DE19633051A1 - Neue 1[2H]Chromen-5-carboxamide - Google Patents
Neue 1[2H]Chromen-5-carboxamideInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue 1[2H]Chromen-5-carboxamide, die in der pharma
zeutischen Industrie zur Herstellung von Medikamenten verwendet werden.
In der internationalen Patentanmeldung WO92/12961 werden Benzamide mit PDE-
hemmenden Eigenschaften beschrieben. - In der internationalen Patentanmel
dung WO93/25517 werden trisubstituierte Phenylderivate als selektive PDE-
IV-Hemmer offenbart. - In der internationalen Patentanmeldung WO94/02465
werden Inhibitoren der c-AMP Phosphodiesterase und des TNF beschrieben. -
In der internationalen Patentanmeldung WO95/01338 werden fluoralkoxysubsti
tuierte Benzamide und ihre Verwendung als c-AMP Phosphodiesterase-Inhibi
toren beschrieben.
Es wurde nun gefunden, daß die nachfolgend näher beschriebenen neuen
1[2H]Chromen-5-carboxamide überraschende und besonders vorteilhafte Eigen
schaften besitzen.
Gegenstand der Erfindung sind somit Verbindungen der Formel I (siehe bei
gefügtes Formelblatt), worin
R1 1-2C-Alkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet,
R2 Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl oder 3-7C-Cycloalkylmethyl bedeutet,
R3 Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl oder 3-7C-Cycloalkylmethyl bedeutet,
oder worin
R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß des Kohlenstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 3-7C-Cycloalkylrest darstellen, und
Ar Phenyl, Pyridyl, durch R4, RS und R6 substituiertes Phenyl oder durch R7, R8, R9 und R10 substituiertes Pyridyl bedeutet, wobei
R4 Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxyl, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyl, 1-4C-Alkyl carbonyloxy, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino oder 1-4C-Alkyl carbonylamino,
R5 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Amino, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy,
R6 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy,
R7 Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C- Alkoxycarbonyl oder Amino,
R8 Wasserstoff, Halogen, Amino oder 1-4C-Alkyl,
R9 Wasserstoff oder Halogen und
R10 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze.
R1 1-2C-Alkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet,
R2 Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl oder 3-7C-Cycloalkylmethyl bedeutet,
R3 Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl oder 3-7C-Cycloalkylmethyl bedeutet,
oder worin
R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß des Kohlenstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 3-7C-Cycloalkylrest darstellen, und
Ar Phenyl, Pyridyl, durch R4, RS und R6 substituiertes Phenyl oder durch R7, R8, R9 und R10 substituiertes Pyridyl bedeutet, wobei
R4 Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxyl, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyl, 1-4C-Alkyl carbonyloxy, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino oder 1-4C-Alkyl carbonylamino,
R5 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Amino, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy,
R6 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy,
R7 Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C- Alkoxycarbonyl oder Amino,
R8 Wasserstoff, Halogen, Amino oder 1-4C-Alkyl,
R9 Wasserstoff oder Halogen und
R10 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze.
1-2C-Alkoxy steht für einen Rest, der neben dem Sauerstoffatom einen Ethyl-
oder bevorzugt einen Methylrest enthält.
Als ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy seien bei
spielsweise der 1,2,2-Trifluorethoxy-, der Perfluorethoxy- und insbesondere
der 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy-, der Trifluormethoxy-, der 2,2,2-Trifluor
ethoxy- und bevorzugt der Difluormethoxyrest genannt.
1-7C-Alkyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 7
Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Heptyl-, Isoheptyl-
(2-Methylhexyl-), Hexyl-, Isohexyl- (2-Methylpentyl-), Neohexyl- (2,2-Di
methylbutyl-), Pentyl-, Isopentyl- (3-Methylbutyl-), Neopentyl- (2,2-Di
methylpropyl-), Butyl-, iso-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-,
Isopropyl-, Ethyl- und der Methylrest.
3-7C-Cycloalkyl steht für den Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-,
Cyclohexyl- und Cycloheptylrest.
3-7C-Cycloalkylmethyl steht für einen Methylrest, der durch einen der vor
stehend genannten 3-7C-Cycloalkylreste substituiert ist. Bevorzugt seien
der Cyclopropylmethyl-, der Cyclobutylmethyl- und der Cyclopentylmethylrest
genannt.
Halogen im Sinne der vorliegenden Erfindung ist Brom, Chlor und Fluor.
1-4C-Alkyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Butyl-, iso-Butyl-,
sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und der Methylrest.
1-4C-Alkoxy steht für einen Rest, der neben dem Sauerstoffatom einen der
vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste enthält. Beispielsweise seien der
Methoxy- und der Ethoxyrest genannt.
1-4C-Alkoxycarbonyl steht für eine Carbonylgruppe, an die einer der vor
stehend genannten 1-4C-Alkoxyreste gebunden ist. Beispielsweise seien der
Methoxycarbonyl- (CH₃O-CO-) und der Ethoxycarbonylrest (CH₃CH₂O-CO-) ge
nannt.
1-4C-Alkylcarbonyl steht für eine Carbonylgruppe, an die einer der vorste
hend genannten 1-4C-Alkylreste gebunden ist. Beispielsweise sei der Acetyl
rest (CH₃CO-) genannt.
1-4C-Alkylcarbonyloxyreste enthalten neben dem Sauerstoffatom einen der
vorstehend genannten 1-4C-Alkylcarbonylreste. Beispielsweise sei der Acet
oxyrest (CH₃CO-O-) genannt.
Als Mono- oder Di-1-4C-alkylaminoreste seien beispielsweise der Methyl
amino-, der Dimethylamino- und der Diethylaminorest genannt.
Als 1-4C-Alkylcarbonylaminorest sei beispielsweise der Acetylamidorest
(-NH-CO-CH₃) genannt.
Die Reste R4, R5 und R6 können in jeder beliebigen Kombination und Position
am Phenylring angeknüpft sein. Als beispielhafte, durch R4, R5 und R6 sub
stituierte Phenylreste seien die Reste 2-Acetylphenyl, 2-Aminophenyl,
2-Bromphenyl, 2-Chlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 4-Di
ethylamino-2-methylphenyl, 4-Brom-2-trifluormethylphenyl,
2-Carboxy-5-chlorphenyl, 3,5-Dichlor-2-hydroxyphenyl, 2-Brom-4-carboxy-5-hydroxyphenyl,
2,6-Dichlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trifluor
phenyl, 2,6-Dibromphenyl, 2-Cyanphenyl, 4-Cyan-2-fluorphenyl, 2-fluorphe
nyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 2-Chlor-6-fluorphenyl, 2-Hy
droxyphenyl, 2-Hydroxy-4-methoxyphenyl, 2,4-Dihydroxyphenyl, 2-Methoxyphe
nyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 2-Dime
thylaminophenyl, 2-Methylphenyl, 2-Chlor-6-methylphenyl, 2,4-Dimethylphe
nyl, 2,6-Dimethylphenyl, 2,3-Dimethylphenyl, 2-Methoxycarbonylphenyl,
2-Trifluormethylphenyl, 2,6-Dichlor-4-methoxyphenyl, 2,6-Dichlor-4-cyan
phenyl, 2,6-Dichlor-4-aminophenyl, 2,6-Dichlor-4-methoxycarbonylphenyl,
4-Acetylamino-2,6-dichlorphenyl und 2,6-Dichlor-4-ethoxycarbonylphenyl ge
nannt.
