DE1907894A1

DE1907894A1 - Steroidsilylaether und deren Herstellung

Info

Publication number: DE1907894A1
Application number: DE19691907894
Authority: DE
Inventors: Dr Marco Cereghetti; Dr Andor Fuerst; Dr Max Vecchi; Dr Walter Vetter
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1968-02-23
Filing date: 1969-02-17
Publication date: 1969-10-02
Also published as: FR2002495A1; IL31581A0; ES363997A1; NL6902754A; BE728676A; US3560532A

Description

Pr. lag. A. von usr Werik Dr. Nnz Ledern PATENTANWALT!

190789.4 17. FEB. 1969

RAH

F. HofFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz Steroidsilyläther und deren Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

in der R Wasserstoff, Methyl oder Chlor; R Wasserstoff oder Methyl; R einen Rest R oder R^; R eina Gruppe -OSl(AIk)_x oder OAc, Alk eine niedere Allcylgruppe,

^09840/1688

Ac eine niedere Alkanoylgruppe; R"^ eine Gruppe -COCH,, -COCH₂OAc, -COCH₂OSi(AIk)₃, -CH(OAc)CH₃ oder

-CH(OSi(AIk)₃)CH ; R⁵, falls R² einen Rest R^ darstellt,

6 2 5

einen Rest R und, falls R einen Rest R^ darstellt,

Il 7 f\ 7

einen Rest R oder R'; R einen Rest R' oder Aethinyl;

7
R' Wasserstoff, Methyl, Aethyl-oder Vinyl; Y Wasserstoff .

2 5

oder, falls R einen Rest Br darstellt, auch Fluor;

: Z Methylen oder einen Rest Z ; Z eine Carbonylgruppe

oder eine Gruppe -CHOSi(AIk)₃ bedeutet,

sowie von A -^ -Dehydro- und Δ »-** '-Bisdehydroderivaten davon; dadurch gekennzeichnet, dass man. eine Verbindung der allgemeinen Formel ;

II

21 2

in der R einen Rest R , eine Hydroxygruppe oder eine

Gruppe -COCH₂OH oder -CHOHCIL, R⁵¹, falls R²¹ einen Rest

Ii ■ .6 ■

R oder eine Hydroxygruppe darstellt, einen Rest R und,

21 5

falls R einen Rest R^ oder eine Gruppe -COCH₂OH oder

Ji 7

-CHOHCH, darstellt, einen Rest R oder R' oder eine Hydroxy-

2
gruppe und Z einen Rest Z oder eine Gruppe -CHOH bedeutet,

oder ein Δ -Dehydro- oder a* —Bisdehydroderivat davon, mit

einem Trialkylsilylierungsmittel behandelt und aus dem Reaktions-

den Steroidiilyläther
■produkt aim Viwltiwtw*»^— Tiiiwwiifc i isoliert.

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Unter einer niederen Alkylgruppe ist eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen zu verstehen, wie Methyl, Aethyl, Propyl oder iso-Propyl. Methyl ist bevorzugt'. Eine niedere Alkanoylgruppe ist beispielsweise eine Acetyl-, Propionyl- oder Pivaloylgruppe.

Unter der Bezeichnung Trialkylsilylierungsmittel ist eine den Rest -Si(AIkK abgebende Verbindung zu verstehen, insbesondero Trialky!halogensilane wie Trialkylchlorsilane, Hexaalkyldisilazane oder Bis-(trimethylefeie^siIyI)acetamid, oder Gemische davon. Um eine möglichst vollständige Umsetzung zu dem gewünschten Produkt a-s zu erhalten, wir.d die erfindungsgemässe Reaktion zweckmässig unter Erwärmen, z.B. unter Erhitzen zum Rückfluss durchgeführt. Die erforderliche Reaktionszeit variiert mit der Art des Ausgangsmaterials i und kann von Fall zu Fall leicht durch eine Analyse des Reaktionsgemisches, z.B. mittels Gaschromatographie, ermittelt werden. Das gewünschte Reaktionsprodukt kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Chromatographie an Silicagel oder- direkte Umkristallisation des zur Trockene eingedampften Reaktionsgemisches aus einem organischen Lösungsmittel isoliert werden. Als Reaktionsmedium eignen sich wasserfreie organische Lösungsmittel, z.B. Kohlenwasserstoffe wie Benzol, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, Ketone wie Aceton, oder Dimethylformamid oder Pyridin. Zwackmässigerweise wird die Reaktion in Inertgasatmosphäre, z.B. unter Stickstoff und unter Feuchtigkeitsausschluss durchgeführt.

