DE1942785A1 - D-6-Methyl-8-beta-hydroxyaethylergolen und Verfahren zur Herstellung desselben - Google Patents
D-6-Methyl-8-beta-hydroxyaethylergolen und Verfahren zur Herstellung desselbenInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description
Hannover, Abbe*. 20 Dr. J/Ha.
: Leine iU-tes 1748
SPQFA, Vereinigte iLariJaceatisohe i/erke, Praha
(Tschechoslowakei)
3)-6-Methyl-8-ß-hydroxyäthylergoXen und Verfahren zut
Die iärfinäung betrifft den neuen chemischen Stoff
D-6-ðyl-S-i3-hyüroxyäthylergolen mit der Pornel
CH2CH2OH
sowie ein Verfahren zur Herstellung desselben.
0Q9'l10/mf
Dieser Stoff, ν/elcher in seineu Uolekül den zyklischen
Teil des jj-Iyser&silure^oleküls enthält, eines der Grund^
baut te ine der pharmakodynamitsch und therapeutisch bedeutsamen
Lutterkornalkaloide, iat einerseits schon
selbst pharmakoäynamisch wirksam, andererseits kann
er als zur Synthese van weiteren therapeutisch wertvollen Verbindungen dienendes Ausgangsmaterial Anwendung
finden, iiach intravenöser Verabreichung an mit Urethan
narkotisierten Hatten in 3?orm des Sartalall in einer
Gabe von 0,3 afe/kg bewirkt der Stoff eine langdauerMe
j\ \ " Blutdrucks enl.ung.
Erf indungsgemäß stellt man das neue 3>-6-jaethylergolen~
derivat der angeführten Formel so her, daß man 2>-6-3ietlnyl-8-chloriaethylergolen
zunächst durch Einwirkung eines Alkaliraetallzyanids in IHö-Hethyl-8-zyanmetJhyX-ergolen
überführt, das man danach durch juiethanolyse
in 3>-6-Methyl-8-ergolenylessigsäur®iaQthylester uawanäelt
und dieses schließlich durch Einwirkung eines komplexen Metallhydrids reduziert.
Die Überführung dee als Auegangsmaterial dienenden
D-ö-Methyl-e-chlormethylergolens in B-6-KetJbyl-8-zyanmethylergolen
lässt sich durch Einwirkung des äatritua-
oder Kaliumzyanida In Dime thy Is ulf oxid bei eine? Temperatur Ton 80 bis 1400O
In der nachfolgenden Stufe führt man dftän äa3
tene Zyanmethy !derivat zunächst durch
methanolischer Chlorwasser st off lösung xm
009810/1
-er^clenylaeetimidecure^ethylester-hydrochlorid über,
das jaan in Kokform einer iuethanolyse nit 90/iigein
w-' üüri^em ketliaüol sum D-i.-i:eti.yl-8_ergolenylessigsäureiaethylester
unterwirft. In der letzten Stufe führt auan lie Reduktion des IH6-:Uethyl--8-ergolenylessig6äure-methy!esters
zum ])-6-iiLethylfc8-ß-hydroxyäthyler£olen
durch Einwirkung von Lithiumaluminiumhydrid, in Äther
oder !tetrahydrofuran, bei Siedetemperatur des ReaktionsgeniischeE,
durch.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrene ist es in der ersten ätufe der Synthese zweckmäßig,
bei der Reaktion einen größeren Überschuß dee Katrium-
oder Kaliumzyanidfs zu verwenden u:id die Umsetzung unter
Ausschluß des direkten Lichtes in der Atmosphäre eines
inerten Gases, beispielsweise Stickstoff, durchzuführen. Die erwähnte Zyanmethylverbindung kann man ebenfalls, '
jedoch in deutlich niedrigerer Ausbeute, durch Reaktion der Ausgan^skoraxionenten in Dime thy If ormamid oder in
Glykalen, beispielsweise iLthylen^lykol, bei erhöhter
iüedperatur gewinnen. Diese Reaktion bleibt aus oder geht
blo3 in sehr beschränktem La£e vor sich, wenn man als
Reaktionsmedium Aceton, einschließlich liatriumjodid zur
Erleichterung des Iieakt ions ablauf es, verwendet. Auch das Verfahren nacli der französischen Patentschrift
1 439 953» d.h. die Zyanisierung des O-Iosylderivates
des D-6-LIethyl-c-hydroxynethylergolens mit Ealiumzyanid
in Dimethylformamid ist im Vergleich mit dem erfindungsgemäien
Verfahren nachteilig, weil es das Endprodukt in brauchbarer Qualität bloß in einer um etwa 2O,o niedrigeren
Ausbeute liefert.
