DE19644422A1 - Verwendung von Terpenen zur immunsuppressiven, antileukämischen und antiretroviralen Therapie - Google Patents
Verwendung von Terpenen zur immunsuppressiven, antileukämischen und antiretroviralen TherapieInfo
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Description
Diese Erfindung betrifft die Verwendung von Terpenen,
insbesondere effektiver Konzentrationen von monozyklischen
und azyklischen Monoterpen-, azyklischen Sesquiterpen- und
azyklischen Diterpenverbindungen und ihrer Analoga, zur
immunsuppressiven, antileukämischen und antiretroviralen
Therapie.
Die Bekämpfung von Viruskrankheiten einerseits und
Autoimmunkrankheiten andererseits ist noch immer eine der
zentralen medizinischen Herausforderungen unserer Zeit.
Für verschiedenste Anwendungen besteht ein starkes
Bedürfnis für die Entwicklung dauerhaft wirksamer
Immunsuppressiva, sowie antileukämisch und antiretroviral
wirkender Therapeutika.
Bekannt ist zur immunsuppressiven Therapie z. B. die
Verwendung von Cyclosporin A, das intrazellulär an
Cyclophillin bindet. Der Komplex aus Cyclosporin A und
Cyclophillin interferiert mit der Calcineurinfunktion.
Andere Immunsuppressiva wie das Methotrexat und das
Azathioprim blockieren unspezifisch die Proliferation
aller Zellen einschließlich der T-Zellen. Obwohl die
Verwendung von Cyclosporin A große Fortschritte bei der
Beherrschung von Transplantatabstoßungsreaktionen gebracht
hat, ist der gegenwärtige Stand immunsuppressiver und
antiviraler Therapien als unzureichend einzuschätzen.
Dieses Problem wird durch die erfindungsgemäße Verwendung
von Terpenen gelöst.
Die Erfindung offenbart die Verwendung von Terpenen,
insbesondere von monozyklischen und azyklischen
Monoterpen-, und azyklischen Sesquiterpen- und azyklischen
Diterpenverbindungen und von deren Analoga, zur
immunsuppressiven, antileukämischen und antiretroviralen
Therapie.
Terpene sind organische Verbindungen, die aus Multiplen
der C-5 Isopreneinheit (2-methyl-1,3-butadien)
zusammengesetzt sind. Terpene die zwei Isopreneinheiten
enthalten werden Monoterpene, drei Isopreneinheiten
enthaltende Sesquiterpene und jene, die vier
Isopreneinheiten enthalten, werden als Diterpene
bezeichnet. Diese Terpene können eine oder mehrere
Ringstrukturen (aus 6 C-Atomen bestehend) aufweisen oder
in linearer Form (azyklisch) vorliegen.
Gegenstand dieser Erfindung sind Terpene und bevorzugt
monozyklische und azyklische Monoterpen-, azyklische
Sesquiterpen- und azyklischen Diterpenverbindungen und
Derivate, weiter vorzugsweise entsprechend den Formeln I
bis IV der Ansprüche. Die beanspruchten Terpenverbindungen
sollen alle pharmakologisch gleichwirkenden Formen
umfassen. Dabei ist dem Fachmann bekannt, welche Derivate
hier in Frage kommen können, und es kann ihm zugemutet
werden, die Wirksamkeit konkreter einzelner Verbindungen
zu testen.
Die Position der in den Formeln angegebenen Reste kann
gegebenenfalls vertauscht sein. Im Falle von
Mehrfachsubstitutionen ist dem Fachmann bekannt, welche
Substituenten gleichzeitig und an welchen Positionen im
Molekül sinnvollerweise vorliegen können. Der Fachmann hat
für diese Auswahl insofern genügend Anleitung, als die
Terpene sowie auch zahlreiche Derivate seit langem gut
untersucht und bekannt sind (s. u.).
Zu den bevorzugt zu verwendenden Derivaten gehören
Terpenalkohole, -aldehyde, -thiole, -ketone, -ester,
-oxide, -epoxide und -ether sowie Alkyl-, Alkenyl-,
Alkynyl, Alkoxy-, Zykloalkoxy, Mercaptoalkyl-, Amino-,
Aminoalkyl-, Karboxylderivate.