Die Reste R7, R8, R9 und R10 können in jeder beliebigen Kombination und
Position am Pyridylring angeknüpft sein. Als beispielhafte, durch R7, R8,
R9 und R10 substituierte Pyridylreste seien die Reste 3,5-Dichlorpyrid-
4-yl, 2,6-Diaminopyrid-3-yl, 4-Aminopyrid-3-yl, 3-Methylpyrid-2-yl, 4-Me
thylpyrid-2-yl, 5-Hydroxypyrid-2-yl, 4-Chlorpyrid-3-yl, 3-Chlorpyrid-2-yl,
3-Chlorpyrid-4-yl, 2-Chlorpyrid-3-yl, 2,3,5,6-Tetrafluorpyrid-4-yl, 3,5-
Dichlor-2,6-difluorpyrid-4-yl, 3,5-Dibrompyrid-2-yl, 3,5-Dibrompyrid-4-yl,
3,5-Dichlorpyrid-4-yl, 2,6-Dichlorpyrid-3-yl, 3,5-Dimethylpyrid-4-yl,
3-Chlor-2,5,6-trifluorpyrid-4-yl und 2,3,5-Trifluorpyrid-4-yl genannt.
Wenn R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß des Kohlenstoffatoms, an das
beide gebunden sind, einen 3-7C-Cycloalkylrest darstellen, so liegt eine
Spiroverbindung vor.
Hervorzuhebende Verbindungen der Formel I sind solche, worin
R1 1-2C-Alkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet,
R2 und R3 1-4C-Alkyl bedeuten
oder
R2 und R3 3-7C-Cycloalkyl bedeuten
oder
R2 und R3 3-7C-Cycloalkylmethyl bedeuten oder worin
R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß des Kohlenstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 3-7C-Cycloalkylrest darstellen, und
Ar Phenyl, Pyridyl, durch R4, R5 und R6 substituiertes Phenyl oder durch R7, R8, R9 und R10 substituiertes Pyridyl bedeutet, wobei
R4 Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxyl, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyl, 1-4C-Alkyl carbonyloxy, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino oder 1-4C-Alkyl carbonylamino,
R5 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Amino, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy,
R6 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy,
R7 Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C- Alkoxycarbonyl oder Amino,
R8 Wasserstoff, Halogen, Amino oder 1-4C-Alkyl,
R9 Wasserstoff oder Halogen und
R10 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze.
R1 1-2C-Alkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet,
R2 und R3 1-4C-Alkyl bedeuten
oder
R2 und R3 3-7C-Cycloalkyl bedeuten
oder
R2 und R3 3-7C-Cycloalkylmethyl bedeuten oder worin
R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß des Kohlenstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 3-7C-Cycloalkylrest darstellen, und
Ar Phenyl, Pyridyl, durch R4, R5 und R6 substituiertes Phenyl oder durch R7, R8, R9 und R10 substituiertes Pyridyl bedeutet, wobei
R4 Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxyl, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyl, 1-4C-Alkyl carbonyloxy, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino oder 1-4C-Alkyl carbonylamino,
R5 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Amino, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy,
R6 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy,
R7 Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C- Alkoxycarbonyl oder Amino,
R8 Wasserstoff, Halogen, Amino oder 1-4C-Alkyl,
R9 Wasserstoff oder Halogen und
R10 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze.
Besonders hervorzuhebende Verbindungen der Formel I sind solche, worin
R1 1-2C-Alkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes
1-2C-Alkoxy bedeutet,
R2 und R3 einen identischen 1-4C-Alkylrest bedeuten
oder
R2 und R3 einen identischen 3-7C-Cycloalkylrest bedeuten
oder worin
R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß des Kohlenstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 3-7C-Cycloalkylrest darstellen, und
Ar Phenyl, Pyridyl, durch R4, R5 und R6 substituiertes Phenyl oder durch R7, R8, R9 und R10 substituiertes Pyridyl bedeutet, wobei
R4 Halogen, Carboxyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl,
R5 Wasserstoff oder Halogen,
R6 Wasserstoff oder Halogen,
R7 Halogen,
R8 Wasserstoff oder Halogen,
R9 Wasserstoff und
R10 Wasserstoff bedeutet,
die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze.
R2 und R3 einen identischen 1-4C-Alkylrest bedeuten
oder
R2 und R3 einen identischen 3-7C-Cycloalkylrest bedeuten
oder worin
R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß des Kohlenstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 3-7C-Cycloalkylrest darstellen, und
Ar Phenyl, Pyridyl, durch R4, R5 und R6 substituiertes Phenyl oder durch R7, R8, R9 und R10 substituiertes Pyridyl bedeutet, wobei
R4 Halogen, Carboxyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl,
R5 Wasserstoff oder Halogen,
R6 Wasserstoff oder Halogen,
R7 Halogen,
R8 Wasserstoff oder Halogen,
R9 Wasserstoff und
R10 Wasserstoff bedeutet,
die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze.
Eine Ausgestaltung der besonders hervorzuhebenden Verbindungen der Formel I
sind solche, worin
R1 1-2C-Alkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet,
R2 und R3 einen identischen 1-4C-Alkylrest bedeuten
oder worin
R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß des Kohlenstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 3-7C-Cycloalkylrest darstellen, und
Ar Pyridyl, 3,5-Dichlorpyrid-4-yl, 2,6-Difluorphenyl, 4-Carboxy-2,6-di chlorphenyl, 4-Carboxyphenyl, 4-Methoxycarbonylphenyl, 4-Ethoxycar bonylphenyl, 2,6-Dichlor-4-methoxycarbonylphenyl oder 2,6-Dichlor-4- ethoxycarbonylphenyl bedeutet,
die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze.
