DE19633051A1

DE19633051A1 - New 1Ý2H¨chromene-5-aryl-carboxamide derivatives

Info

Publication number: DE19633051A1
Application number: DE1996133051
Authority: DE
Inventors: Hermann Amschler; Wolf-Ruediger Ulrich; Dieter Flockerzi; Beate Gutterer; Ulrich Thibaut; Armin Hatzelmann; Christian Schudt; Rolf Beume; Dietrich Haefner; Hans-Peter Kley
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1996-08-19
Filing date: 1996-08-19
Publication date: 1998-02-26

Abstract

12Hchromene-5-carboxamides of formula (I) their salts and N-oxides are new: where R1 = 1-2C alkoxy optionally fully or predominantly fluoro-substituted; R2, R3 = H, 1-7C alkyl, 3-7C cycloalkyl, 3-7C cycloalkylmethyl or CR2R3 = 3-7C cycloalkyl; Ar = phenyl optionally substituted by R4, R5 and R6, or is pyridyl optionally substituted by R7, R8, R9 and R10; R4 = OH , halogen, CN, carboxyl, CF3, 1-4C alkyl, 1-4C alkoxy, 1-4C alkoxycarbonyl, 1-4C alkylcarbonyl, 1-4C alkylcarbonyloxy, NH2, mono- or di- 1-4C alkylamino or 1-4C alkylcarbonylamino; R5 = H, OH, halogen, NH2, CF3, 1-4C alkyl or 1-4C alkoxy; R6 = H, halogen, 1-4C alkyl or 1-4C alkoxy; R7 = OH, halogen, CN, carboxyl, 1-4C alkyl, 1-4C alkoxy, 1-4C alkoxycarbonyl or NH2; R8 = H, halogen, NH2 or 1-4C alkyl; R9, R10 = H or halogen.

Description

Field of application of the invention

Die Erfindung betrifft neue 1[2H]Chromen-5-carboxamide, die in der pharma zeutischen Industrie zur Herstellung von Medikamenten verwendet werden.The invention relates to novel 1 [2H] chromene-5-carboxamides, which in pharma used in the manufacture of medicines.

Known technical background

In der internationalen Patentanmeldung WO92/12961 werden Benzamide mit PDE- hemmenden Eigenschaften beschrieben. - In der internationalen Patentanmel dung WO93/25517 werden trisubstituierte Phenylderivate als selektive PDE- IV-Hemmer offenbart. - In der internationalen Patentanmeldung WO94/02465 werden Inhibitoren der c-AMP Phosphodiesterase und des TNF beschrieben. - In der internationalen Patentanmeldung WO95/01338 werden fluoralkoxysubsti tuierte Benzamide und ihre Verwendung als c-AMP Phosphodiesterase-Inhibi toren beschrieben.International Patent Application WO92 / 12961 discloses benzamides with PDE inhibitory properties described. - In the international patent application WO93 / 25517, trisubstituted phenyl derivatives are used as selective PDE IV inhibitor disclosed. - In International Patent Application WO94 / 02465 Inhibitors of c-AMP phosphodiesterase and TNF are described. - In the international patent application WO95 / 01338 fluoralkoxysubsti tuted benzamides and their use as c-AMP phosphodiesterase inhibitor described goals.

Description of the invention

Es wurde nun gefunden, daß die nachfolgend näher beschriebenen neuen 1[2H]Chromen-5-carboxamide überraschende und besonders vorteilhafte Eigen schaften besitzen.It has now been found that the new described in more detail below 1 [2H] chromene-5-carboxamides surprising and particularly advantageous properties Ownership.

Gegenstand der Erfindung sind somit Verbindungen der Formel I (siehe bei gefügtes Formelblatt), worin
R1 1-2C-Alkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet,
R2 Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl oder 3-7C-Cycloalkylmethyl bedeutet,
R3 Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl oder 3-7C-Cycloalkylmethyl bedeutet,
oder worin
R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß des Kohlenstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 3-7C-Cycloalkylrest darstellen, und
Ar Phenyl, Pyridyl, durch R4, RS und R6 substituiertes Phenyl oder durch R7, R8, R9 und R10 substituiertes Pyridyl bedeutet, wobei
R4 Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxyl, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyl, 1-4C-Alkyl carbonyloxy, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino oder 1-4C-Alkyl carbonylamino,
R5 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Amino, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy,
R6 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy,
R7 Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C- Alkoxycarbonyl oder Amino,
R8 Wasserstoff, Halogen, Amino oder 1-4C-Alkyl,
R9 Wasserstoff oder Halogen und
R10 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze.The invention thus relates to compounds of the formula I (see in attached formula sheet), in which
R 1 is C 1 -C -alkoxy or C 1 -C -alkoxy which is completely or predominantly fluorine-substituted,
R2 is hydrogen, 1-7C-alkyl, 3-7C-cycloalkyl or 3-7C-cycloalkylmethyl,
R3 is hydrogen, 1-7C-alkyl, 3-7C-cycloalkyl or 3-7C-cycloalkylmethyl,
or in which
R2 and R3 together and including the carbon atom to which they are both attached represent a 3-7C-cycloalkyl radical, and
Ar is phenyl, pyridyl, substituted by R4, RS and R6 phenyl or by R7, R8, R9 and R10 substituted pyridyl, wherein
R4 is hydroxy, halogen, cyano, carboxyl, trifluoromethyl, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxycarbonyl, 1-4C-alkylcarbonyl, 1-4C-alkyl carbonyloxy, amino, mono- or di-1 4C-alkylamino or 1-4C-alkylcarbonylamino,
R5 is hydrogen, hydroxy, halogen, amino, trifluoromethyl, 1-4C-alkyl or 1-4C-alkoxy,
R6 is hydrogen, halogen, 1-4C-alkyl or 1-4C-alkoxy,
R 7 is hydroxy, halogen, cyano, carboxyl, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxycarbonyl or amino,
R8 is hydrogen, halogen, amino or 1-4C-alkyl,
R9 is hydrogen or halogen and
R10 is hydrogen or halogen,
the salts of these compounds and the N-oxides of pyridines and their salts.

1-2C-Alkoxy steht für einen Rest, der neben dem Sauerstoffatom einen Ethyl- oder bevorzugt einen Methylrest enthält.1-2C-Alkoxy represents a radical which, in addition to the oxygen atom, has an ethyl or preferably contains a methyl radical.

Als ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy seien bei spielsweise der 1,2,2-Trifluorethoxy-, der Perfluorethoxy- und insbesondere der 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy-, der Trifluormethoxy-, der 2,2,2-Trifluor ethoxy- und bevorzugt der Difluormethoxyrest genannt.As completely or predominantly fluorine-substituted 1-2C-alkoxy be at For example, the 1,2,2-trifluoroethoxy, the perfluoroethoxy and in particular 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoro ethoxy and preferably called the Difluormethoxyrest.

1-7C-Alkyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Heptyl-, Isoheptyl- (2-Methylhexyl-), Hexyl-, Isohexyl- (2-Methylpentyl-), Neohexyl- (2,2-Di methylbutyl-), Pentyl-, Isopentyl- (3-Methylbutyl-), Neopentyl- (2,2-Di methylpropyl-), Butyl-, iso-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und der Methylrest.1-7C-Alkyl represents straight-chain or branched alkyl radicals having 1 to 7 Carbon atoms. Examples include the heptyl, isoheptyl (2-methylhexyl), hexyl, isohexyl (2-methylpentyl), neohexyl (2,2-di methylbutyl), pentyl, isopentyl (3-methylbutyl), neopentyl (2,2-di methylpropyl), butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, propyl, Isopropyl, ethyl and the methyl radical.

3-7C-Cycloalkyl steht für den Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylrest. 3-7C-cycloalkyl represents the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, Cyclohexyl and cycloheptyl.

3-7C-Cycloalkylmethyl steht für einen Methylrest, der durch einen der vor stehend genannten 3-7C-Cycloalkylreste substituiert ist. Bevorzugt seien der Cyclopropylmethyl-, der Cyclobutylmethyl- und der Cyclopentylmethylrest genannt.3-7C-Cycloalkylmethyl represents a methyl radical, which by one of the above standing 3-7C-substituted cycloalkyl radicals is substituted. Preferred are the cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl and cyclopentylmethyl radicals called.

Halogen im Sinne der vorliegenden Erfindung ist Brom, Chlor und Fluor.Halogen in the context of the present invention is bromine, chlorine and fluorine.

1-4C-Alkyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Butyl-, iso-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und der Methylrest.1-4C-Alkyl represents straight-chain or branched alkyl radicals having 1 to 4 Carbon atoms. For example, the butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, propyl, isopropyl, ethyl and the methyl radical.

1-4C-Alkoxy steht für einen Rest, der neben dem Sauerstoffatom einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste enthält. Beispielsweise seien der Methoxy- und der Ethoxyrest genannt.1-4C-Alkoxy represents a radical which, in addition to the oxygen atom, is one of the contains the above-mentioned 1-4C-alkyl radicals. For example, be the Called methoxy and ethoxy.

1-4C-Alkoxycarbonyl steht für eine Carbonylgruppe, an die einer der vor stehend genannten 1-4C-Alkoxyreste gebunden ist. Beispielsweise seien der Methoxycarbonyl- (CH₃O-CO-) und der Ethoxycarbonylrest (CH₃CH₂O-CO-) ge nannt.1-4C-Alkoxycarbonyl represents a carbonyl group, to which one of standing 1-4C alkoxy radicals is bound. For example, be the Methoxycarbonyl- (CH₃O-CO-) and the ethoxycarbonyl (CH₃CH₂O-CO-) ge Nannt.

