DE19614421A1

DE19614421A1 - Biodegradierbarer Knochenersatz- und Implantatwerkstoff sowie aus diesem hergestellter Formkörper

Info

Publication number: DE19614421A1
Application number: DE19614421A
Authority: DE
Inventors: Dieter Dr Reif; Olaf Dipl Chem Guenther; Barbara Dr Lenner
Original assignee: Biovision GmbH and Co KG
Current assignee: Biovision GmbH and Co KG
Priority date: 1996-04-12
Filing date: 1996-04-12
Publication date: 1997-10-16
Anticipated expiration: 2016-04-13
Also published as: DE19614421C2; WO1997038741A1; AU2692197A

Description

Die Erfindung betrifft einen biodegradierbaren Knochenersatz- und Implantat werkstoff, der zur vorübergehenden Auffüllung von Knochendefekten und als Ausgangsmaterial zur Herstellung von Formkörpern für biodegradierbare Implantate angewendet werden kann.

Zur Heilung von Knochendefekten und zur Fixierung von Knochenfrakturen haben sich zahlreiche unterschiedliche Behandlungsverfahren bewährt. In den zurückliegenden 10 bis 15 Jahren kann man jedoch sowohl für die Defekt auffüllung als auch für die Osteosynthese beobachten, daß für bestimmte Indikationsbereiche zunehmend synthetische biodegradierbare Materialien zum Einsatz kommen. Mit Anwendung dieser Materialien schließt man das Verbleiben von Fremdkörpern im Organismus von vornherein aus bzw. erspart dem Patienten die Belastungen einer Zweitoperation.

Speziell für die Behandlung von wenig oder nicht belasteten Knochenfrakturen nach dem Osteosyntheseverfahren werden immer häufiger Nägel, Platten und Schrauben aus biodegradierbaren Polymeren verwendet. Verschiedene Polymergruppen wurden bereits für diese Anwendung vorgeschlagen. Auf grund der relativen Unbedenklichkeit ihrer Abbauprodukte haben für diesen Bereich die Polylactide, Polyglycolide und deren Copolymere eine besondere Bedeutung gewonnen. Ihre Zusammensetzung und Herstellung wird u. a. in EP 0 401 844 beschrieben.

Biomechanisch erbringen diese Polymerimplantate Vorteile dadurch, daß sie anfangs die tragenden Funktion der Knochenfragmente voll übernehmen, diese aber im Verlaufe des Heilungsprozesses schrittweise im Zusammen hang mit ihrer Biodegradation an den Knochen übergeben. Dadurch wird die Gefahr von Inaktivitätsatrophien des Knochens gemindert.

Als Nachteil der Anwendung dieser Materialien verbleibt jedoch, daß sie keinerlei Bioaktivität aufweisen und eher das Wachstum von Bindegewebe als das von Knochengewebe begünstigen. Außerdem werden im Implantatlager während der Degradationsphase vor allem bei massiveren Teilen und Materia lien mit kurzer Degradationszeit hohe Konzentrationen an sauren Abbau produkten abgegeben, die zu Gewebereaktionen und/oder Osteolyseerschei nungen in der Umgebung des Implantatlagers führen können.

Zur Verbesserung der Bioaktivität, des Verwachsens des Implantats mit dem Knochengewebe bzw. zur Förderung des Einwachsens von Knochengewebe in poröse Implantatformkörper wurden bereits verschiedene Mischungen von biodegradierbaren Polymeren und Biokeramiken vorgeschlagen.

So werden beispielsweise biodegradierbare und teilweise biodegradierbare Komposite in der DE 41 20 325 beschrieben. Die Materialien weisen eine offenporige Struktur auf und sind durch Anteile an Calciumphosphat-Keramik über 50 Masse-% charakterisiert. Die Keramikpartikel sind zu maximal 50% ihrer Oberfläche mit einem Biopolymer überzogen, um ein gutes Einwachsen des Knochens zu ermöglichen. Gleichzeitig bildet das Biopolymer die Kittsub stanz für die Calciumphosphat-Keramik. Als anorganische Kompositbestand teile werden bevorzugt verschiedene Knochenkeramiken und als Biopolymere u. a. Polylactide und Polyglycolide vorgeschlagen. Die Kompositbestandteile werden mittels Mikrowellenstrahlung erhitzt und versintert oder nach Erwei chung durch mechanischen Druck verformt.

Ein weiteres biodegradierbares Kompositmaterial wird in der DE 27 42 128 zum Schutz beansprucht. Das Material besteht aus synthetischem, biologisch verträglichem und biodegradierbarem Polymer mit einem E-Modul ähnlich dem des Knochens und einem anorganischen Füllstoff, der in der Lage ist, die Resorption des Polymers zugunsten neuzubildenden Knochengewebes zu stimulieren. Der anorganische Füllstoff besteht aus Calciumphosphat, speziell TCP, und ist in einer Menge von 0,5 bis 30 Masse-% enthalten.