R1 1-2C-Alkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet,
R2 und R3 einen identischen 1-4C-Alkylrest bedeuten
oder worin
R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß des Kohlenstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 3-7C-Cycloalkylrest darstellen, und
Ar Pyridyl, 3,5-Dichlorpyrid-4-yl, 2,6-Difluorphenyl, 4-Carboxy-2,6-di chlorphenyl, 4-Carboxyphenyl, 4-Methoxycarbonylphenyl, 4-Ethoxycar bonylphenyl, 2,6-Dichlor-4-methoxycarbonylphenyl oder 2,6-Dichlor-4- ethoxycarbonylphenyl bedeutet,
die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin
R1 Methoxy, Ethoxy oder Difluormethoxy bedeutet,
R2 und R3 Methyl bedeuten
oder worin
R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß des Kohlenstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest darstellen, und
Ar Pyridyl, 3,5-Dichlorpyrid-4-yl, 2,6-Difluorphenyl, 4-Carboxy-2,6-di chlorphenyl, 4-Carboxyphenyl, 4-Methoxycarbonylphenyl, 4-Ethoxycar bonylphenyl, 2,6-Dichlor-4-methoxycarbonylphenyl oder 2,6-Dichlor-4- ethoxycarbonylphenyl bedeutet,
die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze.
R2 und R3 Methyl bedeuten
oder worin
R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß des Kohlenstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest darstellen, und
Ar Pyridyl, 3,5-Dichlorpyrid-4-yl, 2,6-Difluorphenyl, 4-Carboxy-2,6-di chlorphenyl, 4-Carboxyphenyl, 4-Methoxycarbonylphenyl, 4-Ethoxycar bonylphenyl, 2,6-Dichlor-4-methoxycarbonylphenyl oder 2,6-Dichlor-4- ethoxycarbonylphenyl bedeutet,
die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin
R1 Methoxy, Ethoxy oder Difluormethoxy bedeutet,
R2 und R3 Methyl bedeuten
oder worin
R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß des Kohlenstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest darstellen, und
Ar 3,5-Dichlorpyrid-4-yl bedeutet,
die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze.
R1 Methoxy, Ethoxy oder Difluormethoxy bedeutet,
R2 und R3 Methyl bedeuten
oder worin
R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß des Kohlenstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest darstellen, und
Ar 3,5-Dichlorpyrid-4-yl bedeutet,
die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze.
Als Salze kommen für Verbindungen der Formel I - je nach Substitution -
alle Säureadditionssalze oder alle Salze mit Basen in Betracht. Besonders
erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der Galenik
üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren und Basen.
Als solche eignen sich einerseits wasserlösliche und wasserunlösliche Säu
readditionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoff
säure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronen
säure, D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoesäure, But
tersäure, Sulfosalicylsäure, Maleinsäure, Laurinsäure, Äpfelsäure, Fumar
säure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Embonsäure, Stearinsäure,
Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, wobei
die Säuren bei der Salzherstellung - je nachdem, ob es sich um eine ein-
oder mehrbasige Säure handelt und je nachdem, welches Salz gewünscht wird -
im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt
werden.
Andererseits kommen vor allem auch Salze mit Basen in Betracht. Als Bei
spiele für Salze mit Basen seien Alkali- (Lithium-, Natrium-, Kalium-) oder
Calcium-, Aluminium-, Magnesium-, Titan-, Ammonium-, Meglumin- oder Guani
diniumsalze erwähnt, wobei auch hier bei der Salzherstellung die Basen im
äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt wer
den.
Pharmakologisch unverträgliche Salze, die beispielsweise bei der Herstel
lung der erfindungsgemäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Ver
fahrensprodukte zunächst anfallen können, werden durch dem Fachmann bekann
te Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze übergeführt.
Weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel II (siehe
beigefügtes Formelblatt) in denen R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeu
tungen haben und X eine Abgangsgruppe wie z. B. Halogen bedeutet.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der
Verbindungen der Formel I und ihrer Salze, sowie der N-Oxide der Pyridine
und deren Salze. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Verbin
dungen der Formel II, in denen R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeu
tungen haben und X eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, mit Aminen
H₂N-Ar, worin Ar die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, und daß man
gewünschtenfalls anschließend erhaltene Verbindungen der Formel I in ihre
Salze und/oder erhaltene Pyridine in die N-Oxide und gewünschtenfalls an
schließend in die Salze überführt, oder daß man gewünschtenfalls an
schließend erhaltene Salze der Verbindungen der Formel I in die freien
Verbindungen überführt. Gewünschtenfalls können erhaltene Verbindungen der
Formel I durch Derivatisierung in weitere Verbindungen der Formel I über
geführt werden. Dies kann z. B. durch die Verseifung von Estergruppen zu den
entsprechenden Säuren geschehen.
Welche Abgangsgruppen X geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines
Fachwissens geläufig. Beispielsweise wird von geeigneten Säurehalogeniden
der Formel II (X=Cl oder Br) ausgegangen. Im übrigen erfolgt die Umsetzung
beispielsweise so wie in den nachfolgenden Beispielen beschrieben, oder auf
eine dem Fachmann an sich vertraute Weise (z. B. so, wie in der internatio
nalen Patentanmeldung WO 92/12961 beschrieben).
Die N-Oxidation erfolgt auf eine dem Fachmann ebenfalls vertraute Weise,
z. B. mit Hilfe von m-Chlorperoxibenzoesäure in Dichlormethan bei Raumtempe
ratur. Welche Reaktionsbedingungen für die Durchführung des Verfahrens im
einzelnen erforderlich sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens
geläufig.
Die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Substanzen erfolgt in an
sich bekannter Weise z. B. derart, daß man das Lösungsmittel im Vakuum ab
destilliert und den erhaltenen Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel
umkristallisiert oder einer der üblichen Reinigungsmethoden, wie beispiels
weise der Säulenchromatographie an geeignetem Trägermaterial, unterwirft.
Salze erhält man durch Auflösen der freien Verbindung in einem geeigneten
Lösungsmittel, z. B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylen
chlorid oder Chloroform, oder einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol
(Ethanol, Isopropanol), das die gewünschte Säure bzw. Base enthält, oder
dem die gewünschte Säure bzw. Base anschließend zugegeben wird. Die Salze
werden durch filtrieren, Umfällen, Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel
für das Anlagerungssalz oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen.
Erhaltene Salze können durch Alkalisierung bzw. durch Ansäuern in die
freien Verbindungen umgewandelt werden, welche wiederum in Salze überge
führt werden können. Auf diese Weise lassen sich pharmakologisch nicht
verträgliche Salze in pharmakologisch verträgliche Salze umwandeln.
