DE19503926A1 - Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxy-4-phenylbuttersäure - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxy-4-phenylbuttersäureInfo
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
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Description
2-Hydroxy-4-phenylbuttersäure findet hauptsächlich, wie beispielsweise aus EP-
0 280 285 bekannt, als Precursor in der Synthese von verschiedenen blutdruck
senkenden Wirkstoffen vom Typ der Angiotensin Converting Enzyme-Inhibitors
(ACE-Hemmer) wie etwa Enalapril, Ramipril, Delapril u. a., Verwendung.
Die Herstellung von 2-Hydroxy-4-phenylbuttersäure erfolgt praktisch ausschließ
lich durch Reduktion von 2-Oxo-4-phenylbuttersäure z. B. mittels Wasserstoff
oder Borhydriden.
Die Nachteile bei diesem Verfahren sind jedoch der hohe Preis des Eduktes und
nicht zufriedenstellende Ausbeuten, so daß das Verfahren unwirtschaftlich ist,
sowie die Verwendung von Borhydriden als Reduktionsmittel, deren Handhabung
mit Problemen verbunden ist.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es demnach ein Verfahren zu finden, das
die Herstellung von 2-Hydroxy-4-phenylbuttersäure auf wirtschaftlichem Weg mit
hohen Ausbeuten und unter Vermeidung von schlecht handhabbaren Reagentien
gewährleistet. Diese Aufgabe konnte unerwarteterweise durch ein Verfahren
ausgehend von 2-Hydroxy-4-oxo-4-phenylbuttersäure (Benzoylmilchsäure) gelöst
werden.
Die Hydrierung von anderen Benzoylderivaten zu Benzylderivaten ist aus der
Literatur bekannt. So wird beispielsweise (S,S)-N-(1-Ethoxycarbonyl-3-oxo-3-
phenylpropyl)-alaninbenzylester durch katalytische Hydrierung zu (S,S)-N-(1-
Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-alanin reduziert (Tetrahedron Letters, Vol. 25,
No. 11, pp 1113-1143; 1984). Um die Durchführbarkeit dieser Reduktion
sowie aller bisher bekannten Reduktionen von Benzoylderivaten zu gewährleisten,
ist es notwendig, die Reaktion in Anwesenheit einer Mineralsäure, wie etwa
Schwefelsäure, Salzsäure oder Phosphorsäure durchzuführen.
Unerwarteterweise wurde nun gefunden, daß die Reduktion von 2-Hydroxy-4-
oxo-4-phenylbuttersäure ohne Zusatz einer Mineralsäure zu 2-Hydroxy-4-phenyl
buttersäure in hohen Ausbeuten und mit hoher Reinheit führt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstel
lung von 2-Hydroxy-4-phenylbuttersäure der Formel I,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß 2-Hydroxy-4-oxo-4-phenylbuttersäure der Formel II
in einem polaren, protischen Verdünnungsmittel bei einer Reaktionstemperatur
von 0° bis 50°C in Gegenwart eines Hydrierkatalysators mittels Wasserstoff zu
der Verbindung der Formel I hydriert wird, die anschließend isoliert und gegebe
nenfalls gereinigt wird.
Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren wird 2-Hydroxy-4-Oxo-4-phenyl
buttersäure (Benzoylmilchsäure) katalytisch zu 2-Hydroxy-4-phenylbuttersäure
(HPB) hydriert. Die Hydrierung erfolgt dabei in einem polaren, protischen Ver
dünnungsmittel. Als polares, protisches Verdünnungsmittel eignen sich bei
spielsweise Carbonsäuren, wie etwa Essigsäure oder Propionsäure, sowie Wasser
oder Alkohole, wie etwa Methanol oder Ethanol, mit einem geringen Zusatz an
Carbonsäure oder sauren Ionenaustauschern. Bevorzugt wird eine Carbonsäure,
besonders bevorzugt Essigsäure als Verdünnungsmittel eingesetzt.
Als Hydrierkatalysator kommen alle für Hydrierungen üblicherweise eingesetzte
Katalysatoren, die wie üblich mit oder ohne Trägermaterial eingesetzt werden
können, in Frage. Dies sind beispielsweise Edelmetallkatalysatoren, wie etwa
Platin, Palladium, Übergangsmetalle wie Nickel, Kobalt, Rhodium, Ruthenium,
sowie deren Oxide oder Mischungen solcher Metalle oder der Metalloxide. Die
oben angeführten Metalle können dabei durch Schwermetalle, wie Blei oder
Wismut partiell vergiftet sein.
Als Träger eignet sich beispielsweise Kohle bzw. Aktivkohle, Aluminiumoxid,
Erdalkalimetallcarbonate, Silikagel oder Kieselgur. Vorzugsweise wird Platin oder
Palladium, besonders bevorzugt Palladium auf Aktivkohle als Katalysator einge
setzt.