Die DE 26 20 891 beschreibt Komposite auf der Basis biodegradierbarer Calciumphosphate und biodegradierbarer Polymere. Als Calciumphosphat wird vorzugsweise Tricalciumphosphat verwendet, als Polymere Polylactide und Polyglycolide vorgeschlagen. Die Herstellung der Komposite erfolgt durch Mischen der zerkleinerten Einzelkomponenten und Heißpressen.

Das EP 0 192 068 stellt Komposite aus 25 bis 75 Masse-% ungesinterter Calciumphosphat-Keramik, vorzugsweise Hydroxyiapatit, Tricalciumphosphat, Calciumpyrophosphat und 25 bis 75 Masse-% biodegradierbarem Polymer unter Schutz. Als Polymerkomponenten kommen u. a. Polyester der Milch- und Glycolsäure zum Einsatz. Als weitere Zusätze können bis zu 30 Masse-% wasserlösliche, porenbildende Materialien enthalten sein. Die Kompositbe standteile werden gemischt und anschließend polymerisiert.

Komposite aus biodegradierbaren oder nicht biodegradierbaren Calcium phosphat-Keramiken, vorzugsweise Tricalciumphosphat oder Hydroxyiapatit und Polymeren der Milch- und Glycolsäure werden in der WO 90/01342 beschrieben. Die Polymerkomponente enthält molekulargewichtsregelnde Coreaktanten, um Molmassen im Bereich von 200 bis 10000 g/Mol einzustel len. Dadurch sind die Komposite bei Körpertemperatur knetbar bis fest. Der Keramikanteil liegt im Bereich von 20 bis 65 Masse-% als Granulat und/oder Pulver.

Die in der WO 88/06873 beschriebenen Komposite enthalten als Polymerkom ponenten Polyester der Fumarsäure und eines Polyhydroxyalkohols. Als Calciumphosphat-Keramiken werden Tricalciumphosphat oder Hydroxyiapatit vorgeschlagen. Neben der Calciumphosphat-Keramik enthalten die Komposite weitere biodegradierbare Calciumsalze, wie Calciumsulfat, Calciumcarbonat und Calciumsulfat-Halbhydrat.

Alle beschriebenen Kompositmaterialien sind für die Anwendung in der Medizintechnik als Implantat- und/oder Knochenersatzmaterialien oder zur Verankerung orthopädischer Implantate im Knochengewebe vorgesehen. Zur Herstellung der Werkstoffe sind unterschiedliche Verfahren beschrieben, denen allen gemeinsam ist, daß sie die Kompositbestandteile keinen hohen thermischen Belastungen unterwerfen. Typisch ist ebenfalls, daß das Spek trum der verwendeten Calciumphosphat-Keramiken auf die bekannten Calci um-Orthophosphate und Hydroxylapatit begrenzt ist. Die Resorptionsge schwindigkeit der anorganischen Bestandteile wird dadurch auf einen engen Bereich eingegrenzt, bzw. wird die anorganische Komponente gar nicht resor biert und verbleibt als Fremdkörper im Organismus. Ebenso sind Verfahren hoher Formgebungsgenauigkeit zur Herstellung von Implantaten, wie Spritz gießen, für die im Stand der Technik beschriebenen Materialien nicht vor gesehen, so daß ein Defizit hinsichtlich form- und maßgenauer Kompositim plantate abgeleitet werden muß.

Ein generelles Problem bei der Herstellung von biodegradierbaren Kompositen unter Einsatz von Calciumorthophosphaten und davon abgeleiteten Biomate rialien besteht darin, daß diese bei Anwesenheit von Wasser bzw. Feuchtig keit einer mehr oder weniger starken Hydrolyse unterliegen. Im Ergebnis dieser Hydrolysereaktion wirken diese Biomaterialien wie starke Basen. Ihre Verwendung als Kompositbestandteil wird durch dieses Verhalten vor allem im Zusammenspiel mit chemisch empfindlichen Biopolymeren eingeschränkt. In bestimmten Kombinationen kann es sogar zu erheblicher chemischer Unver träglichkeit der Kompositbestandteile kommen, die eine Herstellung und Ver arbeitung des gewünschten Komposites durch thermische Misch- und Form gebungsverfahren unmöglich machen.

Speziell die Herstellung von maß- und formgerechten Formkörpern mittels thermischer Verfahren, z. B. Spritzguß oder Heißpressen unter Verwendung thermisch empfindlicher Polymere, wie Polyester der Milch- und Glycolsäure und deren Copolymere, kann dadurch regelrecht verhindert werden. Für Calciumphosphat-Keramiken mit erhöhter Resorptionsgeschwindigkeit, wie sie z. B. in der WO 91/07357 beschrieben sind, findet man aufgrund der beson ders starken basischen Reaktion einen so schnellen Abbau der Polymer ketten, daß Komposite mittels thermischer Verfahren über die Schmelze des Polymers nicht hergestellt werden können.