— 4 ~
009810/1778
In ύύΐ' ^v/eit/eii utufe welanot x..a.. z\xz: ^e*,,' nachten
i.eth^-letixcr von dei Zyanniethylccrxvat, dad -!.an ζ tu;;.-· chi; t
ultci. ώϊ-vv.ix-.^,^ einer i^e thane 1 i;. chen Gi.lor.vateeretoi'fliv^u^
iii ih-^-~.etiiyl-d-er£oleriyli.cetimido;;·,.ireiüethy 1-ebtcr--iu
irocLlor id i:berfa.rt ui.d d ?,-&:. ell: e oLiie Itjolie—
iu.._ .-it w-.£cri(^6:!i ^ethanol hycrolyciert. - In der ervvLilii.te^
fran^üaiacheii i-ater.t.= chrii't -Jiexit axe Ua
χ·.ι:.ο üe^ oüij:ien i^ethyleäterc- aurch i-etLylierun£ der
"d--,-~-L·iLj I--j-er^olenyleef-i^oL ure .11; Dia?:o.^ethan
Ij.ci- al£>
eix.e itei^i^ur^coperation.
liie let;üe otufe dei- .synthese fj.hrt ...an zv/eckmäßig
o^eiifallc .xi; ir Aa£Schluß aes Lichter. -jj.M der Luftfeucl_tiu'.cit
ur.d in otic>ctoff-At.;.oi.^h; re durch. Αΐε
..c-alrtio-.fc-i-.iecii-ji- LevvThrt oicj kjt besten Äther oder x
hv üroi"ur-j.:i. In ι nieren Ledien, beisj. ielcv/eite v/ixsri^en
Or. er v/iit^crir-iie.. ^ιΐ^: oh öl en,' Ia^s= en ti el I: eine ^uten
i"l eivielen, ana zv;ar εot:;ar oeia" iinsatz eineß
17-„ere ^ini:elneitc-n aee erfinduntis^eü.L..-en Verfahrens
oenen auf ce., m chiOl^enaen ieisx.ielen hervor..
1. D-ö-^ethyl-C-zyamnethylergolen
Ein G-euiisch, von D-ö-^-etiiyl-e-chlomethyler^olen, 3,6 g
!■.atriuinzyaniö und 4-6 ml MiaethylsulfoJiid erhitzt man
unter stickstoff drei Stunden auf 1Cu0C. !lach Eingießen
009810/1778
BAl ORIGINAL
-j-
des iieai:tioiiS^e'. it>cii.eb in 4ÖG üI «afattr cauet -ian
.iati auc^eec^ieütxiö iiöaukt ab und w'".tcht et; .alt V/aetc-r.
ii'acii UiEii-rif'tallitierei. aus Chloroform arhli.lt .aan 1,49 g
(77,5/-») eii.ec fsrblo·.. cl. i-rcux-tec; :.;it P. 235 - 2356 C,
(cOj) etwa + 90° ( C=C, 44,PyI-IdIn). Der »Stoff enth.lt
eine üei.r .ileine ^eii^e des Iyaeroens :äit
(<^)20 + 5O5o (Pt/lidin).
2. D-6-A..c; öii^I-o-eri'oleiiylesüiot^^reuethjletter
iiii-e LuCi-.^, von 1,59 ^ iHo-^eti-yl-o-zjamnetiivlerholen
in 48G eil aba. ^ethanol a-ttibt .^c.n A,5; atunden Kit
trockenem. CLlorwaesers fcoff^as bei einer temperatur des
-ietu.tionfcwfc^.icci.ee Vj.: 15 bie 250G. Danach dampft i.an
L-.ie flacLti^en Steile Ui vei-^i.iuerten Drue!: ur.a bei
einer üadte^eratur vo:, ^C0C ^ur xroclcne ab. üine Läsu:ie>
des blickttaiiuea in 1CO £il .9Ü>aiceii l..ethanol£ däapft
,.:an nach 30 Linuten btehen bei Zimaertemperatur -.Yiederum
3ur Irockne ein, lb'at den Itrckstar-d in 120 11I Wasser
;;nd setüt das ProdOt:t durch Zusatz von Latriu^ü-ydrOoencarbonat
in Freiheit. L*an niiu...t :- In Ghlorofora alt
ü,5/j Äthanol auf, trocknet diese Iosunbf filtriert die
Ballaststoffe ab und beseitigt die Leiirzahl der Parbstoffe
durch Säulenchro^atographie an Alumini'uinoxid
(Aktivität III - 17). Als Eluierungsmittel dient Chloroform
mit 0,5/^ Äthanol. Oas llohprodulrt reinigt man durch
weitere Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung
von Benzol als JSluierungsaittel. Das nach Verdampfen
des Benzcfeluats erhaltene Produkt kristallisiert man
unter gleichseitiger Entfärbung mit Aktivkohle aus Methanol um. Ausbeute 0,46 g (25,7p), P. 192 - 1930C
(unter Zersetzung), (σ6)|° + 55,5° (c= 0,65, Pyridin).