1-4C-Alkylcarbonyl steht für eine Carbonylgruppe, an die einer der vorste hend genannten 1-4C-Alkylreste gebunden ist. Beispielsweise sei der Acetyl rest (CH₃CO-) genannt.1-4C-Alkylcarbonyl represents a carbonyl group to which one of the vorste 1-4C alkyl radicals is attached. For example, be the acetyl rest called (CH₃CO-).

1-4C-Alkylcarbonyloxyreste enthalten neben dem Sauerstoffatom einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylcarbonylreste. Beispielsweise sei der Acet oxyrest (CH₃CO-O-) genannt.1-4C-Alkylcarbonyloxyreste contain in addition to the oxygen atom one of the above-mentioned 1-4C-alkylcarbonyl radicals. For example, be the acet oxyrest (CH₃CO-O-) called.

Als Mono- oder Di-1-4C-alkylaminoreste seien beispielsweise der Methyl amino-, der Dimethylamino- und der Diethylaminorest genannt.Examples of mono- or di-1-4C-alkylamino radicals are the methyl called amino, the dimethylamino and the diethylamino radical.

Als 1-4C-Alkylcarbonylaminorest sei beispielsweise der Acetylamidorest (-NH-CO-CH₃) genannt.As 1-4C-Alkylcarbonylaminorest is, for example, the Acetylamidorest (-NH-CO-CH₃) called.

Die Reste R4, R5 und R6 können in jeder beliebigen Kombination und Position am Phenylring angeknüpft sein. Als beispielhafte, durch R4, R5 und R6 sub stituierte Phenylreste seien die Reste 2-Acetylphenyl, 2-Aminophenyl, 2-Bromphenyl, 2-Chlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 4-Di ethylamino-2-methylphenyl, 4-Brom-2-trifluormethylphenyl, 2-Carboxy-5-chlorphenyl, 3,5-Dichlor-2-hydroxyphenyl, 2-Brom-4-carboxy-5-hydroxyphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trifluor phenyl, 2,6-Dibromphenyl, 2-Cyanphenyl, 4-Cyan-2-fluorphenyl, 2-fluorphe nyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 2-Chlor-6-fluorphenyl, 2-Hy droxyphenyl, 2-Hydroxy-4-methoxyphenyl, 2,4-Dihydroxyphenyl, 2-Methoxyphe nyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 2-Dime thylaminophenyl, 2-Methylphenyl, 2-Chlor-6-methylphenyl, 2,4-Dimethylphe nyl, 2,6-Dimethylphenyl, 2,3-Dimethylphenyl, 2-Methoxycarbonylphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 2,6-Dichlor-4-methoxyphenyl, 2,6-Dichlor-4-cyan phenyl, 2,6-Dichlor-4-aminophenyl, 2,6-Dichlor-4-methoxycarbonylphenyl, 4-Acetylamino-2,6-dichlorphenyl und 2,6-Dichlor-4-ethoxycarbonylphenyl ge nannt.The radicals R4, R5 and R6 may be in any combination and position be attached to the phenyl ring. As an exemplary, by R4, R5 and R6 sub substituted phenyl radicals are the radicals 2-acetylphenyl, 2-aminophenyl, 2-bromophenyl, 2-chlorophenyl, 2,3-dichlorophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 4-di ethylamino-2-methylphenyl, 4-bromo-2-trifluoromethylphenyl, 2-carboxy-5-chlorophenyl, 3,5-dichloro-2-hydroxyphenyl, 2-bromo-4-carboxy-5-hydroxyphenyl, 2,6-dichlorophenyl, 2,5-dichlorophenyl, 2,4,6-trichlorophenyl, 2,4,6-trifluoro phenyl, 2,6-dibromophenyl, 2-cyanophenyl, 4-cyano-2-fluorophenyl, 2-fluorophe nyl, 2,4-difluorophenyl, 2,6-difluorophenyl, 2-chloro-6-fluorophenyl, 2-Hy droxyphenyl, 2-hydroxy-4-methoxyphenyl, 2,4-dihydroxyphenyl, 2-methoxyphe nyl, 2,3-dimethoxyphenyl, 2,4-dimethoxyphenyl, 2,6-dimethoxyphenyl, 2-dime thylaminophenyl, 2-methylphenyl, 2-chloro-6-methylphenyl, 2,4-dimethylphe nyl, 2,6-dimethylphenyl, 2,3-dimethylphenyl, 2-methoxycarbonylphenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 2,6-dichloro-4-methoxyphenyl, 2,6-dichloro-4-cyano phenyl, 2,6-dichloro-4-aminophenyl, 2,6-dichloro-4-methoxycarbonylphenyl, 4-acetylamino-2,6-dichlorophenyl and 2,6-dichloro-4-ethoxycarbonylphenyl ge Nannt.

Die Reste R7, R8, R9 und R10 können in jeder beliebigen Kombination und Position am Pyridylring angeknüpft sein. Als beispielhafte, durch R7, R8, R9 und R10 substituierte Pyridylreste seien die Reste 3,5-Dichlorpyrid- 4-yl, 2,6-Diaminopyrid-3-yl, 4-Aminopyrid-3-yl, 3-Methylpyrid-2-yl, 4-Me thylpyrid-2-yl, 5-Hydroxypyrid-2-yl, 4-Chlorpyrid-3-yl, 3-Chlorpyrid-2-yl, 3-Chlorpyrid-4-yl, 2-Chlorpyrid-3-yl, 2,3,5,6-Tetrafluorpyrid-4-yl, 3,5- Dichlor-2,6-difluorpyrid-4-yl, 3,5-Dibrompyrid-2-yl, 3,5-Dibrompyrid-4-yl, 3,5-Dichlorpyrid-4-yl, 2,6-Dichlorpyrid-3-yl, 3,5-Dimethylpyrid-4-yl, 3-Chlor-2,5,6-trifluorpyrid-4-yl und 2,3,5-Trifluorpyrid-4-yl genannt.The radicals R7, R8, R9 and R10 may be in any combination and Position be attached to the pyridyl ring. As an example, by R7, R8, R9 and R10 substituted pyridyl radicals are the radicals 3,5-dichloropyridine 4-yl, 2,6-diaminopyrid-3-yl, 4-aminopyrid-3-yl, 3-methylpyrid-2-yl, 4-Me ethylpyrid-2-yl, 5-hydroxypyrid-2-yl, 4-chloropyrid-3-yl, 3-chloropyrid-2-yl, 3-chloropyrid-4-yl, 2-chloropyrid-3-yl, 2,3,5,6-tetrafluoropyrid-4-yl, 3,5- Dichloro-2,6-difluoropyrid-4-yl, 3,5-dibromopyrid-2-yl, 3,5-dibromopyrid-4-yl, 3,5-dichloropyrid-4-yl, 2,6-dichloropyrid-3-yl, 3,5-dimethylpyrid-4-yl, Called 3-chloro-2,5,6-trifluoropyrid-4-yl and 2,3,5-trifluoropyrid-4-yl.

Wenn R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß des Kohlenstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 3-7C-Cycloalkylrest darstellen, so liegt eine Spiroverbindung vor.When R2 and R3 together and with the inclusion of the carbon atom, to the both are attached, represent a 3-7C-cycloalkyl, so is one Spiro compound before.

Hervorzuhebende Verbindungen der Formel I sind solche, worin
R1 1-2C-Alkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet,
R2 und R3 1-4C-Alkyl bedeuten
oder
R2 und R3 3-7C-Cycloalkyl bedeuten
oder
R2 und R3 3-7C-Cycloalkylmethyl bedeuten oder worin
R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß des Kohlenstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 3-7C-Cycloalkylrest darstellen, und
Ar Phenyl, Pyridyl, durch R4, R5 und R6 substituiertes Phenyl oder durch R7, R8, R9 und R10 substituiertes Pyridyl bedeutet, wobei
R4 Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxyl, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyl, 1-4C-Alkyl carbonyloxy, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino oder 1-4C-Alkyl carbonylamino,
R5 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Amino, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy,
R6 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy,
R7 Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C- Alkoxycarbonyl oder Amino,
R8 Wasserstoff, Halogen, Amino oder 1-4C-Alkyl,
R9 Wasserstoff oder Halogen und
R10 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze.Notable compounds of formula I are those in which
R 1 is C 1 -C -alkoxy or C 1 -C -alkoxy which is completely or predominantly fluorine-substituted,
R2 and R3 are 1-4C-alkyl
or
R2 and R3 are 3-7C-cycloalkyl
or
R2 and R3 are 3-7C-cycloalkylmethyl or in which
R2 and R3 together and including the carbon atom to which they are both attached represent a 3-7C-cycloalkyl radical, and
Ar is phenyl, pyridyl, phenyl substituted by R4, R5 and R6, or pyridyl substituted by R7, R8, R9 and R10, wherein
R4 is hydroxy, halogen, cyano, carboxyl, trifluoromethyl, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxycarbonyl, 1-4C-alkylcarbonyl, 1-4C-alkyl carbonyloxy, amino, mono- or di-1 4C-alkylamino or 1-4C-alkylcarbonylamino,
R5 is hydrogen, hydroxy, halogen, amino, trifluoromethyl, 1-4C-alkyl or 1-4C-alkoxy,
R6 is hydrogen, halogen, 1-4C-alkyl or 1-4C-alkoxy,
R 7 is hydroxy, halogen, cyano, carboxyl, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxycarbonyl or amino,
R8 is hydrogen, halogen, amino or 1-4C-alkyl,
R9 is hydrogen or halogen and
R 10 is hydrogen or halogen,
the salts of these compounds and the N-oxides of pyridines and their salts.