Gelingt die Herstellung von Kompositformkörpern mittels Spritzgießen, so stellt man häufig fest, daß die mechanischen Eigenschaften der Proben be schränkt sind und bei unverstärkten Kompositen nicht die Festigkeitswerte des reinen Polymers erreicht werden. Man kann annehmen, daß dieser Nachteil auf einen bereits beginnenden Abbau der Polymerketten und eine nicht aus reichende Grenzflächenfestigkeit zwischen anorganischer und organischer Komponente zurückzuführen ist. Als eine Ursache für unzureichende Grenz flächenfestigkeit kommt u. a. partieller Polymerabbau bevorzugt an der Grenz fläche Keramikkorn/Polymermatrix in Betracht, der zur Bildung von Schwach stellen führt und somit die mechanischen Eigenschaften der Komposite reduziert.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, das Zusammensetzungsfeld für biodegradierbare Knochenersatz- und Implantatwerkstoffe und die Möglich keiten zur Herstellung von Formkörpern mittels thermischer Formgebungsver fahren zu erweitern sowie die mechanischen Festigkeiten biodegradierbarer Knochenersatz- und Implantatwerkstoffe zu verbessern.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe durch die Schaffung eines neuen biode gradierbaren Knochenersatz- und Implantatwerkstoffes sowie eines aus diesem hergestellten Formkörpers gelöst. Der biodegradierbare Knochen ersatz- und Implantatwerkstoff sowie der aus diesem hergestellte Formkörper besteht aus einem Komposit auf der Basis eines biodegradierbaren organi schen Polymers und eines biodegradierbaren anorganischen Bestandteils. Der biodegradierbare organische Bestandteil ist ein Vertreter der in vivo abbauba ren Polymere, während der biodegradierbare anorganische Bestandteil aus Partikeln eines wenig bis schwer löslichen, synthetischen, stöchiometrisch und/oder nichtstöchiometrisch zusammengesetzten, amorphen, amorph kristallinen und/oder kristallinen Alkali-Erdalkali- und/oder Erdalkali-Salzgemi sches einer oder mehrerer mehrbasiger anorganischer Säuren besteht. Die Partikel des Salzgemisches weisen mindestens in einer Oberflächenschicht eine solche chemische Zusammensetzung auf, daß ihre bei Körpertemperatur frisch gesättigte wäßrige Lösung einen pH-Wert im Bereich des physiologi schen Wertes aufweist.

Das biodegradierbare organische Polymer ist dabei vorzugsweise ein Polye ster aus der Gruppe der Polyglycolide, Polylactide bzw. deren Copolymere. Bevorzugt besteht das biodegradierbare organische Polymer aus Poly(L- lactid), Poly(D-lactid), Poly(D, L-lactid), Poly(glycolid) oder davon abgeleiteten Copolymerisaten, wobei der Comonomeranteil bis zu 50 Masse-% beträgt.

Als Comonomere in Form copolymerisierbarer cyclischer Ester kommen neben den verschiedenen Lactid-Formen auch Glycolid, Dioxanon, Trimethy lencarbonat oder ein Lacton der β-Hydroxybuttersäure und/oder β-Hydroxy valeriansäure in Frage. Zur Gewährleistung einer hinreichenden mechani schen Festigkeit für tragende Anwendungen weist das biodegradierbare organische Polymer im gefertigten und sterilisierten Kompositformkörper mindestens eine Molmasse von 100000 g/Mol auf. Weiterhin ist eine spezielle Form des biodegradierbaren organischen Polymers als Polymerblend ausge führt und stellt eine Mischung sich mechanisch verstärkender, verschieden hochmolekularer Polymere dar.

Je nach Mengenanteil des biodegradierbaren organischen Bestandteils und Kompositherstellungsverfahren fungiert dieser als Matrix des Komposites oder verkittet die Partikel des biodegradierbaren anorganischen Bestandteils. Für eine hinreichende mechanische Festigkeit des biodegradierbaren Knochen ersatz- und Implantatmaterials ist anzustreben, daß die Partikel des anorgani schen Bestandteils möglichst vollständig vom organischen Bestandteil um schlossen sind und eine hohe Grenzflächenfestigkeit erreicht wird.

Der biodegradierbare anorganische Bestandteil des Komposites besteht aus Partikeln eines Alkali-Erdalkali- und/oder Erdalkali-Salzgemisches der Ortho phosphorsäure Schwefelsäure, Kieselsäure und/oder Kohlensäure. Als Alkalioxide sind vorzugsweise Na₂O und/oder K₂O und als Erdalkalioxide bevorzugt CaO und/oder MgO enthalten. Die Partikel dieses Salzgemisches weisen in ihrer bei einer Körpertemperatur von 37°C frisch gesättigten wäß rigen Lösung einen pH-Wert im Bereich zwischen 6,5 bis 8,5 auf, bevorzugt ist jedoch ein Bereich von 7,4 ± 0,5. Dieser Wert verändert sich in einer Zeitspanne von 30 Minuten nach der ersten Messung unmittelbar nach der Herstellung der gesättigten Lösung um nicht mehr als ± 0,2.