Mit der Bezeichnung "niederer Alkylrest" sind in den
Formeln Alkylgruppen von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen
gemeint. Beispiele von niederen Alkylgruppen umfassen
Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.- und
tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-,
Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-,
Cycloheptyl-, 2-Methylcyclopropyl-, sowie
Cyclopropylmethylreste und dergleichen.
Mit "niederem Alkoxyrest" sind Alkoxygruppen von 1 bis 8
Kohlenstoffatomen mit gerader, verzweigter oder cyclischer
Konfiguration gemeint. Beispiele von niederen
Alkoxygruppen umfassen Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-,
Isopropoxy-, Cyclopropyloxy-, Cyclohexyloxyreste und
dergleichen.
Mit "niederem Alkenylrest" sind Alkenylgruppen von 2 bis 8
Kohlenstoffatomen gemeint. Beispiele von niederen
Alkenylgruppen umfassen Vinyl-, Allyl-, Isopropenyl-,
Pentenyl-, Hexenyl-, Heptenyl-, Octenyl-, Cyclopropenyl-,
Cyclobutenyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl-, 1-Propenyl,
2-Butenyl, 2-Methyl-2-butenyl und dergleichen. Mit
"niederem Alkinylrest" sind in ganz entsprechender Weise
den vorstehenden Gruppen entsprechende Alkingruppen
gemeint. Weitere ähnliche Reste sind als entsprechend
definiert zu verstehen.
Die Terpenstrukturen enthalten bevorzugt eine oder mehrere
Doppelbindungen, wie insbesondere in den Formeln I bis IV
in den Ansprüchen gekennzeichnet. Im Falle, daß der Rest
R1 in Formeln I bis IV eine Ketogruppe ist, ersetzt die
dadurch zustandekommende Doppelbindung die optionelle
(Gerüst-)Doppelbindung zum Carbonyl-Kohlenstoff.
Physiologisch im Säugetierorganismus vorkommende
Isoprenoide liegen in Form von Pyrophosphaten vor (z. B.:
Geranyl-Pyrophosphat, Farnesyl-Pyrophosphat,
Geranylgeranyl-Pyrophosphat). Diese Pyrophosphate sind
jedoch im Organismus instabil und nicht in der Lage die
Zellmembran zu überwinden.
Bevorzugt werden daher weiterhin Terpensulfate, -phosphate,
-phosphorothioate, -phosphorodithioate sowie Ester der
selben verwendet. Bevorzugte azyklische Monoterpene sind
Geraniol, Geranial, Geranylsäure und β-Myrcen, bevorzugte
monozyklische Monoterpene sind Perillaalkohol,
Perillasäure und Limonen, bevorzugte azyklische
Sesquiterpene sind Farnesol, Farnesal und Nerolidol,
bevorzugte azyklische Diterpene sind Gernanylgeraniol und
Phytol.
Terpene sind Naturprodukte und als solche in
unterschiedlichen Strukturen in einer Vielzahl von
essentieller Pflanzenölen enthalten. Aus diesen
essentiellen ölen können die gewünschten
Terpenverbindungen mit einfachen Verfahren isoliert werden
z. B.: EP-A-0363971. Analoga und Derivate sind nach dem
Fachmann bekannten chemischen Verfahren herzustellen
(Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, Mark et
al. eds., 22: 709-762, 1982). Eine Anzahl weiterer
Derivate kann durch mikrobielle Transformation hergestellt
werden (Abraham, et al., Enzymes in organic synthesis,
Pitman ed. pp. 146-160, 1985).
Bestimmte therapeutische Wirkungen der Terpene waren
bereits bekannt.
Einige monozyklische Monoterpene wie z. B. Limonen und
Perillaalkohol haben in Tiermodellen der experimentellen
Karzinogenese chemopräventive und chemotherapeutische
Wirkungen gezeigt (Wattenberg, et al. Cancer Res. 45, 1-5,
1985). Chemopräventive Wirkungen sind auch für das
azyklische Sesquiterpene Nerolidol nachgewiesen worden
(Wattenberg and Coccia, Carcinongenesis 12, 115-117, 1991).
Auch antitumorale Wirkungen verschiedener
Terpenverbindungen sind bekannt, z. B. aus WO 94/20080.