Besonders hervorzuhebende Verbindungen der Formel I sind solche, worin R1 1-2C-Alkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet,
R2 und R3 einen identischen 1-4C-Alkylrest bedeuten
oder
R2 und R3 einen identischen 3-7C-Cycloalkylrest bedeuten
oder worin
R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß des Kohlenstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 3-7C-Cycloalkylrest darstellen, und
Ar Phenyl, Pyridyl, durch R4, R5 und R6 substituiertes Phenyl oder durch R7, R8, R9 und R10 substituiertes Pyridyl bedeutet, wobei
R4 Halogen, Carboxyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl,
R5 Wasserstoff oder Halogen,
R6 Wasserstoff oder Halogen,
R7 Halogen,
R8 Wasserstoff oder Halogen,
R9 Wasserstoff und
R10 Wasserstoff bedeutet,
die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze. Particularly noteworthy compounds of the formula I are those in which R 1 is C 1 -C -alkoxy or C 1 -C -cyclooxy which is wholly or predominantly fluorine-substituted,
R2 and R3 represent an identical 1-4C-alkyl radical
or
R2 and R3 represent an identical 3-7C-cycloalkyl radical
or in which
R2 and R3 together and including the carbon atom to which they are both attached represent a 3-7C-cycloalkyl radical, and
Ar is phenyl, pyridyl, phenyl substituted by R4, R5 and R6, or pyridyl substituted by R7, R8, R9 and R10, wherein
R 4 is halogen, carboxyl, 1-4C-alkoxycarbonyl,
R5 is hydrogen or halogen,
R6 is hydrogen or halogen,
R7 halogen,
R8 is hydrogen or halogen,
R9 is hydrogen and
R10 is hydrogen,
the salts of these compounds and the N-oxides of pyridines and their salts.

Eine Ausgestaltung der besonders hervorzuhebenden Verbindungen der Formel I sind solche, worin
R1 1-2C-Alkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet,
R2 und R3 einen identischen 1-4C-Alkylrest bedeuten
oder worin
R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß des Kohlenstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 3-7C-Cycloalkylrest darstellen, und
Ar Pyridyl, 3,5-Dichlorpyrid-4-yl, 2,6-Difluorphenyl, 4-Carboxy-2,6-di chlorphenyl, 4-Carboxyphenyl, 4-Methoxycarbonylphenyl, 4-Ethoxycar bonylphenyl, 2,6-Dichlor-4-methoxycarbonylphenyl oder 2,6-Dichlor-4- ethoxycarbonylphenyl bedeutet,
die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze.One embodiment of the compounds of the formula I which are to be particularly emphasized are those in which
R 1 is C 1 -C -alkoxy or C 1 -C -alkoxy which is completely or predominantly fluorine-substituted,
R2 and R3 represent an identical 1-4C-alkyl radical
or in which
R2 and R3 together and including the carbon atom to which they are both attached represent a 3-7C-cycloalkyl radical, and
Ar pyridyl, 3,5-dichloropyrid-4-yl, 2,6-difluorophenyl, 4-carboxy-2,6-di-chlorophenyl, 4-carboxyphenyl, 4-methoxycarbonylphenyl, 4-ethoxycarbonylphenyl, 2,6-dichloro-4 methoxycarbonylphenyl or 2,6-dichloro-4-ethoxycarbonylphenyl,
the salts of these compounds and the N-oxides of pyridines and their salts.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin R1 Methoxy, Ethoxy oder Difluormethoxy bedeutet,
R2 und R3 Methyl bedeuten
oder worin
R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß des Kohlenstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest darstellen, und
Ar Pyridyl, 3,5-Dichlorpyrid-4-yl, 2,6-Difluorphenyl, 4-Carboxy-2,6-di chlorphenyl, 4-Carboxyphenyl, 4-Methoxycarbonylphenyl, 4-Ethoxycar bonylphenyl, 2,6-Dichlor-4-methoxycarbonylphenyl oder 2,6-Dichlor-4- ethoxycarbonylphenyl bedeutet,
die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze.Preferred compounds of the formula I are those in which R 1 is methoxy, ethoxy or difluoromethoxy,
R2 and R3 are methyl
or in which
R2 and R3 together and including the carbon atom to which both are bonded represent a cyclopentyl or cyclohexyl radical, and
Ar pyridyl, 3,5-dichloropyrid-4-yl, 2,6-difluorophenyl, 4-carboxy-2,6-di-chlorophenyl, 4-carboxyphenyl, 4-methoxycarbonylphenyl, 4-ethoxycarbonylphenyl, 2,6-dichloro-4 methoxycarbonylphenyl or 2,6-dichloro-4-ethoxycarbonylphenyl,
the salts of these compounds and the N-oxides of pyridines and their salts.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin
R1 Methoxy, Ethoxy oder Difluormethoxy bedeutet,
R2 und R3 Methyl bedeuten
oder worin
R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß des Kohlenstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest darstellen, und
Ar 3,5-Dichlorpyrid-4-yl bedeutet,
die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze. Particularly preferred compounds of the formula I are those in which
R1 is methoxy, ethoxy or difluoromethoxy,
R2 and R3 are methyl
or in which
R2 and R3 together and including the carbon atom to which both are bonded represent a cyclopentyl or cyclohexyl radical, and
Ar is 3,5-dichloropyrid-4-yl,
the salts of these compounds and the N-oxides of pyridines and their salts.

Als Salze kommen für Verbindungen der Formel I - je nach Substitution - alle Säureadditionssalze oder alle Salze mit Basen in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der Galenik üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren und Basen. Als solche eignen sich einerseits wasserlösliche und wasserunlösliche Säu readditionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronen säure, D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoesäure, But tersäure, Sulfosalicylsäure, Maleinsäure, Laurinsäure, Äpfelsäure, Fumar säure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Embonsäure, Stearinsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, wobei die Säuren bei der Salzherstellung - je nachdem, ob es sich um eine ein- oder mehrbasige Säure handelt und je nachdem, welches Salz gewünscht wird - im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.Salts for compounds of the formula I - depending on the substitution - all acid addition salts or all salts with bases into consideration. Especially mention may be made of the pharmacologically acceptable salts of galenics commonly used inorganic and organic acids and bases. As such, on the one hand water-soluble and water-insoluble Säu are Readditionssalze with acids such as hydrochloric acid, hydrogen bromide acid, phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid, acetic acid, lemons acid, D-gluconic acid, benzoic acid, 2- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, But tersäure, sulfosalicylic acid, maleic acid, lauric acid, malic acid, fumar acid, succinic acid, oxalic acid, tartaric acid, embonic acid, stearic acid, Toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or 3-hydroxy-2-naphthoic acid, wherein acids in salt production - depending on whether it is a or polybasic acid and whichever salt is desired - used in an equimolar or deviating quantity ratio become.

Andererseits kommen vor allem auch Salze mit Basen in Betracht. Als Bei spiele für Salze mit Basen seien Alkali- (Lithium-, Natrium-, Kalium-) oder Calcium-, Aluminium-, Magnesium-, Titan-, Ammonium-, Meglumin- oder Guani diniumsalze erwähnt, wobei auch hier bei der Salzherstellung die Basen im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt wer den.On the other hand, especially salts with bases come into consideration. As Bei Examples of salts with bases are alkali metal (lithium, sodium, potassium) or Calcium, aluminum, magnesium, titanium, ammonium, meglumine or guanine mentions dinium salts, although here in the salt production bases in equimolar or a deviating quantity ratio used who the.

Pharmakologisch unverträgliche Salze, die beispielsweise bei der Herstel lung der erfindungsgemäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Ver fahrensprodukte zunächst anfallen können, werden durch dem Fachmann bekann te Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze übergeführt.Pharmacologically incompatible salts, for example, in the manufacture ment of the compounds of the invention on an industrial scale as Ver are initially incurred by the skilled person te procedures converted into pharmacologically acceptable salts.

Weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel II (siehe beigefügtes Formelblatt) in denen R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeu tungen haben und X eine Abgangsgruppe wie z. B. Halogen bedeutet.Another object of the invention are compounds of formula II (see enclosed formula sheet) in which R1, R2 and R3 have the abovementioned meaning and X have a leaving group such as. B. halogen means.

Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer Salze, sowie der N-Oxide der Pyridine und deren Salze. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Verbin dungen der Formel II, in denen R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeu tungen haben und X eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, mit Aminen H₂N-Ar, worin Ar die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, und daß man gewünschtenfalls anschließend erhaltene Verbindungen der Formel I in ihre Salze und/oder erhaltene Pyridine in die N-Oxide und gewünschtenfalls an schließend in die Salze überführt, oder daß man gewünschtenfalls an schließend erhaltene Salze der Verbindungen der Formel I in die freien Verbindungen überführt. Gewünschtenfalls können erhaltene Verbindungen der Formel I durch Derivatisierung in weitere Verbindungen der Formel I über geführt werden. Dies kann z. B. durch die Verseifung von Estergruppen zu den entsprechenden Säuren geschehen.Another object of the invention is a process for the preparation of Compounds of the formula I and their salts, and also the N-oxides of the pyridines and their salts. The method is characterized in that one Verbin compounds of the formula II, in which R1, R2 and R3 have the abovementioned meaning and X is a suitable leaving group with amines H₂N-Ar, wherein Ar has the meaning given above, and in that one if desired, subsequently obtained compounds of the formula I in their Salts and / or pyridines obtained in the N-oxides and, if desired, at closing in the salts, or that, if desired, to closing salts of the compounds of formula I in the free Transfers connections. If desired, compounds obtained can be obtained Formula I by derivatization in further compounds of formula I. be guided. This can be z. B. by the saponification of ester groups to the corresponding acids happen.

Welche Abgangsgruppen X geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Beispielsweise wird von geeigneten Säurehalogeniden der Formel II (X=Cl oder Br) ausgegangen. Im übrigen erfolgt die Umsetzung beispielsweise so wie in den nachfolgenden Beispielen beschrieben, oder auf eine dem Fachmann an sich vertraute Weise (z. B. so, wie in der internatio nalen Patentanmeldung WO 92/12961 beschrieben).Which leaving groups X are suitable is known to the person skilled in the art on the basis of his Expertise. For example, suitable acid halides are used of formula II (X = Cl or Br). Otherwise, the implementation takes place for example, as described in the examples below, or on a familiar to those skilled in the way (eg., As in the internatio nal patent application WO 92/12961).