Die Partikel des biodegradierbaren anorganischen Bestandteils bestehen aus einem ungesinterten Fällungsprodukt, aus einem Sinter- und/oder einem Schmelzprodukt. Ihre Größe variiert mit der angestrebten Zielstellung im Bereich von 1 bis 500 µm. Der biodegradierbare Knochenersatz- und Im plantatwerkstoff enthält den biodegradierbaren organischen Bestandteil in einer Menge von 5 bis 99 Masse-% und den biodegradierbaren anorgani schen Betstandteil in einer Menge von 1 bis 95 Masse-%.

Eine besondere Bedeutung bei der Lösung der erfindungsgemäßen Aufgabe kommt der gezielten Einstellung der Basizität des biodegradierbaren anorgani schen Bestandteils zu. Neben den günstigen physiologischen Auswirkungen auf das Zellwachstum hat die gezielte Einstellung des pH-Wertes im physiolo gischen Bereich vor allen Dingen vorteilhafte verfahrenstechnische Auswirkun gen. Ein biodegradierbarer anorganischer Kompositbestandteil, der beim Aufschlämmen in Wasser einen pH-Wert um 7,4 erzeugt, führt überraschen derweise zu einem wesentlich geringeren Abbau der Polymerkomponente während einer thermischen Formgebung, als dies z. B. bei Zusatz stark basischer Alkali-Erdalkali- und/oder Erdalkaliphosphate der Fall ist. Mit einem derartig "neutralen" biodegradierbaren anorganischen Kompositbestandteil reduzieren sich die Abbaugeschwindigkeiten im Bereich der Arbeitstempera turen thermischer Formgebungsverfahren so weit, daß sich die Herstellbarkeit von Formkörpern aus den erfindungsgemäßen Knochenersatz- und Implantat werkstoffen mittels z. B. Spritzguß deutlich verbessert, z. T. sogar die Her stellung erst ermöglicht wird.

Für die Herstellung des biodegradierbaren anorganischen Bestandteils kom men die bekannten Verfahren der Säure-Basen-Reaktionen zur Salzbildung zur Anwendung. Dabei berechnet man die Mengenverhältnisse der Kom ponenten so, daß z. B. beim Fällen aus wäßriger Lösung oder beim Sintern geeigneter Verbindungen bzw. bei deren Schmelze das als Reaktionsprodukt gebildete Salzgemisch einen neutralen Charakter aufweist und der pH-Wert seiner frisch gesättigten wäßrigen Lösung o.g. Kriterien entspricht.

Erfindungsgemäße biodegradierbare anorganische Bestandteile, die über Hochtemperaturreaktionen hergestellt werden, bezeichnet man in der Regel als Keramiken, Gläser oder Glaskeramiken. Ihr Hersteilungsverfahren, das auf Festkörperdiffusion oder Einschmelzreaktionen beruht, kann man jedoch auch als Säure-Base-Reaktion oder Salzumsetzung betrachten. Die resultierenden Reaktionsprodukte sind deshalb als wenig oder schwer lösliche Salze bzw. Salzgemische zu klassifizieren, deren chemische Zusammensetzung nicht den stöchiometrischen Gesetzen definierter chemischer Verbindungen entsprechen muß. Solche Materialien werden u. a. in der WO 91/07357 beschrieben.

Sind die basischen und sauren Bestandteile des biodegradierbaren anorgani schen Bestandteils im gewünschten Verhältnis, reagiert das Salzgemisch "neutral" und weist in seiner frisch gesättigten wäßrigen Lösung einen pH- Wert im Bereich des physiologischen Wertes auf. Überwiegen z. B. die basi schen Anteile, so besitzt die frisch gesättigte wäßrige Lösung pH-Werte, die im stark alkalischen Bereich liegen. Dabei sind pH-Werte bis 11 durchaus möglich.

Salze oder Salzgemische mit derartig hohen pH-Werten sind erfindungs gemäß als biodegradierbarer anorganischer Bestandteil ungeeignet. Ihre Anwendung wird dadurch möglich, daß man die Partikel des biodegradier baren anorganischen Bestandteils vor der Vereinigung mit dem biodegradier baren organischen Bestandteil einer wenigstens oberflächlichen Auslaugung oder Säureumsetzung unterwirft. Bei dieser Reaktion werden die basischen Bestandteile des Materials neutralisiert und zum Teil ausgelaugt. Die Ober flächenreaktionsschicht dient gleichzeitig als Diffusionsbarriere und verhindert den weiteren Durchtritt der basischen Komponenten aus dem Partikelkern. Die Dicke der Reaktionsschicht wird mindestens so gewählt, daß sich der im Bereich des physiologischen pH-Wertes liegende pH einer frisch gesättigten wäßrigen Lösung innerhalb von 30 Minuten nicht mehr als ± 0,2 verändert. Dies reicht im allgemeinen aus, um eine Verarbeitbarkeit mit der Polymerkom ponente zu sichern.