Bei den Verbindungen der Formeln I und II handelt es sich - sofern die Sub
stituenten R2 und R3 nicht identisch sind - um chirale Verbindungen. Die
Erfindung umfaßt daher sowohl die reinen Enantiomeren als auch deren Gemi
sche in jedem Mischungsverhältnis, einschließlich der Racemate. Die Enan
tiomeren können in an sich bekannter Weise (beispielsweise durch Herstel
lung und Trennung entsprechender diastereoisomerer Verbindungen) separiert
werden (siehe z. B. WO92/08716).
Die Amine H₂N-Ar, worin Ar die oben angegebene Bedeutung hat, sind entweder
bekannt, oder sie können auf eine dem Fachmann bekannte Weise hergestellt
werden.
Verbindungen der Formel II, worin R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeu
tungen haben, lassen sich durch Anwendung dem Fachmann bekannter Methoden
aus entsprechenden Verbindungen der Formel III (siehe beigefügtes Formel
blatt) herstellen. Hat X in der Formel II die Bedeutung Chlor, kann dies
beispielsweise so wie in den Beispielen beschrieben durch Umsetzung der
Verbindungen der Formel III mit Thionylchlorid geschehen.
Verbindungen der Formel III sind aus den entsprechenden Verbindungen der
Formel IV (siehe beigefügtes Formelblatt) oder aus den entsprechenden Ver
bindungen der Formel V (siehe beigefügtes Formelblatt) zugänglich.
Beispielsweise werden Verbindungen der Formel V, worin R1, R2 und R3 die
oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Alkalihydroxiden (gegebenenfalls
unter Zusatz von Wasserstoffperoxid) verseift oder entsprechend substitu
ierte Verbindungen der Formel IV, in denen R1, R2 und R3 die oben ange
gebenen Bedeutungen haben, zu den Verbindungen III oxidiert (z. B. so, wie
in J. Org. Chem. 1986, 51, 569-571 beschrieben).
Die Verbindungen der Formeln IV und V sind durch eine Claisen-Umlagerung
der entsprechend substituierten Verbindungen der Formel VI, worin R1, R2
und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben und R11 Cyano oder Formyl
bedeutet (siehe beigefügtes Formelblatt) zugänglich (z. B. so, wie in J.
Med. Chem. 1983, 26(11), 1585 oder in Chem. Pharm. Bull. 1992, 40(5),
1148-1153 und dort zitierter Literatur beschrieben).
Die Verbindungen der Formel V können auch aus den entsprechend substitu
ierten Verbindungen der Formel IV durch Umsetzung mit Hydroxylamin in
Ameisensäure erhalten werden (z. B. so, wie in Synthesis 1979, 2, 112-113
beschrieben).
Die Verbindungen der Formel VI können, wie z. B. in Tetrahedron Lett. 1994,
35, 6405-6408 beschrieben, hergestellt werden.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung
ohne sie einzuschränken. Ebenso können weitere Verbindungen der Formel I,
deren Herstellung nicht explizit beschrieben ist, in analoger oder in einer
dem Fachmann an sich vertrauten Weise unter Anwendung üblicher Verfahrens
techniken hergestellt werden.
In den Beispielen steht Schmp. für Schmelzpunkt, Sdp. für Siedepunkt, h für
Stunde(n), RT für Raumtemperatur. Die in den Beispielen genannten Verbin
dungen und ihre Salze sowie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze sind
bevorzugter Gegenstand der Erfindung.
Zu einer Lösung von 1,4 g 4-Amino-3,5-dichlorpyridin in 20 ml Toluol wurden
0,5 g Natriumhydrid (80-proz.) in 15 ml Tetrahydrofuran zugesetzt und die
Suspension bis zum Ende der Wasserstoffentwicklung ca. 0,5 h gerührt. Pa
rallel dazu wurden 1,8 g 2,2-Dimethyl-8-methoxy-1[2H]chromen-5-carbonsäure
mit 5,5 g Thionylchlorid in 40 ml Toluol bei 80°C 3 h gerührt und dann im
Vakuum eingedampft. Dem Rückstand wurden ca. 20 ml Toluol zugesetzt und die
Lösung erneut im Vakuum eingedampft. Anschließend wurde der Rückstand in
50 ml Tetrahydrofuran aufgenommen und diese Lösung bei RT in die vorberei
tete Suspension eingetropft. Nach beendigter Reaktion wurde die Mischung in
ca. 200 ml Eiswasser eingerührt, mit 30 ml 2 N Salzsäure versetzt und mit
Ethylacetat extrahiert. Dieser Extrakt wurde über geglühtem Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel neu
tral mit Toluol/Ethylacetat chromatographiert: Schmp. 178°C.
Ausgehend von den nachfolgend beschriebenen Ausgangsverbindungen erhält man
durch Umsetzung der entsprechenden 1[2H]Chromen-5-carbonsäuren der Formel
III mit 4-Amino-3,5-dichlorpyridin analog Beispiel 1 die nachfolgend be
schriebenen Endprodukte:
- 2. N-(3,5-Dichlorpyridyl-4)-8-ethoxy-2-2-dimethyl-1[2H]chromen-5-carbox- amid
Schmp. 163°C.
- 3. N-(3,5-Dichlorpyridyl-4)-8-ethoxy-2-2-pentamethylen-1[2H]chromen-5- carboxamid
Schmp. 149°C.
- 4. N-(3,5-Dichlorpyridyl-4)-8-difluormethoxy-2,2-dimethyl-1[2H]chromen-- 5-carboxamid:
Schmp. 148°C.
- 5. N-(3,5-Dichlorpyridyl-4)-8-methoxy-2,2-tetramethylen-1[2H]chromen-5-- carboxamid
Schmp. 133-134°C.
Zu 8,7 g 8-Difluormethoxy-2,2-dimethyl-1[2H]chromen-5-carbaldehyd und 4,5 g
Amidoschwefelsäure gelöst in 50 ml Eisessig wird eine Lösung von 4,8 g Na
triumchlorit (80%ig) in 15 ml Wasser so zugetropft, daß die Innentempera
tur zwischen 15 und 20°C gehalten wird. Man rührt noch 1 h und gießt die
Mischung anschließend in 150 ml Eiswasser, saugt den gebildeten Nieder
schlag ab und wäscht ihn mit Wasser säurefrei. Zur Reinigung löst man das
Rohprodukt in halbkonzentriertem, wäßrigen Ammoniak, extrahiert die wäßrige
Lösung mit Toluol und säuert sie mit 2 N Salzsäure bis pH 1-2 an. Der ge
bildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser säurefrei gewaschen und im
Vakuum getrocknet: Schmp. 116°C.