Die N-Oxidation erfolgt auf eine dem Fachmann ebenfalls vertraute Weise, z. B. mit Hilfe von m-Chlorperoxibenzoesäure in Dichlormethan bei Raumtempe ratur. Welche Reaktionsbedingungen für die Durchführung des Verfahrens im einzelnen erforderlich sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig.The N-oxidation is carried out in a manner also familiar to the person skilled in the art, z. B. with the aid of m-chloroperoxybenzoic acid in dichloromethane at room temp temperature. Which reaction conditions for the implementation of the method in Individual are required, the expert due to his expertise common.

Die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Substanzen erfolgt in an sich bekannter Weise z. B. derart, daß man das Lösungsmittel im Vakuum ab destilliert und den erhaltenen Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert oder einer der üblichen Reinigungsmethoden, wie beispiels weise der Säulenchromatographie an geeignetem Trägermaterial, unterwirft.The isolation and purification of the substances according to the invention takes place in known manner z. B. such that the solvent is removed in vacuo distilled and the resulting residue from a suitable solvent recrystallized or one of the usual purification methods, such as as the column chromatography on a suitable carrier material, subjected.

Salze erhält man durch Auflösen der freien Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylen chlorid oder Chloroform, oder einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol (Ethanol, Isopropanol), das die gewünschte Säure bzw. Base enthält, oder dem die gewünschte Säure bzw. Base anschließend zugegeben wird. Die Salze werden durch filtrieren, Umfällen, Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel für das Anlagerungssalz oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen. Salts are obtained by dissolving the free compound in a suitable Solvent, for. In a chlorinated hydrocarbon such as methylene chloride or chloroform, or a low molecular weight aliphatic alcohol (Ethanol, isopropanol) containing the desired acid or base, or to which the desired acid or base is subsequently added. The salts are filtered, reprecipitated, precipitated with a non-solvent recovered for the addition salt or by evaporation of the solvent.

Erhaltene Salze können durch Alkalisierung bzw. durch Ansäuern in die freien Verbindungen umgewandelt werden, welche wiederum in Salze überge führt werden können. Auf diese Weise lassen sich pharmakologisch nicht verträgliche Salze in pharmakologisch verträgliche Salze umwandeln.Salts obtained by alkalization or by acidification in the free compounds are converted, which in turn überge salts can be led. In this way can not be pharmacologically convert compatible salts into pharmacologically acceptable salts.

Bei den Verbindungen der Formeln I und II handelt es sich - sofern die Sub stituenten R2 und R3 nicht identisch sind - um chirale Verbindungen. Die Erfindung umfaßt daher sowohl die reinen Enantiomeren als auch deren Gemi sche in jedem Mischungsverhältnis, einschließlich der Racemate. Die Enan tiomeren können in an sich bekannter Weise (beispielsweise durch Herstel lung und Trennung entsprechender diastereoisomerer Verbindungen) separiert werden (siehe z. B. WO92/08716).The compounds of the formulas I and II are - if the sub substituents R2 and R3 are not identical - to chiral compounds. The The invention therefore includes both the pure enantiomers and their gemi at any mixing ratio, including the racemates. The Enan Tiomers can be prepared in a manner known per se (for example by Herstel and separation of corresponding diastereoisomeric compounds) separated (see for example WO92 / 08716).

Die Amine H₂N-Ar, worin Ar die oben angegebene Bedeutung hat, sind entweder bekannt, oder sie können auf eine dem Fachmann bekannte Weise hergestellt werden.The amines H₂N-Ar, wherein Ar has the meaning given above, are either or they can be prepared in a manner known to those skilled in the art become.

Verbindungen der Formel II, worin R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeu tungen haben, lassen sich durch Anwendung dem Fachmann bekannter Methoden aus entsprechenden Verbindungen der Formel III (siehe beigefügtes Formel blatt) herstellen. Hat X in der Formel II die Bedeutung Chlor, kann dies beispielsweise so wie in den Beispielen beschrieben durch Umsetzung der Verbindungen der Formel III mit Thionylchlorid geschehen.Compounds of the formula II in which R1, R2 and R3 are as defined above can be, by application of the skilled person known methods from corresponding compounds of the formula III (see attached formula sheet). If X has the meaning of chlorine in formula II, it can for example, as described in the examples by implementation of the Compounds of formula III with thionyl chloride happen.

Verbindungen der Formel III sind aus den entsprechenden Verbindungen der Formel IV (siehe beigefügtes Formelblatt) oder aus den entsprechenden Ver bindungen der Formel V (siehe beigefügtes Formelblatt) zugänglich.Compounds of formula III are selected from the corresponding compounds of Formula IV (see enclosed formula sheet) or from the corresponding Ver compounds of formula V (see attached formula sheet).

Beispielsweise werden Verbindungen der Formel V, worin R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Alkalihydroxiden (gegebenenfalls unter Zusatz von Wasserstoffperoxid) verseift oder entsprechend substitu ierte Verbindungen der Formel IV, in denen R1, R2 und R3 die oben ange gebenen Bedeutungen haben, zu den Verbindungen III oxidiert (z. B. so, wie in J. Org. Chem. 1986, 51, 569-571 beschrieben).For example, compounds of the formula V wherein R1, R2 and R3 are the have above meanings, with alkali metal hydroxides (optionally with the addition of hydrogen peroxide) saponified or appropriately substituted iert compounds of formula IV, in which R1, R2 and R3 are the above have oxidized to the compounds III (for example, as in J. Org. Chem. 1986, 51, 569-571).

Die Verbindungen der Formeln IV und V sind durch eine Claisen-Umlagerung der entsprechend substituierten Verbindungen der Formel VI, worin R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben und R11 Cyano oder Formyl bedeutet (siehe beigefügtes Formelblatt) zugänglich (z. B. so, wie in J. Med. Chem. 1983, 26(11), 1585 oder in Chem. Pharm. Bull. 1992, 40(5), 1148-1153 und dort zitierter Literatur beschrieben).The compounds of formulas IV and V are by a Claisen rearrangement the correspondingly substituted compounds of formula VI, wherein R1, R2 and R3 have the meanings given above and R11 is cyano or formyl means (see enclosed formula sheet) accessible (eg as in J. Med. Chem. 1983, 26 (11), 1585 or in Chem. Pharm. Bull. 1992, 40 (5), 1148-1153 and literature cited therein).

Die Verbindungen der Formel V können auch aus den entsprechend substitu ierten Verbindungen der Formel IV durch Umsetzung mit Hydroxylamin in Ameisensäure erhalten werden (z. B. so, wie in Synthesis 1979, 2, 112-113 beschrieben).The compounds of the formula V can also be selected from the corresponding substitu Compounds of formula IV by reaction with hydroxylamine in Formic acid (e.g., as in Synthesis 1979, 2, 112-113 described).

Die Verbindungen der Formel VI können, wie z. B. in Tetrahedron Lett. 1994, 35, 6405-6408 beschrieben, hergestellt werden.The compounds of formula VI can, such as. In Tetrahedron Lett. 1994 35, 6405-6408.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung ohne sie einzuschränken. Ebenso können weitere Verbindungen der Formel I, deren Herstellung nicht explizit beschrieben ist, in analoger oder in einer dem Fachmann an sich vertrauten Weise unter Anwendung üblicher Verfahrens techniken hergestellt werden.The following examples serve to illustrate the invention without restricting it. Likewise, further compounds of the formula I, whose preparation is not explicitly described, in analog or in a familiar to those skilled in the art using conventional method techniques are produced.

In den Beispielen steht Schmp. für Schmelzpunkt, Sdp. für Siedepunkt, h für Stunde(n), RT für Raumtemperatur. Die in den Beispielen genannten Verbin dungen und ihre Salze sowie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze sind bevorzugter Gegenstand der Erfindung. In the examples, mp stands for melting point, bp for boiling point, h for Hour (s), RT for room temperature. The verbin mentioned in the examples and their salts and the N-oxides of pyridines and their salts are preferred subject of the invention.

Examples end products 1. N- (3,5-dichloropyridyl-4) -8-methoxy-2-2-dimethyl-1 [2H] chromene-5-carb oxamide

Zu einer Lösung von 1,4 g 4-Amino-3,5-dichlorpyridin in 20 ml Toluol wurden 0,5 g Natriumhydrid (80-proz.) in 15 ml Tetrahydrofuran zugesetzt und die Suspension bis zum Ende der Wasserstoffentwicklung ca. 0,5 h gerührt. Pa rallel dazu wurden 1,8 g 2,2-Dimethyl-8-methoxy-1[2H]chromen-5-carbonsäure mit 5,5 g Thionylchlorid in 40 ml Toluol bei 80°C 3 h gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Dem Rückstand wurden ca. 20 ml Toluol zugesetzt und die Lösung erneut im Vakuum eingedampft. Anschließend wurde der Rückstand in 50 ml Tetrahydrofuran aufgenommen und diese Lösung bei RT in die vorberei tete Suspension eingetropft. Nach beendigter Reaktion wurde die Mischung in ca. 200 ml Eiswasser eingerührt, mit 30 ml 2 N Salzsäure versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Dieser Extrakt wurde über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel neu tral mit Toluol/Ethylacetat chromatographiert: Schmp. 178°C.To a solution of 1.4 g of 4-amino-3,5-dichloropyridine in 20 ml of toluene were added Added 0.5 g of sodium hydride (80 percent) in 15 ml of tetrahydrofuran and the Suspension stirred until the end of the evolution of hydrogen for about 0.5 h. Pa in parallel, 1.8 g of 2,2-dimethyl-8-methoxy-1 [2H] chromene-5-carboxylic acid stirred with 5.5 g of thionyl chloride in 40 ml of toluene at 80 ° C for 3 h and then in Vacuum evaporated. About 20 ml of toluene were added to the residue and the Solution again evaporated in vacuo. Subsequently, the residue was in 50 ml of tetrahydrofuran and this solution at RT in the vorberei Dried suspension dripped. After completion of the reaction, the mixture was dissolved in About 200 ml of ice water stirred, mixed with 30 ml of 2 N hydrochloric acid and with Extracted ethyl acetate. This extract was over calcined sodium sulfate dried and evaporated in vacuo. The residue was redone on silica gel tral chromatographed with toluene / ethyl acetate: m.p. 178 ° C.