Gleichzeitig wurde überraschend gefunden, daß eine derart behandelte Partikeloberfläche mit einer neutralen Reaktionsschicht, die einen pH im physiologischen Bereich sichert, im Vergleich zu unbehandelten biodegradier baren anorganischen Bestandteilen signifikant höhere mechanische Festigkei ten im Komposit sichert.

Formkörper des biodegradierbaren Knochenersatz- und Implantatwerkstoffes weisen je nach Herstellungsverfahren eine offenporige Struktur auf oder sind frei von offener und/oder geschlossener Porosität. Zur Erzielung einer offen porigen Struktur enthält die Mischung der Kompositbestandteile bis zu 60% porenbildende Mittel. Durch diesen Zusatz und die gewählten Sinterbedingun gen ist eine offene Porosität im Bereich von 10 bis 50% einstellbar. Formkör per, die nach dem Heißpreßverfahren oder der Spritzgußtechnologie gefertigt werden, sind dagegen frei von jeglicher Art von Porosität, vorausgesetzt, man arbeitet mit vakuumgetrockneten Ausgangsstoffen.

Formkörper des biodegradierbaren Knochenersatz- und Implantatwerkstoffes werden nach dem trockenen Mischen der fein zerkleinerten, vakuumgetrock neten organischen und anorganischen Kompositbestandteile nach einem der thermischen Verfahren Sintern, Heißpressen, Extrudieren oder Spritzgießen gefertigt. Das Herstellungsverfahren kann auch aus Kombinationen dieser Verfahren bestehen. Zum Beispiel ist es auch möglich, die Extrusion der Kompositbestandteile zu deren innigen Mischen zu nutzen. Günstige Korn fraktionen der Kompositbestandteile für den Mischvorgang liegen < 500 µm, vorteilhafterweise < 200 µm.

Überwiegen in der Mischung der Kompositbestandteile der biodegradierbare anorganische Bestandteil, wird das Gemisch bevorzugt aus Lösungen und/ oder Suspensionen durch Eindampfen des Lösungsmittels und/oder durch Ausfällung der gelösten Anteile hergestellt. Dazu löst man den Polymeranteil in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Aceton oder Chloroform auf, suspen diert den keramischen Anteil homogen und fällt das Polymer durch Zugabe einer geeigneten Flüssigkeit, wie Alkohol oder Wasser aus. Während der Fällung umschließt das Polymer die suspendierte Komponente, und es kommt zu einer gemeinsamen Fällung der Kompositbestandteile.

Eine vollständige Umhüllung des gesamten Keramikkornes durch das Polymer erhält man beim Verdampfen des Lösungsmitteis einer Suspension des biodegradierbaren anorganischen Bestandteils in einer Lösung des biodegra dierbaren organischen Bestandteils. Diese vollständige Umhüllung hat für die Kompositbildung Vorteile hinsichtlich der Grenzflächenfestigkeit zwischen biodegradierbaren anorganischen und organischen Bestandteil, und verbes sert die mechanischen Eigenschaften des Komposites. Sie gestattet gleichzei tig niedrigere Arbeitstemperaturen bei der thermischen Formgebung, was wiederum den Polymerabbau reduziert. Ein solcher polymerumhüllter biode gradierbarer anorganischer Bestandteil kann auch nach dem Verfahren des trockenen Mischens der Kompositbetandteile weiterverarbeitet werden. Selbst verständlich ist es auch möglich, diese Umhüllung der Partikei des biodegra dierbaren anorganischen Bestandteils durch den biodegradierbaren organi schen Bestandteil durch Zusammenführen der Komponenten in einer Wirbel schicht vorzunehmen.

Schließlich werden poröse Formkörper des erfindungsgemäßen biodegradier baren anorganischen Bestandteils erhalten, indem man offenporige Formkör per des biodegradierbaren anorganischen Bestandteils mit Lösungen des biodegradierbaren organischen Bestandteils tränkt und das Lösungsmittel ver dampft. Diese Vorgehensweise führt bei hohen keramischen Anteilen zu einer strukturellen Verfestigung der Formkörper des biodegradierbaren Knochen ersatz- und Implantatwerkstoffes.

Die Formkörper des biodegradierbaren Knochenersatz- und Implantatwerk stoffes erhalten bei Einsatz des biodegradierbaren anorganischen Bestandteils in Partikelform ihre Endform unmittelbar durch das thermische Formgebungs verfahren, oder ihre Endform wird aus einer Preform durch thermisches Um formen hergestellt. Setzt man den biodegradierbaren anorganischen Bestand teil als offenporigen Sinterformkörper ein, ist die Pre- oder Endform durch diesen vorgegeben. In allen Fällen ist der Formkörper aus dem erfindungs gemäßen biodegradierbaren Knochenersatz- und Implantatwerkstoff durch spanende Formänderung in seiner geometrischen Gestalt und den Endmaßen noch bearbeitbar.

Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Ausführungsbeispielen erläutert.

Ausführungsbeispiel 1

Calciumcarbonat in wäßriger Suspension und Orthophosphorsäure werden im molaren Mengenverhältnis von 3 : 2 umgesetzt. Als Reaktionsprodukt entsteht ein Salzgemisch aus Calciumhydrogenphosphat und Calciumcarbonat. Die frisch gesättigte wäßrige Aufschlämmung zeigt einen pH-Wert von 7,2. Dieser Wert verändert sich über einen Zeitraum von 30 Minuten nicht. Das Fällungs produkt wird vakuumgetrocknet und in einer Kornfraktion < 100 µm als biode gradierbarer anorganischer Bestandteil (baB) baB1 für weitere Untersuchun gen bereitgestellt.

BaB1 wird mit einem zerkleinerten und vakuumgetrockneten Poly(L-Lactid-co- D,L-Lactid) 70 : 30 in einer Partikelgröße < 250 µm als biodegradierbarer organischer Bestandteil (boB) intensiv vermischt. Die Mengenanteile des baB1 betragen 5, 10, 20 und 30 Masse-%. Die Mischungen werden mittels Spritz guß zu Probestäben der Abmessung (40×5×2)mm³ verspritzt und hinsichtlich ihrer Biegefestigkeit untersucht. Die Formkörper sind gut ausgeformt, von homogener Struktur, dicht und frei von Porosität. Die Biegefestigkeitswerte sind in nachfolgender Tabelle zusammengestellt.

Ausführungsbeispiel 2

BaB1, wie in Beispiel 1 vorbereitet, wird mit einem zerkleinerten und vaku umgetrockneten Poly(D,L-Lactid-co-Glycolid) 85 : 15 als boB innig vermischt. Die Partikelgröße des boB liegt bei < 500 µm. Der Mengenanteil an baB1 beträgt 20 Masse-%.

Die trockene Mischung wird als Strang extrudiert, < 1 mm zerkleinert und in beheizten Formen zu Zylindern und Folien verpreßt. Die Formkörper weisen eine homogene Verteilung der Komponenten im Komposit auf, sind dicht und porenfrei ausgeformt.

Ausführungsbeispiel 3

Phasen reines gesintertes α-Tricalciumphosphat (TCP) wird mit verdünnter Orthophosphorsäure, die auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt ist, in wäßriger Suspension eine Stunde umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird gewaschen, vakuumgetrocknet und in einer Partikelgröße < 100 µm für weitere Unter suchungen als baB2 bereitgestellt. Eine frisch gesättigte wäßrige Lösung von baB2 weist einen pH-Wert von 7,4 auf. Dieser Wert ändert sich innerhalb einer Stunde praktisch nicht.

45 Masse-% von baB2 werden mit 55 Masse-% vakuumgetrockneten Po ly(D,L-Lactid-co-Glycolid) in einer Partikeigröße von 250 bis 500 pm als boB trocken innig vermischt und kalt zu zylindrischen Preßlingen verpreßt. Die Preßlinge werden bei 160°C eine Stunde gesintert. Die Komposit-Sinterkörper besitzen eine offene Porosität von 30%. Ihre Druckfestigkeit liegt bei 14 N/mm². Ein Teil der Komposit-Sinterkörper wird als Preform durch Heißpres sen in dichte, weitgehend porenfreie Formkörper überführt und ein anderer Teil durch Drehen, Bohren und Fräsen in ihrer geometrischen Gestalt ver ändert.

Ausführungsbeispiel 4

50 Masse-% einer Mischung wie in Beispiel 3 beschrieben, werden mit 50 Masse-% Ammoniumcarbonat als porenbildendes Mittel in einer Partikelgröße von 250 bis 500 µm trocken homogen vermischt, ohne dabei die Partikel des Ammoniumcarbonates zu zerkleinern. Das Gemisch wird kalt verpreßt und der Preßling bei 160°C eine Stunde gesintert. Der Sinterformkörper weist eine offene Porosität von 55% auf und kann sehr gut spanend bearbeitet werden.

Ausführungsbeispiel 5

Zur Herstellung verschiedener weiterer baB über den Schmelzzustand werden drei Glaskeramiken GK3, GK4 und GK5 (s. Tabelle) erschmolzen und der erkaltete Schmelzfluß < 200 µm zerkleinert.

Die zerkleinerten Materialien werden in einer auf pH=2,0 verdünnten Or thophosphorsäure 1 Stunde suspendiert, abfiltriert, mit Wasser gewaschen und vakuumgetrocknet. Sie werden als baB3, baB4 und baB5 (s. Tabelle) für weitere Untersuchungen bereitgestellt.