In gleicher Weise wird aus dem entsprechend substituierten 1[2H]Chromen-5-
carbaldehyd der Formel IV hergestellt:
- B. 8-Methoxy-2,2-tetramethylen-1[2H]chromen-5-carbonsäure
Schmp. 160-165°C.
- C. 2,2-Dimethyl-8-methoxy-1[2H]chromen-5-carbonsäure
4,5 g 2,2-Dimethyl-8-methoxy-1[2H]chromen-5-carbonitril werden in einer Mi
schung von 10 ml n-Butanol, 30 ml Natronlauge (50%ig) und 3,0 ml Wasser
stoffperoxid (30%ig) 2 h am Rückfluß gekocht. Anschließend wird die Mi
schung mit Eiswasser verdünnt, mit 2 N Salzsäure auf pH 1-2 angesäuert und
der gebildete Niederschlag abgesaugt, mit Wasser säurefrei gewaschen und im
Vakuum getrocknet: Schmp. 185°C.
In gleicher Weise werden ausgehend von entsprechend substituierten
1[2H]Chromen-5-carbonitrilen der Formel V hergestellt:
- D. 2,2-Dimethyl-8-ethoxy-1[2H]chromen-5-carbonsäure
Schmp. 153°C.
- E. 8-Ethoxy-2,2-pentamethylen-1[2H]chromen-5-carbonsäure
Schmp. 206°C.
- F. 2,2-Dimethyl-8-methoxy-1[2H]chromen-5-carbaldehyd
1,9 g 3-(1,1-Dimethylprop-2-in-1-yloxy)-4-methoxybenzaldehyd werden unter
Stickstoffbegasung 3 h in 10 ml N,N-Diethylanilin am Rückfluß gekocht. Die
Mischung wird nach dem Abkühlen in 50 ml 4 N Salzsäure eingerührt, die ent
stehende Emulsion dreimal mit 20 ml Ethylacetat extrahiert, die organischen
Extrakte vereinigt, über geglühtem Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum
eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Dichlormethan chromatogra
phiert. Nach dem Eindampfen der entsprechenden Fraktionen erhält man die
Titelverbindung mit Schmp. 100°C.
In gleicher Weise werden ausgehend von entsprechend substituierten Benzal
dehyden der Formel VI hergestellt:
- G. 8-Difluormethoxy-2,2-dimethyl-1[2H]chromen-5-carbaldehyd
Öl.
- H. 8-Methoxy-2,2-tetramethylen-1[2H]chromen-5-carbaldehyd
Schmp. 71,5-73°C.
2,8 g 8-Methoxy-2,2-dimethyl-1[2H]chromen-5-carbaldehyd werden in mit 1,2 g
Hydroxylamin und 2,0 g Natriumformiat in 25 ml Ameisensäure 1,5 h am Rück
fluß gekocht. Man rührt die abgekühlte Lösung in ca. 150 ml Eiswasser,
saugt den Niederschlag über eine Fritte ab, wäscht ihn mit Wasser säurefrei
und trocknet ihn im Vakuum: Schmp. 100°C.
5,3 g 3-(1,1-Dimethylprop-2-in-1-yloxy)-4-methoxybenzonitril werden unter
Stickstoffbegasung 16 h in 30 ml N,N-Diethylanilin am Rückfluß gekocht. Die
Mischung wird nach dem Abkühlen in 300 ml 4 N Salzsäure eingerührt, die
entstehende Emulsion dreimal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert, die organi
schen Extrakte vereinigt, über geglühtem Kaliumcarbonat getrocknet und im
Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Toluol chromatogra
phiert. Nach dem Eindampfen der entsprechenden Fraktionen erhält man die
Titelverbindung mit Schmp. 100°C.
In gleicher Weise werden ausgehend von entsprechend substituierten Benzo
nitrilen der Formel VI hergestellt:
- K. 2,2-Dimethyl-8-ethoxy-1[2H)chromen-5-carbonitril
Öl.
- L. 8-Ethoxy-2,2-pentamethylen-1[2H]chromen-5-carbonitril
Schmp. 94°C.
- M. 8-Methoxy-2,2-tetramethylen-1[2H]chromen-5-carbonitril
Schmp. 62°C.
19,0 g 2-Methyl-3-butin-2-ol werden unter Stickstoff-Begasung in 60 ml
trockenem Acetonitril gelöst, mit Eis/Kochsalz auf -5°C gekühlt, 22,8 g
1,8-Diazabicyclo(5,4,0)undec-7-en (DBU) zugegeben, die Mischung 10 Min. bei
-5°C gerührt und anschließend 24,4 g Trifluoressigsäureanhydrid so zuge
tropft, daß die Temperatur der Lösung unter 0°C gehalten wird. Nach beende
ter Zugabe wird die Lösung für weitere 30 Min. bei -5° bis -2°C gerührt.
18,1 g 4-Difluormethoxy-3-hydroxybenzaldehyd werden unter Stickstoff-Bega
sung in 60 ml trockenem Acetonitril gelöst, mit Eis/Kochsalz auf -5°C ge
kühlt, 0,01 g Kupfer-(I)-chlorid und 19,8 g DBU zugegeben und die Mischung
bei -5°C weitere 30 Min. gerührt.
Lösung 1 wird nun unter Rühren bei -5°C während 40 Min. in die Lösung 2
eingetropft und die Mischung bei 0°C 5 h gerührt. Anschließend wird das
Gemisch im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 100 ml Wasser aufgenommen
und dreimal mit je 200 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluol-Extrak
te werden nacheinander mit dreimal 50 ml 1 N Salzsäure, zweimal 50 ml 1 N
Natronlauge, 50 ml gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und schließlich mit
50 ml gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über geglühtem Magnesiumsulfat
getrocknet, im Vakuum eingeengt und an Kieselgel mit einer Mischung von
Cyclohexan/Ethanol (97 : 3) chromatographiert. Man erhält nach Eindampfen der
entsprechenden Fraktionen 18,7 g der Titelverbindung als Öl.
In gleicher Weise werden entsprechend Beispiel N 3-Hydroxy-4-methoxybenzal
dehyd bzw. 4-Ethoxy-3-hydroxybenzaldehyd mit entsprechenden 1-Ethinylalko
holen umgesetzt:
- O. 3-(2-Methyl-3-butin-2-yloxy)-4-methoxybenzaldehyd
Öl.
- P. 3-(1-Ethinylcyclopentyloxy)-4-methoxybenzaldehyd
Schmp. 91,5-93°C.
In gleicher Weise werden aus 3-Hydroxy-4-methoxybenzonitril bzw. 4-Ethoxy-
3-hydroxybenzonitril die folgenden Benzonitrile der Formel VI hergestellt:
- Q. 3-(1,1-Dimethylprop-2-in-1-yloxy)-4-methoxybenzonitril
Schmp. 103°C.
