerdem, daß ein inverser Zusammenhang
zwischen der Lipophilie und der Toxizität der untersuchten Sub
stanzen besteht. Dies ist insofern überraschend als lipophile
Substanzen im Organismus üblicherweise stärker metabolisiert
werden, um ihre Wasserlöslichkeit und damit ihre Ausscheidungs
geschwindigkeit zu erhöhen. Hierdurch steigt die Wahrscheinlich
keit der Bildung toxischer Metabolite. Im Fall der erfindungs
gemäß verwendeten 4-Aminodiphenylsulfone wird der gegenteilige
Effekt, d. h. eine abnehmende Toxizität bei steigender Lipophilie
beobachtet. Dies ist vermutlich daraufzurückzuführen, daß die
Substanzen aufgrund der durch die höhere Lipophilie bedingten
stärkeren Bindung an Serumproteine in vivo vor der Metabolisie
rung geschützt werden und dadurch das Entstehen toxischer Meta
bolite verhindert wird.
in vivo Toxizität erfindungsgemäß verwendeter
4-Aminodiphenylsulfone
in vivo Toxizität erfindungsgemäß verwendeter
4-Aminodiphenylsulfone
Um besonders bevorzugte Wirkstoffe zu identifizieren, wurde die
Aktivität und in vitro Toxizität der Wirkstoffe bei 1 mM mitein
ander verglichen. Um die Ergebnisse der verschiedenen Ansätze
untereinander vergleichbar zu machen (unterschiedlich starke
Stimulation durch Zymosan bzw. Interleukin-1), wurde zunächst
die Aktivität der erfindungsgemäßen Wirkstoffe in dem Zell-
Burst- und Zelladhäsionstest durch die entsprechende Aktivität
von Dapson dividiert. Der sich hierbei bei den jeweiligen Tests
ergebene Rang der jeweiligen Verbindung ist in Tabelle 3 angege
ben. Bevorzugt sind Wirkstoffe mit hoher Aktivität bei der Inhi
bition des respiratorischen Berstens und der Zelladhäsion, ge
ringer in vitro Toxizität und einen hohen log K' Wert.
Struktur der in den Tabellen 1 bis 4 aufgeführten
erfindungsgemäß verwendeten 4-Aminodiphenylsulfone
Struktur der in den Tabellen 1 bis 4 aufgeführten
erfindungsgemäß verwendeten 4-Aminodiphenylsulfone
Tabelle 5 (Fortsetzung)
Claims (14)
1. Verwendung von substituierten 4-Aminodiphenylsulfonen der
allgemeinen Formel
in der R2' die Bedeutung -H, -R, -ROH, -OR, -NH2, -NR1R2,- NHR3, -X, -OH, -CN, -NO2, -CX3, -CONH2, -O(CH2)nCH2X2, -O(CH2)nCX3, -COR, -CONH2 -CONHR3 oder -COOR, und
R4' die Bedeutung -R, -NH2, -NR1R2, -NHR3, -NH(CO)R, -OR, -COOH, -COOR, -CONHNH2, -NHCH2COOH, -NHCH2COOR, -NHCH2CONHNH2, -NHCH2CH2OH, -COR oder
hat, wobei R, R1, R2 und R3 unabhängig voneinander einen ge radkettigen oder verzweigten C1-C6-Alkyl- oder C5-C8-Cycloal kylrest darstellen, n eine ganze Zahl von 0 bis 6 und X Halogen ist,
zur Behandlung von nicht-bakteriellen, nicht-parasitären entzündlichen Erkrankungen.
in der R2' die Bedeutung -H, -R, -ROH, -OR, -NH2, -NR1R2,- NHR3, -X, -OH, -CN, -NO2, -CX3, -CONH2, -O(CH2)nCH2X2, -O(CH2)nCX3, -COR, -CONH2 -CONHR3 oder -COOR, und
R4' die Bedeutung -R, -NH2, -NR1R2, -NHR3, -NH(CO)R, -OR, -COOH, -COOR, -CONHNH2, -NHCH2COOH, -NHCH2COOR, -NHCH2CONHNH2, -NHCH2CH2OH, -COR oder
hat, wobei R, R1, R2 und R3 unabhängig voneinander einen ge radkettigen oder verzweigten C1-C6-Alkyl- oder C5-C8-Cycloal kylrest darstellen, n eine ganze Zahl von 0 bis 6 und X Halogen ist,
zur Behandlung von nicht-bakteriellen, nicht-parasitären entzündlichen Erkrankungen.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R,
R1 und R2 unabhängig voneinander einen geradkettigen oder
verzweigten C1-C4-Alkyl- und R3 einen geradkettigen oder ver
zweigten C1-C4-Alkyl- oder C5-C6-Cycloalkylrest darstellen.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß X -F, -Cl und/oder -Br ist.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekenn
zeichnet, daß n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekenn
zeichnet, daß R2' die Bedeutung -CH3, -CH2OH, -OCH3, -NH2,
-NHCH3, -F, -Cl, -Br, -OH, -CN, -NO2, -CF3, -CONH2, -COCH3,
-CONH2, -O(CH2)nCH2F2 , -O(CH2)nCF3 oder -COOCH3 hat.
6. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß
R2' die Bedeutung -CH3, -OCH3, -CN, -NO2, -OH, -NH2 oder -CF3
hat.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekenn
zeichnet, daß R4' die Bedeutung -R, -NH2, -NR1R2, -NHR3,
-NH(CO)R oder -C(O)R hat.
8. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R4'
die Bedeutung, -R, -NH2, -NHR3, -N(CH3)2, -NH(CO)CH3, -OC3H7
oder -OCH3 hat.
9. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R4'
die Bedeutung -NH2, -NHCH3, oder -NHC2H5 hat.
10. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das
substituierte 4-Aminodiphenylsulfon 4-Amino-2'-cyano-4'-
ethylamino-diphenylsulfon,4-Amino-2'-methyl-4'-methylamino
diphenylsulfon, 4-Amino-2'-trifluormethyl-4'-amino-diphe
nylsulfon, 4-Amino-2'-trifluormethyl-4'-ethylamino-diphe
nylsulfon, 4-Amino-2'-methoxy-4'-ethylamino-diphenylsulfon,
4-Amino-2'-nitro-4'-amino-diphenylsulfon, 4-Amino-2',4'-
diamino-diphenylsulfon, 4-Amino-2'-methyl-4'-acetylamino
diphenylsulfon oder 4-Amino-2'-hydroxy-4'-aminopropyl-diphe
nylsulfon ist.
11. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, zur Behandlung
von nicht-bakteriellen, nicht-parasitären entzündlichen
Erkrankungen, die mit der Einwanderung neutrophiler Leukozy
ten in den Entzündungsbereich einhergehen.
12. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, zur Behandlung
entzündlicher Hauterkrankungen.
13. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, zur Behandlung
von Dermatitis herpetiformis oder Pemphigus.
14. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, zur Behandlung
chronischer rheumatoider Arthritis oder hypoxischem Schock.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE1996154445 DE19654445A1 (de) | 1996-12-31 | 1996-12-31 | Verwendung von substituierten 4-Aminodiphenylsulfonen zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE1996154445 DE19654445A1 (de) | 1996-12-31 | 1996-12-31 | Verwendung von substituierten 4-Aminodiphenylsulfonen zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE19654445A1 true DE19654445A1 (de) | 1998-07-02 |
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ID=7816270
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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DE1996154445 Withdrawn DE19654445A1 (de) | 1996-12-31 | 1996-12-31 | Verwendung von substituierten 4-Aminodiphenylsulfonen zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE19654445A1 (de) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001005793A1 (en) * | 1999-07-19 | 2001-01-25 | Pharmacia & Upjohn Company | 1,2,3,4,5,6-HEXAHYDROAZEPINO[4,5-b]INDOLES CONTAINING ARYLSULFONES AT THE 9-POSITION |
WO2003097030A1 (en) * | 2002-05-21 | 2003-11-27 | Immune Network Ltd. | Use of 4-(4'-aminophenylsulphonyl)-benzoic acid and esters thereof as anti-inflammatory agents |
EP1567173A2 (de) * | 2002-10-30 | 2005-08-31 | Atrix Laboratories, Inc. | Mittel zum schutz vor uv-induziertenhautschäden |
US7030109B2 (en) | 1999-07-19 | 2006-04-18 | Pharmacia & Upjohn Company | 1,2,3,4,5,6-Hexahydroazepino[4,5-b]indoles containing arylsulfones at the 9-position |
-
1996
- 1996-12-31 DE DE1996154445 patent/DE19654445A1/de not_active Withdrawn
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001005793A1 (en) * | 1999-07-19 | 2001-01-25 | Pharmacia & Upjohn Company | 1,2,3,4,5,6-HEXAHYDROAZEPINO[4,5-b]INDOLES CONTAINING ARYLSULFONES AT THE 9-POSITION |
US6468999B1 (en) | 1999-07-19 | 2002-10-22 | Pharmacia & Upjohn Company | 1,2,3,4,5,6,-hexahydroazepino [4,5-b]indoles containing arylsulfones at the 9-position |
US6878823B2 (en) | 1999-07-19 | 2005-04-12 | Pharmacia & Upjohn Company | 1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indoles containing arylsulfones at the 9-position |
US6921823B2 (en) | 1999-07-19 | 2005-07-26 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | 1,2,3,4,5,6-Hexahydroazepino[4,5-b]indoles containing arylsulfones at the 9-position |
US7030109B2 (en) | 1999-07-19 | 2006-04-18 | Pharmacia & Upjohn Company | 1,2,3,4,5,6-Hexahydroazepino[4,5-b]indoles containing arylsulfones at the 9-position |
WO2003097030A1 (en) * | 2002-05-21 | 2003-11-27 | Immune Network Ltd. | Use of 4-(4'-aminophenylsulphonyl)-benzoic acid and esters thereof as anti-inflammatory agents |
EP1567173A2 (de) * | 2002-10-30 | 2005-08-31 | Atrix Laboratories, Inc. | Mittel zum schutz vor uv-induziertenhautschäden |
EP1567173A4 (de) * | 2002-10-30 | 2005-11-16 | Qlt Usa Inc | Mittel zum schutz vor uv-induziertenhautschäden |
US7399462B2 (en) | 2002-10-30 | 2008-07-15 | Qlt Usa, Inc. | Protectant for UV-induced skin damage |
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---|---|---|---|
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