Immunsuppressive Eigenschaften waren jedoch bislang nicht
bekannt.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Substanzen
der erfindungsgemäßen Substanzklasse die T-Zellaktivierung
und Interleukin-2-Produktion blockieren. Die Effekte der
erfindungsgemäßen Terpenverbindungen waren selektiv: IL-6
und TGF-β Produktion waren nicht gehemmt. Dieser
immunsuppressive Effekt beruht auf der Hemmung der
posttranslationalen Isoprenylierung kleiner GTP-bindender
Proteine einschließlich der Ras Onkoproteine (p21ras).
Weiterhin wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen
Terpenverbindungen eine Erniedrigung membrangebundenen
p21ras induzieren. p21ras hat die Funktion eines
molekularen Schalters im Signalweg des Antigenrezeptors
der T-Lymphozyten (Izquierdo-Pastor et al., Immunol.
Today, 16, 159-65, 1995). Nach Stimulation des
T-Zellrezeptors wird Ras aktiviert, d. h. von der GDP- in die
GTP-gebundene Form überführt. Ras-GTP stößt den MAP-Ki
nasen (mitogen activated protein kinase) Signalweg an.
Dieser Signalweg besteht aus einer Kaskade von
Proteinkinasen, welche eine vielfache Verstärkung des
Signals bewirken. Im Ergebnis dieses Signalweges werden im
Zellkern lokalisierte Transkriptionsfaktoren aktiviert
(Izquierdo-Pastor et al., Immunol. Today, 16, 159-65,
1995). In T-Zellen wird spezifisch der sogenannte NFAT
(nuclear factor of activated T cells) aktiviert, welcher
wiederum die Transkription des IL-2 stimuliert. Die
Expression von IL-2 und des IL-2 Rezeptors ist Ausdruck
des Überganges der T-Zellen vom ruhenden in den
aktivierten Zustand. Das von Antigen-stimulierten
T-Lymphozyten freigesetzte IL-2 fungiert als ein
interzelluläres Signalmolekül und bewirkt die Aktivierung
weiterer T-Zellen und anderer Immunzellen.
Das IL-2 ist somit ein zentrales Element in der
Auseinandersetzung der Immunabwehr mit Fremdantigenen.
Es gibt jedoch eine Reihe von klinischen Zuständen, die
mit einer Überaktivierung des IL-2/IL-2 Rezeptorsystems in
Verbindung stehen. Zu diesen gehören die
Transplantatabstoßung, eine Anzahl von
Autoimmunkrankheiten und bestimmte hämatologische
Neoplasien (Waldmann, Immunol. Today 14, 264-271, 1993).
In T-Lymphozyten, die mit den erfindungsgemäßen Substanzen
behandelt wurden, ist der Gehalt an membrangebundenen
aktivierbaren Ras Proteinen vermindert. Nach
Antigenstimulation kann nun keine ausreichende
Stimulierung der MAP-Kinasen erfolgen, so daß die
NFAT-vermittelte IL-2 Expression vermindert ist. Die
erfindungsgemäßen Terpenverbindungen wirken somit
immunsuppressiv.
Nach Antigenbeladung HIV-infizierter T-Zellen binden die
über den Ras/MAP-Kinasenweg aktivierten
Transkriptionsfaktoren nicht nur am Promotor des IL-2 Gens
sondern auch an den LTRs (long terminal repeat) des
Virusgenoms. Auf diese Weise kommt es zu Neusynthese
infektiöser Viruspartikel und somit zur Aktivierung
latenter Virusinfektionen. In T-Zellen, die mit den
erfindungsgemäßen Terpenverbindungen behandelt wurden, ist
die Aktivierung Ras-abhängiger Transkriptionsfaktoren und
somit auch das Voranschreiten der retroviralen Infektion
blockiert. Die erfindungsgemäße Substanzklasse besitzt
somit antivirale Aktivität.
An der Aktivierung der frühen Transkriptionfaktoren
einschließlich des NFAT und anschließender IL-2 Expression
ist neben dem Ras/MAP-Kinasenweg noch die Ca2+/Calmodulin
abhängige Proteinphosphatase Calcineurin beteiligt. Dabei
wirken der Ras-abhängige und der Calcineurin-abhängige Weg
in synergistischer Weise zusammen.