Ausgehend von den nachfolgend beschriebenen Ausgangsverbindungen erhält man durch Umsetzung der entsprechenden 1[2H]Chromen-5-carbonsäuren der Formel III mit 4-Amino-3,5-dichlorpyridin analog Beispiel 1 die nachfolgend be schriebenen Endprodukte:Starting from the starting compounds described below to obtain by reacting the corresponding 1 [2H] chromene-5-carboxylic acids of the formula III with 4-amino-3,5-dichloropyridine analogously to Example 1, the following be written end products:

2. N- (3,5-dichloropyridyl-4) -8-ethoxy-2-2-dimethyl-1 [2H] chromene-5-carboxy amide

Schmp. 163°C.M.p. 163 ° C.

3. N- (3,5-dichloropyridyl-4) -8-ethoxy-2-2-pentamethylene-1 [2H] chromen-5 carboxamide

Schmp. 149°C.M.p. 149 ° C.

4. Chromium - N- (3,5-dichloropyridyl-4) -8-difluoromethoxy-2,2-dimethyl-1 [2H] 5-carboxamide:

Schmp. 148°C.M.p. 148 ° C.

5. N - (3,5-dichloropyridyl-4) -8-methoxy-2,2-tetramethylene-1 [2H] chromen-5-- carboxamide

Schmp. 133-134°C.Mp. 133-134 ° C.

starting compounds A. 8-Difluoromethoxy-2,2-dimethyl-1 [2H] chromene-5-carboxylic acid

Zu 8,7 g 8-Difluormethoxy-2,2-dimethyl-1[2H]chromen-5-carbaldehyd und 4,5 g Amidoschwefelsäure gelöst in 50 ml Eisessig wird eine Lösung von 4,8 g Na triumchlorit (80%ig) in 15 ml Wasser so zugetropft, daß die Innentempera tur zwischen 15 und 20°C gehalten wird. Man rührt noch 1 h und gießt die Mischung anschließend in 150 ml Eiswasser, saugt den gebildeten Nieder schlag ab und wäscht ihn mit Wasser säurefrei. Zur Reinigung löst man das Rohprodukt in halbkonzentriertem, wäßrigen Ammoniak, extrahiert die wäßrige Lösung mit Toluol und säuert sie mit 2 N Salzsäure bis pH 1-2 an. Der ge bildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser säurefrei gewaschen und im Vakuum getrocknet: Schmp. 116°C.To 8.7 g of 8-difluoromethoxy-2,2-dimethyl-1 [2H] chromene-5-carbaldehyde and 4.5 g Amidosulfuric acid dissolved in 50 ml of glacial acetic acid, a solution of 4.8 g of Na Triumchlorit (80%) in 15 ml of water was added dropwise so that the internal temperature temperature is maintained between 15 and 20 ° C. The mixture is stirred for 1 h and poured Mixture then in 150 ml of ice water, sucks the formed low Beat and wash with acid-free water. For cleaning you solve this Crude product in semi-concentrated, aqueous ammonia, the aqueous extracted Solution with toluene and acidify with 2 N hydrochloric acid until pH 1-2. The ge precipitate is filtered off with suction, washed with water until free of acid and in the water Vacuum dried: mp 116 ° C.

In gleicher Weise wird aus dem entsprechend substituierten 1[2H]Chromen-5- carbaldehyd der Formel IV hergestellt:In the same way, from the appropriately substituted 1 [2H] chromene-5 Carbaldehyde of formula IV prepared:

B. 8-methoxy-2,2-tetramethylene-1 [2H] chromene-5-carboxylic acid

Schmp. 160-165°C.Mp. 160-165 ° C.

C. 2,2-Dimethyl-8-methoxy-1 [2H] chromene-5-carboxylic acid

4,5 g 2,2-Dimethyl-8-methoxy-1[2H]chromen-5-carbonitril werden in einer Mi schung von 10 ml n-Butanol, 30 ml Natronlauge (50%ig) und 3,0 ml Wasser stoffperoxid (30%ig) 2 h am Rückfluß gekocht. Anschließend wird die Mi schung mit Eiswasser verdünnt, mit 2 N Salzsäure auf pH 1-2 angesäuert und der gebildete Niederschlag abgesaugt, mit Wasser säurefrei gewaschen und im Vakuum getrocknet: Schmp. 185°C.4.5 g of 2,2-dimethyl-8-methoxy-1 [2H] chromen-5-carbonitrile are in a Mi of 10 ml of n-butanol, 30 ml of sodium hydroxide (50%) and 3.0 ml of water peroxide (30%) boiled for 2 h at reflux. Then the Mi diluted with ice water, acidified to pH 1-2 with 2 N hydrochloric acid and the precipitate formed is filtered off with suction, washed free of acid with water and in the water Vacuum dried: mp 185 ° C.

In gleicher Weise werden ausgehend von entsprechend substituierten 1[2H]Chromen-5-carbonitrilen der Formel V hergestellt:In the same way, starting from appropriately substituted 1 [2H] chromene-5-carbonitriles of the formula V prepared:

D. 2,2-Dimethyl-8-ethoxy-1 [2H] chromene-5-carboxylic acid

Schmp. 153°C.M.p. 153 ° C.

E. 8-Ethoxy-2,2-pentamethylene-1 [2H] chromene-5-carboxylic acid

Schmp. 206°C.M.p. 206 ° C.

F. 2,2-Dimethyl-8-methoxy-1 [2H] chromene-5-carbaldehyde

1,9 g 3-(1,1-Dimethylprop-2-in-1-yloxy)-4-methoxybenzaldehyd werden unter Stickstoffbegasung 3 h in 10 ml N,N-Diethylanilin am Rückfluß gekocht. Die Mischung wird nach dem Abkühlen in 50 ml 4 N Salzsäure eingerührt, die ent stehende Emulsion dreimal mit 20 ml Ethylacetat extrahiert, die organischen Extrakte vereinigt, über geglühtem Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Dichlormethan chromatogra phiert. Nach dem Eindampfen der entsprechenden Fraktionen erhält man die Titelverbindung mit Schmp. 100°C.1.9 g of 3- (1,1-dimethylprop-2-yn-1-yloxy) -4-methoxybenzaldehyde are added Nitrogen gassing boiled for 3 h in 10 ml of N, N-diethylaniline at reflux. The Mixture is stirred after cooling in 50 ml of 4 N hydrochloric acid, the ent extracted three times with 20 ml of ethyl acetate, the organic Extracts combined, dried over annealed potassium carbonate and in vacuo evaporated. The residue is chromatographed on silica gel with dichloromethane initialed. After evaporation of the appropriate fractions gives the Title compound with mp 100 ° C.

In gleicher Weise werden ausgehend von entsprechend substituierten Benzal dehyden der Formel VI hergestellt:In the same way starting from appropriately substituted benzal dehyden of formula VI prepared:

G. 8-Difluoromethoxy-2,2-dimethyl-1 [2H] chromene-5-carbaldehyde

Öl.Oil.

H. 8-Methoxy-2,2-tetramethylene-1 [2H] chromene-5-carbaldehyde

Schmp. 71,5-73°C. M.p. 71.5-73 ° C.

I. 8-Methoxy-2,2-dimethyl-1 [2H] chromene-5-carbonitrile

2,8 g 8-Methoxy-2,2-dimethyl-1[2H]chromen-5-carbaldehyd werden in mit 1,2 g Hydroxylamin und 2,0 g Natriumformiat in 25 ml Ameisensäure 1,5 h am Rück fluß gekocht. Man rührt die abgekühlte Lösung in ca. 150 ml Eiswasser, saugt den Niederschlag über eine Fritte ab, wäscht ihn mit Wasser säurefrei und trocknet ihn im Vakuum: Schmp. 100°C.2.8 g of 8-methoxy-2,2-dimethyl-1 [2H] chromene-5-carbaldehyde are in with 1.2 g Hydroxylamine and 2.0 g of sodium formate in 25 ml of formic acid for 1.5 h at the rear boiled river. The cooled solution is stirred into about 150 ml of ice-water, sucks the precipitate over a frit, washed acid-free with water and dried in vacuo: m.p. 100 ° C.

J. 8-Methoxy-2,2-dimethyl-1 [2H] chromene-5-carbonitrile

5,3 g 3-(1,1-Dimethylprop-2-in-1-yloxy)-4-methoxybenzonitril werden unter Stickstoffbegasung 16 h in 30 ml N,N-Diethylanilin am Rückfluß gekocht. Die Mischung wird nach dem Abkühlen in 300 ml 4 N Salzsäure eingerührt, die entstehende Emulsion dreimal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert, die organi schen Extrakte vereinigt, über geglühtem Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Toluol chromatogra phiert. Nach dem Eindampfen der entsprechenden Fraktionen erhält man die Titelverbindung mit Schmp. 100°C.5.3 g of 3- (1,1-dimethylprop-2-yn-1-yloxy) -4-methoxybenzonitrile are added Nitrogen fumigation for 16 h in 30 ml of N, N-diethylaniline refluxed. The Mixture is stirred after cooling in 300 ml of 4 N hydrochloric acid, the The resulting emulsion is extracted three times with 50 ml of ethyl acetate, the organi combined extracts, dried over annealed potassium carbonate and in Vacuum evaporated. The residue is chromatographed on silica gel with toluene initialed. After evaporation of the appropriate fractions gives the Title compound with mp 100 ° C.