Ausführungsbeispiel 6

45 Masse-% baB4 werden mit 55 Masse-% Poly(L-Lactid-co-D,L-Lactid) 70 : 30 als boB innig vermischt, zu zylindrischen Preßlingen geformt, die bei 150°C 1,5 Stunden gesintert werden. Die zylindrischen Formkörper weisen eine offene Porosität von 40% auf und sind sehr gut spanend bearbeitbar. Ihre Druckfestigkeit beträgt 12,6 N/mm².

Ausführungsbeispiel 7

45 Masse-% baB5 und 55 Masse-% zerkleinertes und vakuumgetrocknetes Poly(D,L-Lactid-co-Glycolid) 50 : 50 werden innig vermischt, kalt zu zylindri schen Preßlingen geformt und bei 150°C 1,5 Stunden gesintert. Die Kom posit-Sinterkörper weisen eine offene Porosität von 40% auf. Ihre Druckfestig keit liegt bei 16,9 N/mm².

Ausführungsbeispiel 8

Eine Mischung wie im Beispiel 7 zusammengesetzt, die Partikel von baB5 werden jedoch vor dem Mischen mit einer Polymerschicht umhüllt. Dazu werden diese mit einer Lösung des boB in Chloroform getränkt und getrock net. Die Komposit-Sinterkörper, wie nach Beispiel 7 gefertigt, weisen eine offene Porosität von 40% auf. Ihre Druckfestigkeit ist deutlich erhöht und liegt bei 18,0 N/mm².

Ausführungsbeispiel 9

Zur Untersuchung des Einflusses der Oberflächenneutralisation auf die mechanischen Eigenschaften der Komposite werden zylindrische Komposit- Sinterkörper mit baB3 bis baB5 mit Komposit-Sinterkörpern unter Einsatz der unbehandelten Glaskeramiken GK3 bis GK5 nach WO 91/07357 verglichen. Die Herstellung der Komposit-Sinterkörper entspricht den Beispielen 6 und 7. in der Tabelle sind die Ergebnisse zusammengestellt.

Es wird eine signifikante Erhöhung der Druckfestigkeit um den Faktor 2 bis 3 bei den "neutralisierten" Glaskeramiken beobachtet.

Ausführungsbeispiel 10

Aus phasenreinem α-TCP wird ein poröser Sinterformkörper hergestellt. Dieser weist eine offene Porosität von 50% auf. Der Sinterformkörper wird mit verdünnter Orthophosphorsäure, auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt, 1 Stunde behandelt, gewaschen und vakuumgetrocknet. Der so behandelte Sinterformkörper weist in seiner frisch gesättigten wäßrigen Lösung einen pH- Wert von 7,2 auf. Dieser Wert ändert sich innerhalb einer Stunde nicht. Der Sinterformkörper steht in dieser Form als baB6 für die Kompositbildung zur Verfügung.

Der Sinterformkörper baB6 wird mit einer Lösung von Poly(L-Lactid-co-D,L- Lactid) 70 : 30 in Chloroform getränkt, das Lösungsmittel verdampft, das Tränken wiederholt, das Lösungsmittel erneut verdampft und anschließend der Körper vakuumgetrocknet. Der Kompositkörper weist gegenüber dem unbe handelten keramischen Sinterformkörper (5,5 N/mm²) eine Druckfestigkeit von 8,5 N/mm² auf. Er hat 6,0 Masse-% des boB In sich aufgenommen.

Ausführungsbeispiel 11

In Calciumcarbonat ist eine äquimolare Menge von 20% durch Magnesium carbonat ersetzt. Dieses Gemisch wird im Molverhältnis 3 : 2 mit Ortho phosphorsäure umgesetzt in der äquimolar 10% durch Schwefelsäure ersetzt sind. Das entstandene Salzgemisch wird gewaschen, vakuumgetrocknet und auf eine Korngröße < 100 µm zerkleinert. Es steht in dieser Form als baB6 für weitere Untersuchungen zur Verfügung.

60 Masse-% baB6 werden in einer Lösung von 40 Masse-% Poly(D,L-Lactid co-Glycolid) 50 : 50 als boB in Aceton homogen suspendiert und in der Schwe be gehalten. BaB6 und der boB werden gemeinsam durch Eindüsen eines Wasser-Alkohol-Gemisches aus dieser Suspension ausgefällt und vakuumge trocknet. Das trockene Gemisch wird in einer beheizten Form zu dichten Formkörpern verpreßt. Diese sind spanend gut bearbeitbar.