Bei der erfindungsgemäßen Verwendung der Terpene ist die
Wirkstoffkonzentration jeweils so zu wählen, daß die
Interleukin-2-Produktion in T-Lymphozyten und/oder die Ras
Onkogenexpression in humanen Zellen signifikant vermindert
wird.
Die Therapie nach der vorliegenden Erfindung ist angezeigt
bei Krankheitsbildern, die mit abnormer Aktivierung des
IL-2/IL-2-Rezeptorsystems einhergehen. Eine solche
Therapie ist weiterhin angezeigt bei Krankheitsbildern,
die einer Verminderung membrangebundener Ras Proteine
bedürfen.
Zu diesen Krankheiten, die in den Bereich der vorliegenden
Erfindung fallen, gehören Transplantatabstoßungsreaktionen
wie die "host versus graft reaction" und die "graft versus
host reaction", ein Anzahl von Autoimmunkrankheiten wie
Rheumatoid Arthritis, Lupus erythematodes, aplastische
Anämie, Insulin-abhängiger Diabetes mellitus, Morbus
Crohn, Sarkoidose, Sklerodermie, nicht-infektiöse Uveitis,
chronisch-aktive Hepatitis und tropische spastische
Paraparese, ausgewählte hämatologische Tumore wie kutanes
T Zell Lymphom, adulte T Zell Leukämie, Haarzell Leukämie,
akute und chronische granulozytäre Leukämie und Morbus
Hodgkin sowie retrovirale Infektionen wie HTLV I, HTLV II,
HIV-1 und HIV-2 Infektion.
Die erfindungsgemäßen Substanzen können in einer Reihe von
Applikationsarten: oral, subkutan, intramuskulär,
intravenös, intrathekal oder topisch verabreicht werden.
Bevorzugte Applikationsform ist oral. Die verabreichte
Dosis liegt dabei im Bereich von 0,01 bis 2 g/kg/Tag. Die
bevorzugte Dosis liegt im Bereich von 0,02 bis
0,2 g/kg/Tag. Diese Dosis kann als eine einzelne tägliche
Applikation oder geteilt in zwei, drei oder mehreren
Aliquoten pro Tag verabreicht werden. Angenehmer Geschmack
und Geruch erlauben ihre Applikation in unverdünnter oder
in mit Flüssigkeiten oder Nahrung gemischter Form.
Alternativ dazu können die erfindungsgemäßen Substanzen
auch als Sirup, Kapsel, Gel oder in einer anderen
konventionellen Form oraler
Medikation verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen
Substanzen können weiterhin zu Infusionslösungen zugesetzt
werden und zweckmäßig als Dauerinfusion verwendet werden.
Zur Unterstützung der Behandlung von
Transplantatabstoßungsreaktionen oder Autoimmunkrankheiten
kann vorteilhafterweise zu den erfindungsgemäßen
Substanzen ein Therapeutikum aus der Gruppe der
Immunsuppressiva wie z. B. Cyclosporin A, FK506, Rapamycin,
Glukocorticoide, Methotrexat, Azathioprim,
6-Mercaptopurin, Cyclophosphamid, Gold, Monoklonale Anti-CD3,
Anti-CD4 und Anti-Tac Antikörper zugesetzt sein.
Zur Unterstützung der Behandlung von hämatologischen
Tumoren kann vorteilhafterweise zu den erfindungsgemäßen
Substanzen ein Therapeutikum aus der Gruppe der
Zytostatika wie z. B. Cyclophosphamid, Vincristin,
Doxorubicin, Methotrexat, Adriamycin, VP-16, VM-26,
Bleomycin, Cytosin-Arabinosid und Glukocorticoide
zugesetzt sein.
Zur Unterstützung der Behandlung von Virusinfektionen kann
vorteilhafterweise zu den erfindungsgemäßen Substanzen ein
Therapeutikum aus der Gruppe der Virostatika wie z. B.
Azidothymidin und Dideoxyinosin zugesetzt sein.
Weiterhin kann ein pharmazeutisch akzeptabler Carrier der
erfindungsgemäßen Substanzklasse zugesetzt werden. Der
Carrier muß pharmazeutisch akzeptabel im Sinne von
kompatibel mit den anderen Ingredientien und
pharmakologisch akzeptabel im Sinne von verträglich für
den Empfänger sein.