- R. 4-Ethoxy-3-(1,1-dimethyl-propin-2-yloxy)-benzonitril
Schmp. 60°C.
- S. 3-(1-Ethinyl-1-cyclopentyloxy)-4-methoxybenzonitril
Schmp. 67°C.
- T. 3-(1-Ethinyl-1-cyclohexyloxy)-4-ethoxybenzonitril
Öl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Ei
genschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Als selektive Zyklisch-
Nukleotid-Phosphodiesterase-(PDE)Inhibitoren (und zwar des Typs IV) eignen
sie sich einerseits als Bronchialtherapeutika (zur Behandlung von Atemwegs
obstruktionen aufgrund ihrer dilatierenden aber auch aufgrund ihrer atem
frequenz- bzw. atemantriebssteigernden Wirkung) und zur Behebung von erek
tiler Dysfunktion aufgrund der gefäßdilatierenden Wirkung, andererseits je
doch vor allem zur Behandlung von Erkrankungen, insbesondere entzündlicher
Natur, z. B. der Atemwege (Asthma-Prophylaxe), der Haut, des Darms, der Au
gen und der Gelenke, die vermittelt werden durch Mediatoren, wie Histamin,
PAF (Plättchen- aktivierender Faktor), Arachidonsäure-Abkömmlinge wie Leu
kotriene und Prostaglandine, Zytokine, Interleukine, Chemokine, alpha-,
beta- und gamma-Interferon, Tumornekrosisfaktor (TNF) oder Sauerstoff-Ra
dikale und Proteasen. Hierbei zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbin
dungen durch eine geringe Toxizität, eine gute enterale Resorption (hohe
Bioverfügbarkeit), eine große therapeutische Breite und das Fehlen wesent
licher Nebenwirkungen aus.
Aufgrund ihrer PDE-hemmenden Eigenschaften können die erfindungsgemäßen
Verbindungen in der Human- und Veterinärmedizin als Therapeutika eingesetzt
werden, wobei sie beispielsweise zur Behandlung und Prophylaxe folgender
Krankheiten verwendet werden können: Akute und chronische (insbesondere
entzündliche und allergeninduzierte) Atemwegserkrankungen verschiedener Ge
nese (Bronchitis, allergische Bronchitis, Asthma bronchiale); Dermatosen
(vor allem proliferativer, entzündlicher und allergischer Art) wie bei
spielsweise Psoriasis (vulgaris), toxisches und allergisches Kontaktekzem,
atopisches Ekzem, seborrhoisches Ekzem, Lichen simplex, Sonnenbrand, Pru
ritus im Genitoanalbereich, Alopecia areata, hypertrophe Narben, diskoider
Lupus erythematodes, follikuläre und flächenhafte Pyodermien, endogene und
exogene Akne, Akne rosacea sowie andere proliferative, entzündliche und
allergische Hauterkrankungen; Erkrankungen, die auf einer überhöhten Frei
setzung von TNF und Leukotrienen beruhen, so z. B. Erkrankungen aus dem
Formenkreis der Arthritis (Rheumatoide Arthritis, Rheumatoide Spondylitis,
Osteoarthritis und andere arthritische Zustände), Erkrankungen des Immun
systems (AIDS, Multiple Sklerose), Erscheinungsformen des Schocks [septi
scher Schock, Endotoxinschock, gram-negative Sepsis, Toxisches Schock-Syn
drom und das ARDS (adult respiratory distress syndrom)] sowie generali
sierte Entzündungen im Magen-Darm Bereich (Morbus Crohn und Colitis ulce
rosa); Erkrankungen, die auf allergischen und/oder chronischen, immunolo
gischen Fehlreaktionen im Bereich der oberen Atemwege (Rachenraum, Nase)
und der angrenzenden Regionen (Nasennebenhöhlen, Augen) beruhen, wie bei
spielsweise allergische Rhinitis/Sinusitis, chronische Rhinitis/Sinusitis,
allergische Conjunctivitis sowie Nasenpolypen; aber auch Erkrankungen des
Herzens, die durch PDE-Hemmstoffe behandelt werden können, wie beispiels
weise Herzinsuffizienz, oder Erkrankungen, die aufgrund der gewebsrela
xierenden Wirkung der PDE-Hemmstoffe behandelt werden können, wie bei
spielsweise erektile Dysfunktion oder Koliken der Nieren und der Harnleiter
im Zusammenhang mit Nierensteinen; oder auch Erkrankungen des ZNS, wie bei
spielsweise Depressionen oder arteriosklerotische Demenz.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von
Säugetieren einschließlich Menschen, die an einer der oben genannten Krank
heiten erkrankt sind. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man dem
erkrankten Säugetier eine therapeutisch wirksame und pharmakologisch ver
trägliche Menge einer oder mehrerer der erfindungsgemäßen Verbindungen ver
abreicht.
Weiterer Gegenstand der Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen
zur Anwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Krank
heiten.
Ebenso betrifft die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbin
dungen zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und/oder Pro
phylaxe der genannten Krankheiten eingesetzt werden.
Weiterhin sind Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe der genann
ten Krankheiten, die eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen
enthalten, Gegenstand der Erfindung.
Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen
Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen Ver
bindungen (= Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombi
nation mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen z. B. in Form von Ta
bletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pflastern, Emulsionen, Suspen
sionen, Gelen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteil
hafterweise zwischen 0,1 und 95% beträgt.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschten Arzneiformulierungen geeignet sind,
ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln,
Gelbildnern, Salbengrundlagen und anderen Wirkstoffträgern können bei
spielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Konservierungs
mittel, Lösungsvermittler oder Permeationspromotoren verwendet werden.
Für die Behandlung von Erkrankungen des Respirationstraktes werden die er
findungsgemäßen Verbindungen bevorzugt auch inhalativ appliziert. Hierzu
werden diese entweder direkt als Pulver (vorzugsweise in mikronisierter
Form) oder durch Vernebeln von Lösungen oder Suspensionen, die sie enthal
ten, verabreicht. Bezüglich der Zubereitungen und Darreichungsformen wird
beispielsweise auf die Ausführungen im Europäischen Patent 163 965 ver
wiesen.