In gleicher Weise werden ausgehend von entsprechend substituierten Benzo nitrilen der Formel VI hergestellt:In the same way, starting from appropriately substituted benzo nitriles of formula VI prepared:

K. 2,2-dimethyl-8-ethoxy-1 [2H] chromene-5-carbonitrile

Öl.Oil.

L. 8-Ethoxy-2,2-pentamethylene-1 [2H] chromene-5-carbonitrile

Schmp. 94°C.M.p. 94 ° C.

M. 8-Methoxy-2,2-tetramethylene-1 [2H] chromene-5-carbonitrile

Schmp. 62°C. Mp. 62 ° C.

N. 4-Difluoromethoxy-3- (2-methyl-3-butyn-2-yloxy) -benzaldehyde Solution 1

19,0 g 2-Methyl-3-butin-2-ol werden unter Stickstoff-Begasung in 60 ml trockenem Acetonitril gelöst, mit Eis/Kochsalz auf -5°C gekühlt, 22,8 g 1,8-Diazabicyclo(5,4,0)undec-7-en (DBU) zugegeben, die Mischung 10 Min. bei -5°C gerührt und anschließend 24,4 g Trifluoressigsäureanhydrid so zuge tropft, daß die Temperatur der Lösung unter 0°C gehalten wird. Nach beende ter Zugabe wird die Lösung für weitere 30 Min. bei -5° bis -2°C gerührt.19.0 g of 2-methyl-3-butyn-2-ol under nitrogen gassing in 60 ml dissolved in dry acetonitrile, cooled to -5 ° C. with ice / common salt, 22.8 g Added 1,8-diazabicyclo (5,4,0) undec-7-ene (DBU), the mixture at 10 min Stirred -5 ° C and then added 24.4 g of trifluoroacetic anhydride so drips that the temperature of the solution is kept below 0 ° C. After finishing After addition, the solution for a further 30 min. At -5 ° to -2 ° C is stirred.

Solution 2

18,1 g 4-Difluormethoxy-3-hydroxybenzaldehyd werden unter Stickstoff-Bega sung in 60 ml trockenem Acetonitril gelöst, mit Eis/Kochsalz auf -5°C ge kühlt, 0,01 g Kupfer-(I)-chlorid und 19,8 g DBU zugegeben und die Mischung bei -5°C weitere 30 Min. gerührt.18.1 g of 4-difluoromethoxy-3-hydroxybenzaldehyde are added under nitrogen Bega Dissolved in 60 ml of dry acetonitrile, with ice / brine to -5 ° C ge cooled, 0.01 g of copper (I) chloride and 19.8 g DBU added and the mixture at -5 ° C for a further 30 min. Stirred.

Lösung 1 wird nun unter Rühren bei -5°C während 40 Min. in die Lösung 2 eingetropft und die Mischung bei 0°C 5 h gerührt. Anschließend wird das Gemisch im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 100 ml Wasser aufgenommen und dreimal mit je 200 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluol-Extrak te werden nacheinander mit dreimal 50 ml 1 N Salzsäure, zweimal 50 ml 1 N Natronlauge, 50 ml gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und schließlich mit 50 ml gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über geglühtem Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und an Kieselgel mit einer Mischung von Cyclohexan/Ethanol (97 : 3) chromatographiert. Man erhält nach Eindampfen der entsprechenden Fraktionen 18,7 g der Titelverbindung als Öl.Solution 1 is now under stirring at -5 ° C for 40 min. In the solution. 2 added dropwise and the mixture stirred at 0 ° C for 5 h. Subsequently, the Mixture evaporated in vacuo, the residue taken up in 100 ml of water and extracted three times with 200 ml of toluene. The combined toluene extract te are successively with three times 50 ml of 1 N hydrochloric acid, twice 50 ml 1 N Sodium hydroxide solution, 50 ml of saturated sodium bicarbonate solution and finally with Washed 50 ml of saturated brine, over calcined magnesium sulfate dried, concentrated in vacuo and on silica gel with a mixture of Cyclohexane / ethanol (97: 3) chromatographed. Obtained after evaporation of the corresponding fractions 18.7 g of the title compound as an oil.

In gleicher Weise werden entsprechend Beispiel N 3-Hydroxy-4-methoxybenzal dehyd bzw. 4-Ethoxy-3-hydroxybenzaldehyd mit entsprechenden 1-Ethinylalko holen umgesetzt:In the same way, according to Example N 3-hydroxy-4-methoxybenzal dehyde or 4-ethoxy-3-hydroxybenzaldehyde with corresponding 1-ethynyl alcohol get implemented:

O. 3- (2-Methyl-3-butyn-2-yloxy) -4-methoxybenzaldehyde

Öl.Oil.

P. 3- (1-Ethynylcyclopentyloxy) -4-methoxybenzaldehyde

Schmp. 91,5-93°C.M.p. 91.5-93 ° C.

In gleicher Weise werden aus 3-Hydroxy-4-methoxybenzonitril bzw. 4-Ethoxy- 3-hydroxybenzonitril die folgenden Benzonitrile der Formel VI hergestellt:In the same way, from 3-hydroxy-4-methoxybenzonitrile or 4-ethoxy 3-hydroxybenzonitrile prepared the following benzonitriles of formula VI:

Q. 3- (1,1-Dimethylprop-2-yn-1-yloxy) -4-methoxybenzonitrile

Schmp. 103°C.Mp. 103 ° C.

R. 4-Ethoxy-3- (1,1-dimethyl-propyne-2-yloxy) -benzonitrile

Schmp. 60°C.M.p. 60 ° C.

S. 3- (1-ethynyl-1-cyclopentyloxy) -4-methoxybenzonitrile

Schmp. 67°C.M.p. 67 ° C.

T. 3- (1-ethynyl-1-cyclohexyloxy) -4-ethoxybenzonitrile

Öl. Oil.

Industrial Applicability

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Ei genschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Als selektive Zyklisch- Nukleotid-Phosphodiesterase-(PDE)Inhibitoren (und zwar des Typs IV) eignen sie sich einerseits als Bronchialtherapeutika (zur Behandlung von Atemwegs obstruktionen aufgrund ihrer dilatierenden aber auch aufgrund ihrer atem frequenz- bzw. atemantriebssteigernden Wirkung) und zur Behebung von erek tiler Dysfunktion aufgrund der gefäßdilatierenden Wirkung, andererseits je doch vor allem zur Behandlung von Erkrankungen, insbesondere entzündlicher Natur, z. B. der Atemwege (Asthma-Prophylaxe), der Haut, des Darms, der Au gen und der Gelenke, die vermittelt werden durch Mediatoren, wie Histamin, PAF (Plättchen- aktivierender Faktor), Arachidonsäure-Abkömmlinge wie Leu kotriene und Prostaglandine, Zytokine, Interleukine, Chemokine, alpha-, beta- und gamma-Interferon, Tumornekrosisfaktor (TNF) oder Sauerstoff-Ra dikale und Proteasen. Hierbei zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbin dungen durch eine geringe Toxizität, eine gute enterale Resorption (hohe Bioverfügbarkeit), eine große therapeutische Breite und das Fehlen wesent licher Nebenwirkungen aus.The compounds of the invention have valuable pharmacological Ei properties that make them commercially viable. As a selective cyclic Nucleotide phosphodiesterase (PDE) inhibitors (of type IV) are suitable on the one hand as bronchial therapeutics (for the treatment of respiratory tract obstructions due to their dilating but also due to their breath frequency or respiratory drive increasing effect) and to rectify erek tiler dysfunction due to vasodilating effect, on the other hand depending but especially for the treatment of diseases, especially inflammatory Nature, z. As the respiratory tract (asthma prophylaxis), the skin, the intestine, the Au and joints mediated by mediators, such as histamine, PAF (platelet activating factor), arachidonic acid derivatives such as Leu cotrienes and prostaglandins, cytokines, interleukins, chemokines, alpha, beta and gamma interferon, tumor necrosis factor (TNF) or oxygen-Ra dicales and proteases. Here are the invention Verbin low toxicity, good enteral absorption (high Bioavailability), a broad therapeutic range and the absence of essential Licher side effects.