Die medizinischen Zubereitungsformen können fest oder
flüssig sein. Pharmazeutisch akzeptable Carrier sind u. a.
Füllstoffe, Spreng-, Binde-, Netz-, Stabilisierungs-,
Gleit-, Emulgier-, Süß-, Geschmacksmittel und ähnliche. Zu
diesen Zusatzmitteln gehören z. B. Melantinlösungen,
Pektinlösungen, Milchzucker, Kochsalz, Talkum, Stärke,
Borsäure, Paraffinöl, Paraffine, Stearinsäure und deren
Derivate, Kakaobutter, Gummi, Sirupe, Süßholzextrakte,
Hefeextrakte, Honig, Glycerin, Kieselgur, Kaolin,
Magnesiumoxid, Bienenwachs und pflanzliche Öle. Bei
flüssigen Zubereitungsformen können Wasser, Glycerin,
Zucker- oder Alkohollösungen oder Mischungen solcher als
Träger und Hilfsstoffe verwendet werden.
Topische Formulierungen bestehen aus den aktiven
Substanzen, welche gelöst oder suspendiert in ein oder
mehreren Fluiden, z. B. Mineralöl, Petroleum,
polyhydroxylierte Alkohole, oder einer anderen Basis,
vorliegen. Zu diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen
gehören Lösungen, salben, Pasten, Gel, Lotionen, die
speziell für die topische Anwendung auf der Haut adaptiert
wurden. Die topischen Zusammensetzungen beinhalten
zwischen 0,1 bis 15%, bevorzugt 0,1 bis 10% und am
bevorzugtesten 0,1 bis 5% des Wirkstoffes. Die
pharmazeutischen Formulierungen sind sowohl für veterinär- als
auch humanmedizinische Anwendungen geeignet.
Die nachfolgenden, in den Figuren und Tabellen,
dargestellten Beispiele dienen der Erläuterung der
Erfindung. Es zeigen:
Fig. 1 Die Hemmung der IL-2 Produktion durch
Perillasäure.
Fig. 2 Effekte von Monoterpenen auf die
Zytokinproduktion.
Fig. 3 Hemmung der Lymphozytenproliferation durch
Perillasäure.
Fig. 4 Hemmung der [3H]Mevalonatinkorporation in
Proteine durch Monoterpene.
Fig. 5 Depletion von membrangebundenen Ras Proteinen
durch Perillasäure.
Beispiel 1 - Hemmung der IL-2 Produktion durch Monoterpene
Beispiel 2 - Hemmung der Lymphozytenproliferation durch Monoterpene
Beispiel 3 - Hemmund der Proteinisoprenylierung durch Monoterpene
Beispiel 4 - Depletion von membrangebundenem p21ras durch Perillasäure
Beispiel 2 - Hemmung der Lymphozytenproliferation durch Monoterpene
Beispiel 3 - Hemmund der Proteinisoprenylierung durch Monoterpene
Beispiel 4 - Depletion von membrangebundenem p21ras durch Perillasäure
Mononukleare Zellen wurden aus peripheren Blut von
gesunden Spendern durch Ficoll-Visotrast
Dichtegradientenzentrifugation isoliert. Monozyten und
B-Zellen wurden mittels Passage durch Nylonwollsäulen
(Polysciences, Warrington, PA) abgereichert. Die daraus
resultierende T-Zellpopulation war zu 90% rein.
Mononukleäre Zellen oder T-Zellen wurden in 96-Well
Platten in einer Dichte von 105 Zellen/Well in 0,1 ml
serum-freien CG Medium (Vitromex, Vilshofen, Deutschland)
kultiviert. Humane T-Lymphom-Zellen H9, histiozytäre
Lymphom Zellen U937 und EBV-transformierte B Zellen LAZ
509 wurden von American Type Tissue Collection bezogen und
wie oben in CG-Medium kultiviert.
Mononukleäre Zellen wurden eingesät, mit 2 µg/ml PWM
stimuliert, und mit d-Limonen oder Perillasäure in
Konzentrationen von 0, 100, 500 oder 2500 µM behandelt.