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bzw. die genannten Oeh/droderivate

Die Verbindungen der Formel i/besitzen wertvolle pharma-

kologische, insbesondere hormonale Eigenschaften. Es wurde ferner gefunden, dass Verbindungen der Formel I gegenüber strukturell ähnlichen, nicht silylierten Steroiden gleicher Wirkungsrichtung einen verzögerten Wirkungseintritt zeigen, d.h. Depotwirkung besitzen.

von erfindungsgemäß erhältlichen

' Eine interessante Untergruppea e

Verbindungen

sind die Verbindungen der Formel Ia

Λ . ι ■

fAlk).Si

Ia

Die Verbindungen sind insbesondere anabol und androgen wirksam.

Eine weitere interessante Untergruppe sind die Verbindungen der Formel Ib

(AIk)₃SiO,

Ib

Diese Verbindungen sind insbesondere progestativ wirksam.

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Eine dritte interessante Untergruppe stellen die Verbindungen der Formel Ic

Ic

(Alk) SiO.

dar, die insbesondere corticoid.wirksam sind.

Eine weitere interessante Untergruppe

hältlichen Verbindungen

kann durch die Formel Id

von erfindungsgewäß er-

(AIkUSiO

CHCH

Id

dargestellt werden. Derartige Verbindungen sind insbesondere progestativ wirksam.

Die Verbindungen der Formeln Ia, Ib, Ic und Id können erfindungsgemäss ausgehend von Verbindungen der Formeln

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IIa

lic

C=CH

lld

in denen R einen Rest R oder eine Hydroxygruppe und R⁵¹einen Rest R⁵ oder eine Gruppe -COCH₂OH oder -CH(OH)CH₃ darstellt,
erhalten werden.

Die Ausgangsverbindungen der Formel H bzw. Ha-d können, soweit sie nicht bekannt sind, in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder

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anorganischen inerten Trägermaterial,wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln; in halbfester Form, z.B. als Salben; oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen öder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

In den folgenden Beispiele sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

üin Gemisch von 6 g Testosteron, 60 ml Hexamethyldisilazan,

20 ml Trimethylchlorsilan und 100 ml Pyridin wird unter Feuchtigkeitsausschluss 23 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgomisch wird sodann auf Eiswasser gegossen und in Aether aufgenommen. Die ätherische Lösung wird mit kaltem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene Produkt wird an der 100-fachen Menge Silicagel chromatographlert. Elution mit Benzol gibt 3p,17ß-Bis-(trimethylsilyloxy)-androsta-3,5-dien, Schmelzpunkt 100-103° (aus Hexan) UV: 240 mp £= 2O85O;

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M_co_n =-111° (Dioxan,c = 0,1013$).
509

Beispiel 2 . ·

Ein Gemisch von 6 g Progesteron, 40 ml Hexamethyldisilazan, 10 ml Triraethy!chlorsilan und 80 ml Pyridin wird unter Feuchtigkeitsausschluss unter Stickstoff 22 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 40-50 im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand an Silicagel (80-fache Menge) chromatographiert. Elution mit Benzol-Aceton (95^5) und Benzol-Aceton (9:1) gibt 3f>-Trimethylsilyloxy-pregna-3,5-dien-20-on, Schmelzpunkt 110-112,5 (aus Aceton-Aether-Petroläther), -UV: 240 mp £= 2125O; [«Jf-gg = -53° (Dioxan, c = 0,

Beispiel 3

Ein Gemisch von 300 mg 17ot-Aethinyl-17p,-hydroxy-19-nor-

nethyl androst-4-en-3-on, 2,1 ml Hexamethyldisilazan, 0,5 ml Triföhlorsilan und 5 ml Pyridin wird 86 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluss bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei 25-30 im Vacuum zur Trockene eingedampft (Rotationsverdampfer). Aufarbeitung des Rückstandes gemäss Beispiel 2 liefert 3p,17fi-Bis-(trimethylsilyloxy)-17<x-äthinyl-19-nor-androsta-3,5-dien, Schmelzpunkt 174-175° UV: 241 mp £= 21420; CeO^₈ = -I96⁰ (Dioxan, c = 0