Aufgrund ihrer PDE-hemmenden Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Human- und Veterinärmedizin als Therapeutika eingesetzt werden, wobei sie beispielsweise zur Behandlung und Prophylaxe folgender Krankheiten verwendet werden können: Akute und chronische (insbesondere entzündliche und allergeninduzierte) Atemwegserkrankungen verschiedener Ge nese (Bronchitis, allergische Bronchitis, Asthma bronchiale); Dermatosen (vor allem proliferativer, entzündlicher und allergischer Art) wie bei spielsweise Psoriasis (vulgaris), toxisches und allergisches Kontaktekzem, atopisches Ekzem, seborrhoisches Ekzem, Lichen simplex, Sonnenbrand, Pru ritus im Genitoanalbereich, Alopecia areata, hypertrophe Narben, diskoider Lupus erythematodes, follikuläre und flächenhafte Pyodermien, endogene und exogene Akne, Akne rosacea sowie andere proliferative, entzündliche und allergische Hauterkrankungen; Erkrankungen, die auf einer überhöhten Frei setzung von TNF und Leukotrienen beruhen, so z. B. Erkrankungen aus dem Formenkreis der Arthritis (Rheumatoide Arthritis, Rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis und andere arthritische Zustände), Erkrankungen des Immun systems (AIDS, Multiple Sklerose), Erscheinungsformen des Schocks [septi scher Schock, Endotoxinschock, gram-negative Sepsis, Toxisches Schock-Syn drom und das ARDS (adult respiratory distress syndrom)] sowie generali sierte Entzündungen im Magen-Darm Bereich (Morbus Crohn und Colitis ulce rosa); Erkrankungen, die auf allergischen und/oder chronischen, immunolo gischen Fehlreaktionen im Bereich der oberen Atemwege (Rachenraum, Nase) und der angrenzenden Regionen (Nasennebenhöhlen, Augen) beruhen, wie bei spielsweise allergische Rhinitis/Sinusitis, chronische Rhinitis/Sinusitis, allergische Conjunctivitis sowie Nasenpolypen; aber auch Erkrankungen des Herzens, die durch PDE-Hemmstoffe behandelt werden können, wie beispiels weise Herzinsuffizienz, oder Erkrankungen, die aufgrund der gewebsrela xierenden Wirkung der PDE-Hemmstoffe behandelt werden können, wie bei spielsweise erektile Dysfunktion oder Koliken der Nieren und der Harnleiter im Zusammenhang mit Nierensteinen; oder auch Erkrankungen des ZNS, wie bei spielsweise Depressionen oder arteriosklerotische Demenz.Due to their PDE-inhibiting properties, the inventive Compounds used in human and veterinary medicine as therapeutics They are, for example, for the treatment and prophylaxis of the following Diseases can be used: Acute and chronic (in particular inflammatory and allergen-induced) respiratory diseases of various types (bronchitis, allergic bronchitis, bronchial asthma); dermatoses (especially proliferative, inflammatory and allergic type) as in For example psoriasis (vulgaris), toxic and allergic contact dermatitis, atopic eczema, seborrheic dermatitis, lichen simplex, sunburn, pru in the genitoanal area, alopecia areata, hypertrophic scars, discoid Lupus erythematosus, follicular and planar pyoderma, endogenous and exogenous acne, acne rosacea as well as other proliferative, inflammatory and allergic skin diseases; Diseases that are on an excessive free tion of TNF and leukotrienes, such. B. Diseases from the Form of Arthritis (Rheumatoid Arthritis, Rheumatoid Spondylitis, Osteoarthritis and other arthritic conditions), diseases of the immune systems (AIDS, multiple sclerosis), manifestations of shock [septi Shock, endotoxin shock, gram-negative sepsis, Toxic shock Syn drom and ARDS (adult respiratory distress syndrome)] and generalized inflammation in the gastrointestinal tract (Crohn's disease and ulcerative colitis) pink); Diseases that are allergic and / or chronic, immunolo allergic reactions in the upper respiratory tract (pharynx, nose) and adjacent regions (paranasal sinuses, eyes), as in For example, allergic rhinitis / sinusitis, chronic rhinitis / sinusitis, allergic conjunctivitis and nasal polyps; but also diseases of the Heart, which can be treated by PDE inhibitors, such as as heart failure, or diseases that are due to the tissue relay xierend effect of PDE inhibitors can be treated as in For example, erectile dysfunction or colic of the kidneys and ureters in connection with kidney stones; or diseases of the CNS, as in For example, depression or arteriosclerotic dementia.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Säugetieren einschließlich Menschen, die an einer der oben genannten Krank heiten erkrankt sind. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man dem erkrankten Säugetier eine therapeutisch wirksame und pharmakologisch ver trägliche Menge einer oder mehrerer der erfindungsgemäßen Verbindungen ver abreicht.Another object of the invention is a method for the treatment of Mammals including people suffering from any of the above sick. The process is characterized in that the diseased mammal a therapeutically effective and pharmacologically ver tolerated amount of one or more of the compounds of the invention ver abreicht.

Weiterer Gegenstand der Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Anwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Krank heiten.Another object of the invention are the compounds of the invention for use in the treatment and / or prophylaxis of said patients units.

Ebenso betrifft die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbin dungen zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und/oder Pro phylaxe der genannten Krankheiten eingesetzt werden.Likewise, the invention relates to the use of the invention verbin preparations for the preparation of medicaments for treatment and / or pro phylaxis of said diseases are used.

Weiterhin sind Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe der genann ten Krankheiten, die eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, Gegenstand der Erfindung.Furthermore, medicaments for the treatment and / or prophylaxis of genann th diseases that one or more of the compounds of the invention contain, subject of the invention.

Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen Ver bindungen (= Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombi nation mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen z. B. in Form von Ta bletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pflastern, Emulsionen, Suspen sionen, Gelen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteil hafterweise zwischen 0,1 und 95% beträgt.The medicaments are known per se, familiar to the person skilled in the art Process produced. As medicaments Ver compounds (= active substances) either as such, or preferably in combination nation with suitable pharmaceutical excipients z. In the form of Ta blots, dragees, capsules, suppositories, patches, emulsions, suspensions ions, gels or solutions used, wherein the active ingredient content advantage legally between 0.1 and 95%.

Welche Hilfsstoffe für die gewünschten Arzneiformulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Salbengrundlagen und anderen Wirkstoffträgern können bei spielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Konservierungs mittel, Lösungsvermittler oder Permeationspromotoren verwendet werden.Which excipients are suitable for the desired pharmaceutical formulations, is familiar to a person skilled in the art due to his expertise. In addition to solvents, Gel formers, ointment bases and other excipients may be included For example, antioxidants, dispersants, emulsifiers, preservatives medium, solubilizers or permeation promoters can be used.

Für die Behandlung von Erkrankungen des Respirationstraktes werden die er findungsgemäßen Verbindungen bevorzugt auch inhalativ appliziert. Hierzu werden diese entweder direkt als Pulver (vorzugsweise in mikronisierter Form) oder durch Vernebeln von Lösungen oder Suspensionen, die sie enthal ten, verabreicht. Bezüglich der Zubereitungen und Darreichungsformen wird beispielsweise auf die Ausführungen im Europäischen Patent 163 965 ver wiesen.For the treatment of diseases of the respiratory tract he compounds according to the invention preferably also administered by inhalation. For this These are either directly as a powder (preferably in micronized Form) or by nebulization of solutions or suspensions that they enthal administered. Regarding the preparations and dosage forms For example, the statements in European Patent 163 965 ver grasslands.

Für die Behandlung von Dermatosen erfolgt die Anwendung der erfindungsge mäßen Verbindungen insbesondere in Form solcher Arzneimittel, die für eine topische Applikation geeignet sind. Für die Herstellung der Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen Verbindungen (= Wirkstoffe) vorzugsweise mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen vermischt und zu geeigneten Arz neiformulierungen weiterverarbeitet. Als geeignete Arzneiformulierungen seien beispielsweise Puder, Emulsionen, Suspensionen, Sprays, Öle, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Gele oder Lösungen genannt.For the treatment of dermatoses, the application of the erfindungsge Compounds in particular in the form of such medicaments, which are suitable for a topical application are suitable. For the manufacture of medicines are the compounds of the invention (= active ingredients) preferably with suitable pharmaceutical excipients and mixed into suitable Arz Neoformulations further processed. As suitable pharmaceutical formulations Examples are powders, emulsions, suspensions, sprays, oils, ointments, Called fatty ointments, creams, pastes, gels or solutions.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. Die Dosierung der Wirkstoffe erfolgt in der für PDE-Hemmstoffe üblichen Größenordnung. So enthalten topische Applikationsformen (wie z. B. Salben) für die Behandlung von Dermatosen die Wirkstoffe in einer Konzen tration von beispielsweise 0,1-99%. Die Dosis für die inhalative Applika tion beträgt üblicherweise zwischen 0,01 und 0,5 mg/kg. Die übliche Dosis bei systemischer Therapie liegt zwischen 0,05 und 2 mg pro Tag. The medicaments according to the invention are prepared by methods known per se manufactured. The dosage of the active ingredients takes place in the for PDE inhibitors usual order of magnitude. For example, topical application forms (such as Ointments) for the treatment of dermatoses the active ingredients in a concentrate for example, 0.1-99%. The dose for the inhalative application tion is usually between 0.01 and 0.5 mg / kg. The usual dose with systemic therapy is between 0.05 and 2 mg per day.

Biological investigations

Bei der Untersuchung der PDE IV-Hemmung auf zellulärer Ebene kommt der Ak tivierung von Entzündungszellen besondere Bedeutung zu. Als Beispiel sei die FMLP (N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanin)-induzierte Superoxid-Pro duktion von neutrophilen Granulozyten genannt, die als Luminol-verstärkte Chemolumineszenz gemessen werden kann. [Mc Phail LC, Strum SL, Leone PA und Sozzani S, The neutrophil respiratory burst mechanism. In "Immunology Series" 1992, 57 : 47-76; ed. Coffey RG (Marcel Decker, Inc., New York-Basel -Hong Kong)].In studying PDE IV inhibition at the cellular level, the Ak activation of inflammatory cells is of particular importance. As an example the FMLP (N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine) -induced superoxide pro called neutrophilic granulocytes, which were called luminol-enhanced Chemiluminescence can be measured. [Mc Phail LC, Strum SL, Leone PA and Sozzani S, The neutrophil respiratory burst mechanism. In "Immunology Series "1992, 57: 47-76; ed. Coffey RG (Marcel Decker, Inc., New York-Basel Hong Kong)].