Die Produktion von Interleukin-2, Interleukin-6,
Interleukin-10 und Transforming Growth Factor-β (TGF-β)
wurde nach 4, 24, 48 und 72 Stunden mit Hilfe kommerziell
erhältlicher Enzymimmunassays (R & D Systems,
Minnealapolis, USA) bestimmt. Die Ergebnisse in Fig. 1
zeigen, daß Perillasäure eine dosisabhängige Hemmung der
IL-2 Produktion nach 48 h induzierte. Dabei führte die
Behandlung von mononuklearen Zellen mit 100, 500 und 2500 µM
Perillasäure zu einer Verminderung der IL-2 Produktion
auf 85%, 55% und 25% des Kontrollniveaus. Die Untersuchung
der Effekte von Monoterpenen auf das Muster der PWM-sti
mulierten Zytokinproduktion in mononuklearen Zellen
zeigte, eine selektive Hemmung der IL-2 und IL-10
Produktion. Die Produktion von IL-6 und TGF-β war nicht
beeinflußt. Diese Ergebnisse deuten auf eine bevorzugte
Hemmung T-Zell-generierter Zytokine hin.
Die Zellen wurden wie in Beispiel 1 beschrieben kultiviert
und mit Monoterpenen in Konzentrationen von 4 bis 2500 µM
behandelt. Nach 90 h wurden die Zellen mit 0,2 µCi
[3H]Thymidin pro Well versetzt und für weitere 6 h
inkubiert. Anschließend wurden die Zellen auf
Glasfaserfiltern geerntet, und der Einbau von
Radioaktivität wurde mit Hilfe eines
Flüssigkeitsszintillationszählers bestimmt. Die Ergebnisse
in Fig. 3 zeigen, daß Perillasäure die Proliferation
sowohl von mononuklearen Zellen und T-Zellen als auch von
einer Anzahl von B-, T- und monozytären Zellinien hemmt.
Das Ausmaß der Hemmung war dabei ähnlich mit 50%igen
inhibitorischen Konzentrationen innerhalb eines schmalen
Bereichs von 200 bis 400 µM. Dieses Ergebnis deutet darauf
hin, daß sich normale und transformierte Zellen nicht
wesentlich in ihrer Sensitivität gegenüber der
zytostatischen Aktivität von Perillasäure unterscheiden.
Der Vergleich verschiedener Monoterpene zeigte, daß
Perillylalkohol die Lymphozytenproliferation in stärkerem
Maße hemmte als Perillasäure oder Limonen.
H9 Zellen wurden in 48-Well Platten in einer Dichte von
2.5 × 105 Zellen/Well in 1 ml Medium eingesät. Am Tag 1
erhielten die Zellen 25 µm Compactin um die endogene
Mevalonsäuresynthese zu blockieren. Nach 12 h wurden die
Zellen mit Monoterpenen in Konzentrationen zwischen 500
und 5000 µM für weitere 6 h behandelt. Während dieser Zeit
wurden dem Medium 200 µCi/ml [3H]Mevalonsäure zugesetzt
und die Inkorporation von [3H ]Mevalonsäureprodukten
bestimmt. Dazu wurden die Zellen zweimal in kaltem PBS
gewaschen, in SDS-Probenpuffer lysiert und gleiche
Proteinmengen (100 Mg) elektrophoretisch aufgetrennt (12%
SDS-PAGE). Das Gel wurde in fluorographischem Enhancer
getränkt, getrocknet und gegenüber Röntgenfilm bei -80°C
für 5-15 Tage exponiert. Fig. 4A zeigt die dosisabhängige
Hemmung der Proteinisoprenylierung durch Perillasäure.
Dabei erniedrigte Perillasäure selektiv die Inkorporation
von [3H]Mevalonsäure in 21 bis 26 kDa Proteine und
Proteinen an der Lauffront aber nicht in 46 kDa Proteine.
Quantitative Bestimmung ergab das 500 bzw. 2500 µM
Perillasäure die Proteinisoprenylierung auf 70 bzw. 25%
des Kontrollniveaus verminderte. Der Vergleich
verschiedener Monoterpene (Fig. 4B) ergab, daß ähnlich
wie bei der Hemmung der Zellproliferation Perillylalkohol
potenter als Limonen und Perillasäure auch in Bezug auf
die Hemmung der Proteinisoprenylierung ist.