Für die Behandlung von Dermatosen erfolgt die Anwendung der erfindungsge
mäßen Verbindungen insbesondere in Form solcher Arzneimittel, die für eine
topische Applikation geeignet sind. Für die Herstellung der Arzneimittel
werden die erfindungsgemäßen Verbindungen (= Wirkstoffe) vorzugsweise mit
geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen vermischt und zu geeigneten Arz
neiformulierungen weiterverarbeitet. Als geeignete Arzneiformulierungen
seien beispielsweise Puder, Emulsionen, Suspensionen, Sprays, Öle, Salben,
Fettsalben, Cremes, Pasten, Gele oder Lösungen genannt.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden nach an sich bekannten Verfahren
hergestellt. Die Dosierung der Wirkstoffe erfolgt in der für PDE-Hemmstoffe
üblichen Größenordnung. So enthalten topische Applikationsformen (wie z. B.
Salben) für die Behandlung von Dermatosen die Wirkstoffe in einer Konzen
tration von beispielsweise 0,1-99%. Die Dosis für die inhalative Applika
tion beträgt üblicherweise zwischen 0,01 und 0,5 mg/kg. Die übliche Dosis
bei systemischer Therapie liegt zwischen 0,05 und 2 mg pro Tag.
Bei der Untersuchung der PDE IV-Hemmung auf zellulärer Ebene kommt der Ak
tivierung von Entzündungszellen besondere Bedeutung zu. Als Beispiel sei
die FMLP (N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanin)-induzierte Superoxid-Pro
duktion von neutrophilen Granulozyten genannt, die als Luminol-verstärkte
Chemolumineszenz gemessen werden kann. [Mc Phail LC, Strum SL, Leone PA und
Sozzani S, The neutrophil respiratory burst mechanism. In "Immunology
Series" 1992, 57 : 47-76; ed. Coffey RG (Marcel Decker, Inc., New York-Basel
-Hong Kong)].
Substanzen, welche die Chemolumineszenz sowie die Zytokinsekretion und die
Sekretion entzündungssteigernder Mediatoren an Entzündungszellen, insbeson
ders neutrophilen und eosinophilen Granulozyten hemmen, sind solche, welche
die PDE IV hemmen. Dieses Isoenzym der Phosphodiesteräse-Familien ist be
sonders in Granulozyten vertreten. Dessen Hemmung führt zur Erhöhung der
intrazellulären zyklischen AMP-Konzentration und damit zur Hemmung der zel
lulären Aktivierung. Die PDE IV-Hemmung durch die erfindungsgemäßen Sub
stanzen ist damit ein zentraler Indikator für die Unterdrückung von ent
zündlichen Prozessen. (Giembycz MA, Could isoenzyme-selective phosphodi
esterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treat
ment of bronchial asthma?. Biochem Pharmacol 1992, 43, 2041-2051; Torphy TJ
et al., Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of
asthma. Thorax 1991, 46, 512-523; Schudt C et al., Zardaverine: a cyclic
AMP PDE III/IV inhibitor. In "New Drugs for Asthma Therapy", 379-402, Birk
häuser Verlag Basel 1991; Schudt C et al., Influence of selective phospho
diesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and
Cai. Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 1991, 344, 682-690; Nielson CP et
al., Effects of selective phosphodiesterase inhibitors on polymorphonuclear
leukocyte respiratory burst. J Allergy Clin Immunol 1990, 86, 801-808;
Schade et al., The specific type III and IV phosphodiesterase inhibitor
zardaverine suppress formation of tumor necrosis factor by macrophages.
European Journal of Pharmacology 1993, 230, 9-14).
Der Aktivitätstest wurde nach der Methode von Bauer und Schwabe durchge
führt, die auf Mikrotiterplatten adaptiert wurde (Naunyn-Schmiedeberg′s
Arch. Pharmacol. 1980, 311, 193-198). Hierbei erfolgt im ersten Schritt die
PDE-Reaktion. In einem zweiten Schritt wird das entstandene 5′-Nukleotid
durch eine 5′-Nukleotidase des Schlangengiftes von ophiophagus hannah (King
Cobra) zum ungeladenen Nukleosid gespalten. Im dritten Schritt wird das
Nukleosid auf Ionenaustauschsäulen vom verbliebenen geladenen Substrat ge
trennt. Die Säulen werden mit 2 ml 30 mM Ammoniumformiat (pH 6,0) direkt in
Minivials eluiert, in die noch 2 ml Szintillatorflüssigkeit zur Zählung ge
geben wird.
Die für die erfindungsgemäßen Verbindungen ermittelten Hemmwerte ergeben
sich aus der folgenden Tabelle A, in der die Nummern der Verbindungen den
Nummern der Beispiele entsprechen.
| Hemmung der PDE IV-Aktivität | |
| Verbindung | |
| -log IC₅₀ | |
| 1 | |
| 7,81 | |
| 2 | 6,90 |
| 3 | 7,04 |
| 4 | 8,44 |
| 5 | 7,38 |
Claims (10)
1. Verbindungen der Formel I,
worin
R1 1-2C-Alkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet,
R2 Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl oder 3-7C-Cycloalkylmethyl bedeutet,
R3 Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl oder 3-7C-Cycloalkylmethyl bedeutet,
oder worin
R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß des Kohlenstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 3-7C-Cycloalkylrest darstellen, und
Ar Phenyl, Pyridyl, durch R4, R5 und R6 substituiertes Phenyl oder durch R7, R8, R9 und R10 substituiertes Pyridyl bedeutet, wobei
R4 Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxyl, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyl, 1-4C-Alkyl carbonyloxy, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino oder 1-4C-Alkyl carbonylamino,
R5 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Amino, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy,
R6 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy,
R7 Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C- Alkoxycarbonyl oder Amino,
R8 Wasserstoff, Halogen, Amino oder 1-4C-Alkyl,
R9 Wasserstoff oder Halogen und
R10 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze.
R1 1-2C-Alkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet,
R2 Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl oder 3-7C-Cycloalkylmethyl bedeutet,
R3 Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl oder 3-7C-Cycloalkylmethyl bedeutet,
oder worin
R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß des Kohlenstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 3-7C-Cycloalkylrest darstellen, und
Ar Phenyl, Pyridyl, durch R4, R5 und R6 substituiertes Phenyl oder durch R7, R8, R9 und R10 substituiertes Pyridyl bedeutet, wobei
R4 Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxyl, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyl, 1-4C-Alkyl carbonyloxy, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino oder 1-4C-Alkyl carbonylamino,
R5 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Amino, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy,
R6 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy,
R7 Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C- Alkoxycarbonyl oder Amino,
R8 Wasserstoff, Halogen, Amino oder 1-4C-Alkyl,
R9 Wasserstoff oder Halogen und
R10 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze.