Substanzen, welche die Chemolumineszenz sowie die Zytokinsekretion und die Sekretion entzündungssteigernder Mediatoren an Entzündungszellen, insbeson ders neutrophilen und eosinophilen Granulozyten hemmen, sind solche, welche die PDE IV hemmen. Dieses Isoenzym der Phosphodiesteräse-Familien ist be sonders in Granulozyten vertreten. Dessen Hemmung führt zur Erhöhung der intrazellulären zyklischen AMP-Konzentration und damit zur Hemmung der zel lulären Aktivierung. Die PDE IV-Hemmung durch die erfindungsgemäßen Sub stanzen ist damit ein zentraler Indikator für die Unterdrückung von ent zündlichen Prozessen. (Giembycz MA, Could isoenzyme-selective phosphodi esterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treat ment of bronchial asthma?. Biochem Pharmacol 1992, 43, 2041-2051; Torphy TJ et al., Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma. Thorax 1991, 46, 512-523; Schudt C et al., Zardaverine: a cyclic AMP PDE III/IV inhibitor. In "New Drugs for Asthma Therapy", 379-402, Birk häuser Verlag Basel 1991; Schudt C et al., Influence of selective phospho diesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca_i. Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 1991, 344, 682-690; Nielson CP et al., Effects of selective phosphodiesterase inhibitors on polymorphonuclear leukocyte respiratory burst. J Allergy Clin Immunol 1990, 86, 801-808; Schade et al., The specific type III and IV phosphodiesterase inhibitor zardaverine suppress formation of tumor necrosis factor by macrophages. European Journal of Pharmacology 1993, 230, 9-14). Substances which inhibit chemiluminescence as well as cytokine secretion and the secretion of inflammatory mediators of inflammatory cells, in particular neutrophils and eosinophils, are those which inhibit PDE IV. This isoenzyme of the phosphodiesterase families is particularly present in granulocytes. Its inhibition leads to an increase in the intracellular cyclic AMP concentration and thus to the inhibition of cellular activation. The PDE IV inhibition by the substances according to the invention is thus a central indicator for the suppression of inflammatory processes. (Giembycz MA, Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma.) Biochem Pharmacol 1992, 43, 2041-2051, Torphy TJ et al., Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma. Thorax 1991, 46, 512-523; Schudt C et al., Zardaverine: a cyclic AMP PDE III / IV inhibitor. In "New Drugs for Asthma Therapy", 379-402, Birkhauser Verlag Basel 1991; Schudt C et al. , Influence of selective phospho diesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca _i Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 1991, 344, 682-690;... Nielson CP et al, Effects of selective phosphodiesterase inhibitors on polymorphonuclear leukocyte respiratory burst J Allergy Clin Immunol 1990, 86, 801-808, Schade et al., The specific type III and IV phosphodiesterase inhibitor zardaverine suppressive formation of tumor necrosis factor by macrophages, European Journal of Pharmacology 1993, 230, 9-14).

1. Inhibition of PDE IV activity methodology

Der Aktivitätstest wurde nach der Methode von Bauer und Schwabe durchge führt, die auf Mikrotiterplatten adaptiert wurde (Naunyn-Schmiedeberg′s Arch. Pharmacol. 1980, 311, 193-198). Hierbei erfolgt im ersten Schritt die PDE-Reaktion. In einem zweiten Schritt wird das entstandene 5′-Nukleotid durch eine 5′-Nukleotidase des Schlangengiftes von ophiophagus hannah (King Cobra) zum ungeladenen Nukleosid gespalten. Im dritten Schritt wird das Nukleosid auf Ionenaustauschsäulen vom verbliebenen geladenen Substrat ge trennt. Die Säulen werden mit 2 ml 30 mM Ammoniumformiat (pH 6,0) direkt in Minivials eluiert, in die noch 2 ml Szintillatorflüssigkeit zur Zählung ge geben wird.The activity test was carried out according to the method of Bauer and Schwabe which was adapted to microtiter plates (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1980, 311, 193-198). Here, in the first step, the PDE reaction. In a second step, the resulting 5'-nucleotide by a 5'-nucleotidase of the snake venom of Ophiophagus hannah (King Cobra) to the uncharged nucleoside. In the third step that will be Nucleoside on ion exchange columns from the remaining charged substrate separates. The columns are mixed with 2 ml of 30 mM ammonium formate (pH 6.0) directly in Minivials eluted into the 2 ml scintillator liquid for counting ge will give.

Die für die erfindungsgemäßen Verbindungen ermittelten Hemmwerte ergeben sich aus der folgenden Tabelle A, in der die Nummern der Verbindungen den Nummern der Beispiele entsprechen.The inhibition values determined for the compounds according to the invention give from Table A below, in which the numbers of the compounds denote the Numbers of examples correspond.

Hemmung der PDE IV-AktivitätInhibition of PDE IV activity Verbindungconnection -log IC₅₀-log IC₅₀ 11 7,817.81 22 6,906.90 33 7,047.04 44 8,448.44 55 7,387.38

Claims

1. Compounds of the formula I, wherein
R 1 is C 1 -C -alkoxy or C 1 -C -alkoxy which is completely or predominantly fluorine-substituted,
R2 is hydrogen, 1-7C-alkyl, 3-7C-cycloalkyl or 3-7C-cycloalkylmethyl,
R3 is hydrogen, 1-7C-alkyl, 3-7C-cycloalkyl or 3-7C-cycloalkylmethyl,
or in which
R2 and R3 together and including the carbon atom to which they are both attached represent a 3-7C-cycloalkyl radical, and
Ar is phenyl, pyridyl, phenyl substituted by R4, R5 and R6, or pyridyl substituted by R7, R8, R9 and R10, wherein
R4 is hydroxy, halogen, cyano, carboxyl, trifluoromethyl, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxycarbonyl, 1-4C-alkylcarbonyl, 1-4C-alkyl carbonyloxy, amino, mono- or di-1 4C-alkylamino or 1-4C-alkylcarbonylamino,
R5 is hydrogen, hydroxy, halogen, amino, trifluoromethyl, 1-4C-alkyl or 1-4C-alkoxy,
R6 is hydrogen, halogen, 1-4C-alkyl or 1-4C-alkoxy,
R 7 is hydroxy, halogen, cyano, carboxyl, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxycarbonyl or amino,
R8 is hydrogen, halogen, amino or 1-4C-alkyl,
R9 is hydrogen or halogen and
R10 is hydrogen or halogen,
the salts of these compounds and the N-oxides of pyridines and their salts.

2. Compounds of the formula I as claimed in claim 1, in which R 1 is C 1 -C 4 -alkoxy or C 1 -C 4 -alkoxy which is wholly or predominantly fluorine-substituted,
R2 and R3 represent an identical 1-4C-alkyl radical
or
R2 and R3 represent an identical 3-7C-cycloalkyl radical
or in which
R2 and R3 together and including the carbon atom to which they are both attached represent a 3-7C-cycloalkyl radical, and
Ar is phenyl, pyridyl, phenyl substituted by R4, R5 and R6 or by
R7, R8, R9 and R10 are substituted pyridyl, wherein
R 4 is halogen, carboxyl, 1-4C-alkoxycarbonyl,
R5 is hydrogen or halogen,
R6 is hydrogen or halogen,
R7 halogen,
R8 is hydrogen or halogen,
R9 is hydrogen and
R10 is hydrogen,
the salts of these compounds and the N-oxides of pyridines and their salts.

3. Compounds of formula I, according to claim 1, wherein
R 1 is C 1 -C -alkoxy or C 1 -C -alkoxy which is completely or predominantly fluorine-substituted,
R2 and R3 represent an identical 1-4C-alkyl radical or in which
R2 and R3 together and including the carbon atom to which they are both attached represent a 3-7C-cycloalkyl radical, and
Ar pyridyl, 3,5-dichloropyrid-4-yl, 2,6-difluorophenyl, 4-carboxy-2,6-di-chlorophenyl, 4-carboxyphenyl, 4-methoxycarbonylphenyl, 4-ethoxycarbonylphenyl, 2,6-dichloro-4 methoxycarbonylphenyl or 2,6-dichloro-4-ethoxycarbonylphenyl,
the salts of these compounds and the N-oxides of pyridines and their salts.

4. Compounds of formula I, according to claim 1, wherein
R1 is methoxy, ethoxy or difluoromethoxy,
R2 and R3 are methyl,
or in which
R2 and R3 together and including the carbon atom to which both are bonded represent a cyclopentyl or cyclohexyl radical, and
Ar pyridyl, 3,5-dichloropyrid-4-yl, 2,6-difluorophenyl, 4-carboxy-2,6-di-chlorophenyl, 4-carboxyphenyl, 4-methoxycarbonylphenyl, 4-ethoxycarbonylphenyl, 2,6-dichloro-4 methoxycarbonylphenyl or 2,6-dichloro-4-ethoxycarbonylphenyl,
the salts of these compounds and the N-oxides of pyridines and their salts.

5. Compounds of formula I, according to claim 1, wherein
R1 is methoxy, ethoxy or difluoromethoxy,
R2 and R3 are methyl
or in which
R 2 and R 3 together and including the carbon atom to which they are attached represent a cyclopentyl or a cyclohexyl radical,
and
Ar is 3,5-dichloropyrid-4-yl,
the salts of these compounds and the N-oxides of pyridines and their salts.

6. A process for preparing the compounds of the formula I according to claim 1 and their salts, and the N-oxides of the pyridines and their salts, characterized in that compounds of the formula II, in which R1, R2 and R3 have the meanings given in claim 1 and X represents a suitable leaving group, with amines H₂N-Ar, wherein Ar has the meaning given in claim 1, is reacted, and that if desired, if subsequently obtained compounds of the formula I. in their salts and / or pyridines obtained in the N-oxides and, if desired, then converted into the salts, or that, if desired, subsequently obtained salts of the compounds of formula I are converted into the free compounds.

7. A medicament containing one or more compounds according to claim 1, together with customary pharmaceutical excipients and / or carriers.

8. Compounds according to claim 1 for use in the treatment of Diseases.

9. Use of compounds according to claim 1 for the preparation of medicaments for the treatment of respiratory diseases.

10. Use of compounds according to claim 1 for the preparation of medicaments for the treatment of dermatoses.