Claims

1. Biodegradierbarer Knochenersatz- und Implantatwerkstoff, bestehend aus einem Komposit auf Basis eines biodegradierbaren organischen und eines biodegradierbaren anorganischen Bestandteiles, dadurch gekennzeichnet, daß der biodegradierbare organische Bestandteil aus einem Vertreter der in vivo abbaubaren Biopolymere, der biodegradier bare anorganische Bestandteil aus Partikeln eines synthetischen, stö chiometrisch und/oder nichtstöchiometrisch zusammengesetzten amor phen, amorph-kristallinen und/oder kristallinen Alkali-Erdalkali- und/oder Erdalkali-Salzgemisches einer oder mehrerer mehrbasiger anorgani scher Säuren besteht und die Partikel des Salzgemisches mindestens In einer Schicht ihrer Oberfläche eine solche chemische Zusammenset zung aufweisen, daß ihre bei Körpertemperatur frisch gesättigte wäß rige Lösung einen pH-Wert im Bereich des physiologischen Wertes aufweist.

2. Biodegradierbarer Knochenersatz- und Implantatwerkstoff nach An spruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der biodegradierbare organi sche Bestandteil aus Poly(L-lactid), Poly(D-lactid) oder davon abgelei teten Copolymeren mit Comonomeren in Form copolymerisierbarer cyclischer Ester besteht.

3. Biodegradierbarer Knochenersatz- und Implantatwerkstoff nach An spruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Comonomeren aus D,L-Lactid, meso-Lactid, Glycolid, Dioxanon, Trimethylencarbonat oder einem Lacton der β-Hydroxybuttersäure und/oder β-Hydroxyvale riansäure bestehen und der Comonomeranteil bis zu 50 Masse-% beträgt.

4. Biodegradierbarer Knochenersatz- und Implantatwerkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der biodegra dierbare organische Bestandteil ein Polymerblend verschieden hoch molekularer, sich mechanisch verstärkender, biodegradierbarer Polyme re darstellt.

5. Biodegradierbarer Knochenersatz- und Implantatwerkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der biodegra dierbare anorganische Bestandteil aus einem Alkali-Erdalkali- und/oder Erdalkali-Salzgemisch der Orthophosphorsäure, Schwefelsäure, Kiesel säure und/oder Kohlensäure besteht.

6. Biodegradierbarer Knochenersatz- und Implantatwerkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der biodegra dierbare anorganische Bestandteil als Alkalioxide vorzugsweise Na₂O und K₂O und als Erdalkalioxide vorzugsweise CaO und MgO enthält.

7. Biodegradierbarer Knochenersatz- und Implantatwerkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert der bei Körpertemperatur frisch gesättigten wäßrigen Lösung des biodegradierbaren anorganischen Bestandteils im Bereich von 6,5 bis 8,5, bevorzugt im Bereich von 7,4 ± 0,5 liegt und dieser pH-Wert sich innerhalb von 30 Minuten nach der ersten Messung um nicht mehr als ± 0,2 verändert.

8. Biodegradierbarer Knochenersatz- und Implantatwerkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß der biodegra dierbare anorganische Bestandteil aus Partikeln eines Fällungspro duktes, eines ungesinterten, gesinterten und/oder Schmelzproduktes besteht und eine mittlere Korngröße im Bereich von 1 bis 500 µm aufweist.

9. Biodegradierbarer Knochenersatz- und Implantatwerkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Mischung der Kompositbestandteile 5 bis 99 Masse-% des biodegradierbaren organischen Polymers und 1 bis 95 Masse-% des biodegradierbaren anorganischen Bestandteils enthält.

10. Biodegradierbarer Knochenersatz- und Implantatwerkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Partikel des biodegradierbaren anorganischen Bestandteils eine Größe im Bereich von 1 bis 500 µm aufweisen.

11. Biodegradierbarer Knochenersatz- und Implantatwerkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Mischung der Kompositbestandteile bis zu 60 Masse-% porenbildende Mittel enthält.

12. Formkörper aus biodegradierbarem Knochenersatz- und Implantatwerk stoff nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Formkörper ein poröser Sinterformkörper mit einer offenen Porosität von 10 bis 50% ist.

13. Formkörper aus biodegradierbarem Knochenersatz- und Implantatwerk stoff nach einem der Ansprüche 1 bis 1 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Formkörper frei von offener Porosität ist.

14. Formkörper nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß der Formkörper nach einem der thermischen Verfahren Sintern, Heiß pressen, Extrudieren oder Spritzgießen und/oder entsprechenden Kom binationen dieser Verfahren gefertigt ist.

15. Formkörper nach einem der Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekenn zeichnet, daß das Gemisch der Kompositbestandteile zur Herstellung der Formkörper aus Lösungen und/oder Suspensionen der Komposit bestandteile durch Eindampfen des Lösungsmittels und/oder durch Ausfällung hergestellt ist.

16. Formkörper nach einem der Ansprüche 12 bis 15, dadurch gekenn zeichnet, daß die Partikei des biodegradierbaren anorganischen Bestandteils vor der Mischung mit dem biodegradierbaren organischen Bestandteil von diesem bereits oberflächlich umhüllt sind.

17. Formkörper nach einem der Ansprüche 12 bis 16, dadurch gekenn zeichnet, daß der Formkörper durch thermisches Umformen einer Pre form gefertigt ist.