2. Verbindungen der Formel I, nach Anspruch 1, worin
R1 1-2C-Alkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes
1-2C-Alkoxy bedeutet,
R2 und R3 einen identischen 1-4C-Alkylrest bedeuten
oder
R2 und R3 einen identischen 3-7C-Cycloalkylrest bedeuten
oder worin
R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß des Kohlenstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 3-7C-Cycloalkylrest darstellen, und
Ar Phenyl, Pyridyl, durch R4, R5 und R6 substituiertes Phenyl oder durch
R7, R8, R9 und R10 substituiertes Pyridyl bedeutet, wobei
R4 Halogen, Carboxyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl,
R5 Wasserstoff oder Halogen,
R6 Wasserstoff oder Halogen,
R7 Halogen,
R8 Wasserstoff oder Halogen,
R9 Wasserstoff und
R10 Wasserstoff bedeutet,
die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze.
R2 und R3 einen identischen 1-4C-Alkylrest bedeuten
oder
R2 und R3 einen identischen 3-7C-Cycloalkylrest bedeuten
oder worin
R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß des Kohlenstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 3-7C-Cycloalkylrest darstellen, und
Ar Phenyl, Pyridyl, durch R4, R5 und R6 substituiertes Phenyl oder durch
R7, R8, R9 und R10 substituiertes Pyridyl bedeutet, wobei
R4 Halogen, Carboxyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl,
R5 Wasserstoff oder Halogen,
R6 Wasserstoff oder Halogen,
R7 Halogen,
R8 Wasserstoff oder Halogen,
R9 Wasserstoff und
R10 Wasserstoff bedeutet,
die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze.
3. Verbindungen der Formel I, nach Anspruch 1, worin
R1 1-2C-Alkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet,
R2 und R3 einen identischen 1-4C-Alkylrest bedeuten oder worin
R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß des Kohlenstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 3-7C-Cycloalkylrest darstellen, und
Ar Pyridyl, 3,5-Dichlorpyrid-4-yl, 2,6-Difluorphenyl, 4-Carboxy-2,6-di chlorphenyl, 4-Carboxyphenyl, 4-Methoxycarbonylphenyl, 4-Ethoxycar bonylphenyl, 2,6-Dichlor-4-methoxycarbonylphenyl oder 2,6-Dichlor-4- ethoxycarbonylphenyl bedeutet,
die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze.
R1 1-2C-Alkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet,
R2 und R3 einen identischen 1-4C-Alkylrest bedeuten oder worin
R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß des Kohlenstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 3-7C-Cycloalkylrest darstellen, und
Ar Pyridyl, 3,5-Dichlorpyrid-4-yl, 2,6-Difluorphenyl, 4-Carboxy-2,6-di chlorphenyl, 4-Carboxyphenyl, 4-Methoxycarbonylphenyl, 4-Ethoxycar bonylphenyl, 2,6-Dichlor-4-methoxycarbonylphenyl oder 2,6-Dichlor-4- ethoxycarbonylphenyl bedeutet,
die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze.
4. Verbindungen der Formel I, nach Anspruch 1, worin
R1 Methoxy, Ethoxy oder Difluormethoxy bedeutet,
R2 und R3 Methyl bedeuten,
oder worin
R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß des Kohlenstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest darstellen, und
Ar Pyridyl, 3,5-Dichlorpyrid-4-yl, 2,6-Difluorphenyl, 4-Carboxy-2,6-di chlorphenyl, 4-Carboxyphenyl, 4-Methoxycarbonylphenyl, 4-Ethoxycar bonylphenyl, 2,6-Dichlor-4-methoxycarbonylphenyl oder 2,6-Dichlor-4-ethoxycarbonylphenyl bedeutet,
die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze.
R1 Methoxy, Ethoxy oder Difluormethoxy bedeutet,
R2 und R3 Methyl bedeuten,
oder worin
R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß des Kohlenstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest darstellen, und
Ar Pyridyl, 3,5-Dichlorpyrid-4-yl, 2,6-Difluorphenyl, 4-Carboxy-2,6-di chlorphenyl, 4-Carboxyphenyl, 4-Methoxycarbonylphenyl, 4-Ethoxycar bonylphenyl, 2,6-Dichlor-4-methoxycarbonylphenyl oder 2,6-Dichlor-4-ethoxycarbonylphenyl bedeutet,
die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze.
5. Verbindungen der Formel I, nach Anspruch 1, worin
R1 Methoxy, Ethoxy oder Difluormethoxy bedeutet,
R2 und R3 Methyl bedeuten
oder worin
R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß des Kohlenstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Cyclopentyl- oder einen Cyclohexylrest darstel len,
und
Ar 3,5-Dichlorpyrid-4-yl bedeutet,
die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze.
R1 Methoxy, Ethoxy oder Difluormethoxy bedeutet,
R2 und R3 Methyl bedeuten
oder worin
R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß des Kohlenstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Cyclopentyl- oder einen Cyclohexylrest darstel len,
und
Ar 3,5-Dichlorpyrid-4-yl bedeutet,
die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1
und ihrer Salze, sowie der N-Oxide der Pyridine und deren Salze, dadurch
gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel II,
in denen R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
X eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, mit Aminen H₂N-Ar, worin Ar die
in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt, und daß man gewünschten
falls anschließend erhaltene Verbindungen der Formel I in ihre Salze und/
oder erhaltene Pyridine in die N-Oxide und gewünschtenfalls anschließend in
die Salze überführt, oder daß man gewünschtenfalls anschließend erhaltene
Salze der Verbindungen der Formel I in die freien Verbindungen überführt.
7. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1,
zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
8. Verbindungen nach Anspruch 1 zur Anwendung bei der Behandlung von
Krankheiten.
9. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arznei
mitteln für die Behandlung von Atemwegserkrankungen.
10. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arznei
mitteln für die Behandlung von Dermatosen.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1996133051 DE19633051A1 (de) | 1996-08-19 | 1996-08-19 | Neue 1[2H]Chromen-5-carboxamide |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1996133051 DE19633051A1 (de) | 1996-08-19 | 1996-08-19 | Neue 1[2H]Chromen-5-carboxamide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE19633051A1 true DE19633051A1 (de) | 1998-02-26 |
Family
ID=7802798
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1996133051 Withdrawn DE19633051A1 (de) | 1996-08-19 | 1996-08-19 | Neue 1[2H]Chromen-5-carboxamide |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE19633051A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008026687A1 (en) | 2006-09-01 | 2008-03-06 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazolopyridine carboxamide derivative and phosphodiesterase (pde) inhibitor comprising the derivative |
-
1996
- 1996-08-19 DE DE1996133051 patent/DE19633051A1/de not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008026687A1 (en) | 2006-09-01 | 2008-03-06 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazolopyridine carboxamide derivative and phosphodiesterase (pde) inhibitor comprising the derivative |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8130 | Withdrawal |