Im allgemeinen werden pro g Benzoylmilchsäure etwa 0,5 mg bis 10 mg Kata
lysator verwendet. Da die optimale Menge des Katalysators von seiner Effektivi
tät abhängt, kann es von Vorteil sein, größere oder kleinere Katalysatormengen
einzusetzen. Der optimale Katalysator und die optimale Katalysatormenge können
leicht durch einfache Vorversuche mit verschiedenen Mengen von Katalysatoren
bekannter Spezifität ermittelt werden.
Der Wasserstoff wird wie üblich in die Reaktionsmischung eingebracht, vorteil
hafterweise wird der Wasserstoff auf die Reaktionsmischung, bestehend aus
Benzoylmilchsäure, Verdünnungsmittel und Hydrierkatalysator aufgedrückt. Dabei
wird ein Wasserstoffdruck von bevorzugt 1 bis 40 bar, besonders bevorzugt von
1 bis 8 bar eingestellt. Die erfindungsgemäße Hydrierung der Benzoylmilchsäure
wird bei Temperaturen von etwa 0° bis etwa 50°C, bevorzugt etwa zwischen
20° bis 30°C durchgeführt. Dabei bildet sich HPB der Formel I in hohen Aus
beuten. Die Reaktion wird mit Hilfe geeigneter Methoden, bevorzugt mittels
Dünnschichtchromatographie, verfolgt. Nach beendeter Reaktion kann HPB aus
dem Reaktionsgemisch nach Entfernen des Katalysators durch Abdampfen des
Verdünnungsmittels isoliert und gegebenenfalls mit Hilfe üblicher Methoden, wie
Extraktion, Chromatographie, Umkristallisation, gereinigt werden. HPB wird nach
dem erfindungsgemäßen Verfahren in Form eines Enantiomerengemisches
erhalten, das gegebenenfalls durch übliche Methoden, etwa durch Salzbildung,
durch Zusatz von Bakterien oder auf enzymatischem Wege, getrennt werden
kann.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird somit 2-Hydroxy-4-phenylbutter
säure ohne Zusatz von Mineralsäuren, wie etwa Schwefelsäure, auf einfachen
und kostengünstigen Weg in hoher Ausbeute und Reinheit erhalten.
25,0 g trockene Benzoylmilchsäure wurden in 500 ml Essigsäure p.a. gelöst und
mit 2,5 g Palladium auf Aktivkohle (10% w/w) versetzt. Anschließend wurde die
Lösung in einen 1 l-Haage-Autoklav gefüllt und die Hydrierung unter Rühren bei
25°C und 4 bar Wasserstoffdruck durchgeführt.
Der Verlauf der Reaktion wurde dünnschichtchromatographisch (Kieselgel; Ace
ton : Toluol : Eisessig : Wasser = 50 : 40 : 1 5 : 10) verfolgt; nach 10 Stunden
war die Reaktion laut DC beendet.
Der Katalysator wurde sodann von der Hydrierlösung abfiltriert und Essigsäure
bei 50°C im Vakuum abrotiert, worauf ein gelblicher Feststoff erhalten wurde.
Die Auswaage betrug 22,1 g (= 95,3% der Theorie). Die Identität und Reinheit
wurde durch Vergleich mit NMR- und DC-Daten von (R)-2-Hydroxy-4-
phenylbuttersäure überprüft; wobei die Werte der beiden Substanzen
übereinstimmten. 20,0 g des Rohproduktes wurden zur Umkristallisation in 300
ml Toluol p.a. gelöst, 4 Stunden bei 25°C gerührt und über Nacht im
Kühlschrank gefällt. Das ausgefallene Produkt wurde mit Toluol nachgewaschen
und im Vakuum bei 40° C getrocknet.
Die Ausbeute betrug 16,75 g (= 83,75%) weißes Pulver.
Claims (7)
1. Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxy-4-phenylbuttersäure der Formel I,
dadurch gekennzeichnet, daß 2-Hydroxy-4-oxo-4-phenylbuttersäure der
Formel II
in einem polaren, protischen Verdünnungsmittel bei einer Reaktions
temperatur von 0° bis 50°C in Gegenwart eines Hydrierkatalysators mittels
Wasserstoff zu der Verbindung der Formel I hydriert wird, die anschließend
isoliert und gegebenenfalls gereinigt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als polares,
protisches Verdünnungsmittel Essigsäure verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrierung bei
20° bis 30°C durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrierung bei
einem Wasserstoffdruck von 1 bis 40 bar durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrierung bei
einem Wasserstoffdruck von 1 bis 8 bar durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Hydrierkata
lysator Platin oder Palladium verwendet wird.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Hydrierkata
lysator Palladium auf Aktivkohle verwendet wird.
Priority Applications (2)
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AT0238294A AT401513B (de) | 1994-12-22 | 1994-12-22 | Verfahren zur herstellung von 2-hydroxy-4-phenylbuttersäure |
DE19503926A DE19503926A1 (de) | 1994-12-22 | 1995-02-07 | Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxy-4-phenylbuttersäure |
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CN108530290A (zh) * | 2018-06-04 | 2018-09-14 | 福州华博立乐新材料科技有限公司 | 一种4-苯基-1-丁酸的合成方法 |
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ATA238294A (de) | 1996-02-15 |
AT401513B (de) | 1996-09-25 |
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