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Beispiel 4

Ein Gemisch von l49 mg r/o
androst-4-en-3-on, 1000 mg Bis-(trimethylsilyl)acetamid, 200 mg Trimethylchlorsilan und 2 ml Dimethylformamid wird unter Feuchtigkeitsausschluss 3 Stunden in Stickstoffatmosphäre auf 80 erwärmt. Aufarbeitung des Reaktionsgemisches gemäss Beispiel 2 liefert 3j5,17^-Bis-(trimethylsilyloxy)-17oc-äthinyl-19-norandrosta-3,5-dien, das mit dem gemäss Beispiel 3 erhaltenen Präparat identisch ist.

Beispiel 5

Ein Gemisch von 5 g r/cc-Methyl-r/p-hydroxy-androst^-en-3-on, 33*6 g Bis-(trimethylsilyl)acetamid, 6,5 ml Trimethylchlorsilan und 40 ml Pyridin wird 32 Stunden unter Stickstoff und Feuchtigkeitsausschluss auf 80° erwärmt. Das Reaktionsgemisch

ο <

wird mit Toluol bei 40 am Vacuumfilmverdampfer zur Trockene

eingedampft. Der kristalline Rückstand^ 3p, 17f»,-Bis-(trimethylsilyloxy)-17 <*-methyl-androsta-3,5-dien, wurde aus Hexan umkristallisiert, Schmelzpunkt: 132-134° UV: 239 nip £= 20950; [oj _Q = -116° (Dicxan c = 0,0982$).

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Beispiel 6

In Analogie zu Beispiel 3 wird aus Testosteronacetat das

3/5-Trimethylsilyloxy-17y?>-acetoxy-androsta-3_J5-^<i^:i-^en erhalten. Schmelzpunkt 132-13¹J- (aus Aether/Petroläther) lot] ,_ο_ = -130 (Dioxan, c = 0,1045$)

Beispiel 7

In Analogie zu Beispiel 3 wird aus 17cx.-Aethinyl-17/5-aoetoxy-19-nor-androst-4-en-3-on das 3/5-Trimethylsilyloxy-17o<äthinyl-17/S-acetoxy-19-nor-androsta-3,5-dien erhalten. Schmelzpunkt 146-147° (aus Aether/Petroläther) [^]_g = -I90⁰ (Dioxan; c = 0,1035)

Beispiel 8

In Analogie zu Beispiel 3 wird aus 17/3-Hydroxy-androsta-1,4-dien-3-on das 3,17j3-Bis- (trimethylsilylöxy)-androstal*3»5(6)-trien erhalten. Schmelzpunkt 102-105°.

Beispiel 9

In Analogie zu Beispiel 3 wird aus r/ß-Hydroxy-Sot-androstan-3-on das 3*17^-Bis-(trimethylsilylöxy)-5«-androst-3-en erhalten. Schmelzpunkt 93-94,5°.

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Claims

-Α

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der all gemeinen Formel

2 3

(Alk K SiO.

in der R Wasserstoff/ Methyl oder Chlor; R Wasserstoff

2 4 5 4

oder Methyl; R einen Rest R oder R"; R eine Gruppe -OSi(AIk)-, oder OAc, Alk eine niedere Alkylgruppe, Ac eine niedere Alkanoylgruppe; R eine Gruppe -COCH^, COCHpOAc, -COCH₂OSi(AIk)₃J-CH(OAc)CH, oder -CH(OSi(Alk),)CH,; R , falls R einen Rest R darstellt, einen Rest R und, ;~alls R einen Rest R -darstellt, einen Rest R oder R ; R einen Rest R' oder Aethinyl; R' Wasserstoff, Methyl,

2 Aethyl oder Vinyl; Y Wasserstoff oder, falls R einen Rest

B? darstellt, auch Fluor; Z Methylen oder einen Rest Z ; Z eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe -CHOSi(AIk).-bedeutet.

sowie von Δ-⁵ -Dehydro- und Δ -Bisdehydroderivaten davon, .dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