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— O ~
S-Le ti.^· 1-Ο-ü-i.j Ui-O^y-. tiij'lei't, ölen
Zu ei~er ^uspehs-ion von L, 5 & -^- -—
in 5^ ^l at./, ί-fcher ;ropft ^an ei-ie LL'εu;.^ von 0,5 g
Äther su. i.acL oir.er ο tunde oie-c-n u..ter liüc.cJ
Ui. cer .u.as.scr.luiJ a er ^af ti'ei.c-.ti ^eit ar.d in oti
at."o&ph.re, v-ie-:t ;..an da£ ^^eai^tlinb^ei.'ilt-ch auf üs ein.
Die v/Uiiii-i^e Phase schüttelt ...an wiederholt aiit ^ther
auä, Gießen x.there::triv.:t vereinigt r:.a:; r:.it der organischer.
Phase ur.d nach iältrieren ei.^t -..an alles aux etv/a
1C ^l ein. Das au& ^e^chiedene ir od.'.let sautot ^an at,
1ü& t sä tu 15 al ethanol u.:d nach i.achfilien der Lösung
mit Benzol auf ein Yoluxen von 750 ml führt Jian eine
iJcAule-.chrcaatOjjr&phis ai* Alu-3iniiuao>-id [Alctivitat III —
17) dui'ch. Durch ϊΐnieren' ait 3enzol, enthaltend 2p und
5,j Äthanol, erhält nan 0,344 g (7ί^* des iteinprodukteß
^-it P. 213 - 221 C ioii5 3r Zertetzurä), (oC)^w + 47,5
(c = 0,59, Pyridin).
- 7
009810/1778
SAl
Claims (1)
- I- a t e L· t a ^: : x. ι Ί c h ti :942785^v..t:., Iti .-er iCH2CH2OHN-CH,:. Verfahren ^ur *-crbtellu.: .c- ^r-^-^ethyler.'olenderi-dadurch cel-c:_;^e:.c,
da..' ι.:&η iHc-^etiijl-^-chioriiieti^. lei\,olei- nuiüchct durch üinwirkun^ eii.e^ Alxzaiineti.llzyaniafc i.i D-6-».e tlij 1-c—^yaii-uetiijler^jle^ üben"'.x-rt, aas siaii aanacL QUi'cli Letiianolyse in D-c-iuet^l-o-ex^oleivlesfeigsäur iiie^thyleiter ajiwandelt und diece& sciilie^lich durcii Linwirkun^ eines komplexen i^etallhycrids reaaziert.3· Verfahren nach Anspruch 2,
dadurch ^elcennseichiiet,da:? man B-c-kethyl-S-chlormethylergolen in Ό-6-kethyl- -6-zyanmethylergolen durch Einwirkiuig des Latriuci- oder iialiumzyanids in Dimethylsulfoxid bei einer i'emperatur von 80 bis 1400C überführt.009810/1 778942785Verfahren nach Anspruch 2,
dadurch gekennzeichnet,daß man D-o-ketliyl-S-zyanmetliylergolen zunächst durch Reaktion mit methanoli:. eher Chlorwas ζer stoff lösung in D-o-Auethyl-o-ergolenylacetimidsäuremethylester-hjdrochlorid überführt, das man in Rohform einer Methanolyse mit 90$igem wässrigem Methanol zum D-e-Aaethyl-G-ergolenyleBsigsauremethylester unterwirft .5. Verfahren'nach Anspruch 2,
dadurch gekennzeichnet,äa£> man die Reduktion des D-o-Iiethyl-e-ergolenylessigsäuremethy1esters zum D-6-Methyl-8-ß-hydroxyäthylergolen durch Einwirkung von Lithiumaluminiumhydrid, in Äther oder Tetrahydrofuran, bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchführt.00 9810/1778
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Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OHW | Rejection |