H9 Zellen wurden in einer Dichte von 2,5 × 105 Zellen/ml
in 40 ml in 75 cm2 Kulturflaschen eingesät. Am nächsten
Tag wurden die Zellen mit 0, 500 oder 2500 µM Perillasäure
für 48 h behandelt. Anschließend wurden die Zellen zweimal
in kaltem PBS gewaschen und in Lysispuffer (10 mM Hepes,
pH 7.4, 100 mM KCl, 3 mM NaCl, 1 mM ATP, 3.5 mM MgCl2, 1 mM
PMSF, 1 µM Pepstatin, 2 µg/ml Aprotinin, 0.34 M
Sucrose) aufgenommen. Die Zellen wurden mit Hilfe von
Ultraschall aufgeschlossen und das Homogenat für 10 min
mit 1000 × g bei 4°C zentrifugiert. Der resultierende
Überstand wurde dann mit 100,000 × g bei 4°C für 60 min
zentrifugiert. Die pelletierten Membranen wurden in
Lysispuffer resuspendiert, und gleiche Proteinmengen (20 µg)
von jeder Probe wurden elektrophoretisch aufgetrennt.
Das resultierende Gel wurde auf Nitrozellulose geblottet,
und Ras Proteine wurden mit dem Ras-11-Antikörper
(Oncogene Science, Uniondale, NY) detektiert. Das Blot
wurde dann mit dem Enhanced Chemiluminescence Kit
(Amersham) entwickelt. Das Ergebnis in Fig. 5 zeigt, daß
die Perillasäurebehandlung der H9 Zellen zu einer
dosisabhängigen Erniedrigung des Gehaltes an
membrangebundenen Ras Proteinen führt. Zytosolisches
p21ras war weder in den Kontrollen noch in Perillasäure-be
handelten Zellen detektierbar.
Claims (17)
1. Verwendung von Terpenen, einzeln oder in Kombination, zur
immunsuppressiven, antileukämischen und antiretroviralen
Therapie.
2. Verwendung von Terpenen nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß die Terpene monozyklische und azyklische
Monoterpen-, azyklische Sesquiterpen- und azyklische
Daterpenverbindungen, einzeln oder in Kombination, sind.
3. Verwendung von Terpenen nach Anspruch 2, dadurch
gekennzeichnete daß die monozyklischen Monoterpene solche der
Formel I sind,
die azyklischen Monotepene solche der Formel II,
die azyklischen Sesquiterpene solche der Formel III,
und die azyklischer Diterpene solche der Formel IV,
wobei die Reste folgende Bedeutung haben:
die azyklischen Monotepene solche der Formel II,
die azyklischen Sesquiterpene solche der Formel III,
und die azyklischer Diterpene solche der Formel IV,
wobei die Reste folgende Bedeutung haben:
- - R1 - ist H, O (Keto-), OH, SH, CHO oder CN,
- - eine niedere Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-,
Cycloalkoxy, Carboxyl-, Mercaptoalkyl-, Hydroxyalkyl-,
Amino-, Aminoalkyl-, CH2OR8-, COOR8-, SO3R8-, CONR8R9- oder
SO2NR8R9-Gruppe,
wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl-, oder Alkenyl- sind, - - eine COOM- oder SO3M-Gruppe,
wobei M ein Alkalimatallatom oder ein Kation ist, - - oder eine CH2R10-Gruppe,
wobei R10 ein Halogen, eine SO3R11-, PO3R12-, eine Phosphorothioatgruppe der Formel
oder eine Phosphorodithioatgruppe der Formel
ist,
wobei R11 ein Halogen, eine Amino- oder niedere Alkyl-Gruppe, R12 ein Halogen oder eine niedere Alkyl-Gruppe, R13 und R14 jeweils voneinander unabhängig ein Wasserstoff oder eine niedere Alkyl-Gruppe ist, - - R2, R3, R4, R5, R6, R7:
- - sind jeweils unabhängig voneinander H, O (Keto-), OH, SH, CHO, COOH, Halogen, eine niedere Alkyl- oder Alkenyl-Grup pe, wobei zusätzlich
- - in den dargestellten Formeln I-IV jeweils H an höchstens drei Positionen im Molekül durch ein Halogen, eine Hydroxy- oder Methylgruppe substituiert sein kann,
- - die gestrichelten Linien optionale Doppelbindungen darstellen, von denen mindestens eine vorhanden ist.
4. Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die
Position des Restes 1 mit der Position von einem der Reste R2
bis R7 vertauscht ist.
5. Verwendung einer Substanz nach einem der Ansprüche 1 bis 4
dadurch gekennzeichnet, daß die Substanz in einer Konzentration
verwendet wird, die die Interleukin-2-Produktion in
T-Lymphozyten und/oder die Ras Onkogenexpression in humanen
Zellen signifikant vermindert.
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Behandlung
von Autoimmunkrankheiten, Transplantatabstoßungsreaktionen,
malignen Lymphomen und retroviralen Infektionen.
7. Verwendung nach Anspruch 6 bei folgenden Krankheiten:
- - zur Behandlung der Rheumatoid Arthritis, des Lupus
- - erythematodes, aplastischer Anämie, Insulin-abhängiger Diabetes mellitus, Morbus Crohn, Sarkoidose, Sklerodermie, nicht infektiöser Uveitis, chronisch-aktiver Hepatitis, tropischer spastischer Paraparese;
- - zur Behandlung und Prävention der Organtransplantatabstoßung und der "graft versus host reaction"
- - zur Behandlung und Prävention des kutanen T-Zell-Lymphoms, adulter T-Zell-Leukämie, Haarzell-Leukämie, akuter und chronischer granulozytärer Leukämie und Morbus Hodgkin;
- - zur Behandlung der HTLV I, HTLV II, HIV-1 und HIV-2 Infektion.
8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 dadurch
gekennzeichnet, daß die Substanz oder die Substanzen oral,
subkutan, intramuskulär, intravenös, intrathekal oder topisch
appliziert wird/werden, vorzugsweise in Anwesenheit üblicher
galenischer Hilfs- und Zusatzstoffe.
9. Verwendung nach Anspruch 8 dadurch gekennzeichnet, daß die
effektive Dosis 0,01 bis 2 g/kg/Tag beträgt.
10. Verwendung nach Anspruch 8 dadurch gekennzeichnet, daß die
effektive Dosis 0,02 bis 0,2 g/kg/Tag beträgt.
11. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch
gekennzeichnet, daß das azyklische Monoterpen aus der Gruppe
Geraniol, Geranial, Geranylsäure und β-Myrcen ausgewählt wird.
12. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch
gekennzeichnet, daß das monozyklische Monoterpen aus der Gruppe
Perillaalkohol, Perillasäure und Limonen ausgewählt wird.
13. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch
gekennzeichnet, daß das azyklische Sesquiterpen aus der Gruppe
Farnesol, Farnesal und Nerolidol ausgewählt wird.
14. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch
gekennzeichnet, daß das azyklische Diterpen aus der Gruppe
Gernanylgeraniol und Phytol ausgewählt wird.
15. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 14, insbesondere
zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten und
Transplantatabstoßungsreaktionen,
dadurch gekennzeichnet, daß die Substanz(en) mit einem
Immunsuppressivum aus der Gruppe Cyclosporin A, FK506,
Rapamycin, Glukocorticoide, Methotrexat, Azathioprim,
6-Mercaptopurin, Cyclophosphamid, Gold, monoklonale Anti-CD3,
Anti-CD4 und Anti-Tac Antikörper kombiniert wird/werden.
16. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 14, insbesondere
zur Behandlung und Prävention von malignen Lymphomen, dadurch
gekennzeichnet, daß die Substanz(en) nach Formeln I-IV mit
einen Zytostatikum aus der Gruppe Cyclophosphamid, Vincristin,
Doxorubicin, Methotrexat, Adriamycin, VP-16, VM-26, Bleomycin,
Cytosinarabinosid und Glukocorticoide kombiniert wird/werden.
17. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 14, insbesondere
zur Behandlung und Prävention bei retroviralen Infektionen,
dadurch gekennzeichnet, daß die Substanz(en) nach Formeln I-IV
mit einen Virostatikum aus der Gruppe Azidothymidin und
Dideoxyinosin kombiniert wird/werden.
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