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II

21 2

in der R einen Rest R , eine Hydroxygruppe oder eine

^l 21 Gruppe -COCH₂OH oder -CHOHCH-,; Yr , falls R einen Rest

k 6

R oder eine Hydroxygruppe darstellt, einen Rest R und,

21 5

falls R einen Rest R-^ oder eine Gruppe -COCH₂OH oder

h. γ -CHOHCE, darstellt, einen Rest R oder R oder eine

Hydroxygruppe und Z einen Rest Z oder eine Gruppe -CHOH bedeutet,

4 14

oder ein Δ -Dehydro- oder Δ ' -Bisdehydroderivat davon, mit einem Trialkylsilylierungsmittel behandelt und aus dem Reaktionsprodukt eine Verbindung der Formel I isoliert.

2 > Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial ein δ -Dehydroderivat einer Verbindung der allgemeinen Formel II verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel Ha

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Ha

kl ty

in der R einen Rest R oder eine Hydroxygruppe darstellt,

verwendet.

ty « Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterx al eine Verbindung der Formel Hb

Hb

Rl S

in der R-' einen Rest R^ oder eine Gruppe -COCH₂OH oder

-CH(OH)CH, darstellt,
verwendet.

5· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel Hc

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-Hf·

lic

4i 4

in der R einen Rest R oder eine Hydroxygruppe und Ii

einen Rest R^ oder eine Gruppe -COCH OH oder -CH(OH)CH-, darstellt,
verwendet.

6.Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel Hd

CsCH

Hd

hi k

in der R einen Rest R oder eine Hy&roxygruppe darstellt,

verwendet.

7.Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit hormonalen Eigenschaften, d durch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel I als wirksamen Bestandteil mit zur

909840/1688

therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht toxischen, iner-

/oder

ten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen uncjr flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt.

8. Präparate mit hormonalen Eigenschaften, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel I.

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9· Verbindungen der allgemeinen Formel

(Alk) SiO.

in der R Wasserstoff, Methyl oder Chlor; R Wasserstoff

2 4 5 4 -

oder Methyl; R einen Rest R oder R ,· R eine Gruppe

-OSi(AIk) oder OAc, Alk eine niedere Alkylgruppe, Ac eine

niedere Alkanoylgruppe;

eine Gruppe -COCH-,, -COCH OAc,

-COCH₂OSi(AIk) , -CH(OAc)CH₅ oder -CH(OSi(AIk)₃)CH₃; R , falls R einen Rest R darstellt, einen Rest R und,

2 5 4 7

falls R einen Rest R darstellt,einen Rest R oder R ;

fi 7 7

R einen Rest R''oder Aethinyl; R' Wasserstoff, Methyl,

2 Aethyl oder Vinyl; Y Wasserstoff oder, falls R einen Rest

5 1

R darstellt, auch Fluor; Z Methylen oder einen Rost Z ;

Z eine Carbony!gruppe oder eine Gruppe -CHOSi(AIk)₃

bedeutet

-Dehydro- und

-Bisdehydroderivate davon.

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-tr η

• 10. Verbindungen der allgemeinen Formel Ia

k 7
in der Alk, R und R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

11. Verbindungen der allgemeinen Formel Ib

(A]IcLSi

5 7
in der Alk, Rr und R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

12. Verbindungen der allgemeinen Formel Ic

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in der Alk, Z , R und R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

13. Verbindungen der allgemeinen Formel Id

(Alk) SiO

in der Alk und R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

14. 3^T, rjfi-Bis- (trime thy lsi lyloxy) -androsta-3,5-dien

3/Γ, 17/3-Bis- (trime thy lsi lyloxy )-17«:-methyl-androsta-

3,5-dien

17. 3fi, 17/5-BiS- (trime thy lsi lyloxy )-17*-äthinyl-19-norandrosta-3,5-dien.

18. Jff-Trimethylsilyloxy-lT^-acetoxy-androsta^,5-dien

19.
3,5-dien.

39-nor-

r' _s,ethylsilyloxy-17°<-äthinyl-17/3-acetoxy-/androsta-

9098A0/1688

20. 3,17/J-BIs-(trimethylsilyloxy)-androsta-1,3,5(6)-trien.

21. 3,17/3-Bis-(trimethylsilyloxy)-5*-androst~3-en.

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