DE1793121A1

DE1793121A1 - Verfahren zur Herstellung von Phenylsalicylsaeure-Verbindungen

Info

Publication number: DE1793121A1
Application number: DE19681793121
Authority: DE
Inventors: Shuman Richard Ferriss; Schoenewaldt Erwin Frederick; Hazen George Gustave
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1967-08-14
Filing date: 1968-08-06
Publication date: 1971-12-23
Also published as: AT283339B; IE32261B1; GB1204970A; IE32261L; YU187768A; FI49152C; NO123846B; FR1589699A; BE719415A; SE353713B; NL6811554A; YU32384B; ES357104A1; IL30497A0; CH500158A; FI49152B

Description

DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER MORF Patentanwälte

8 München 27,Pienzanauerstraße 28 Telefon 483225 und 480415 Telegramme: Chemindus München

6. August 1968 11 488

MERCK ft CO., INC.
126 East Lincoln Avenue, Rahway, N.J. 07065, V. St. A.

Verfahren zur Herstellung von Phenylsali eylaäure-Yerbindungen

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 0~Acetyl~5~(4~fluorphenyl)salicylsäure und deren Derivate entsprechend der folgenden Formel Is

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BAD ORIGINAL

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Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren sum Acety· lieren der Verbindung 5~(4~]?luorphenyl)salicylsäure mit der Formel II:

-COQH

II

Die Verbindung der Formel I wird als entzündungshemmendes Mittel verwendet9 sie ist wirksam zur Verhinderung und Unterdrückung von Ödemen und Bildung von Granulsm-Geweben und hat auch eine brauchbare Wirksamkeit als Antipyretikum und Anaigetikum.

Erfindiangsgemäss wird 5=(4~i"luorphenyl)salicylsäure mit einer Verbindung umgesetzt₉ die in der Lage ist₉ ein Acetyl=» radikal zur Verfügung zu stellen _s welches mit einem phenolischem Hydroxyl oder einem Phenol-Derivat» welches ein Phen~ oxy-Radikal bildet, zu reagieren imstande ist.

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^BA0

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Das durch die Formel II wiedergegebene Auegangematerial kann durch CarboxyIierung von 4-(4-Fluorphenyl)phenol hergestellt werden. Bei dem eriindungsgemäsaen Verfahren wird 5-(4-Fluorphenyl)salicylsäure mit einem Acetylierungsmittel umgesetzt» um das gewünschte Produkt zu bilden. Als Acetylierungsmittel, welches bei dem erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden kann, kommen Keton und Verbindungen der allgemeinen Formel III

CH, - C - X

5 η J₁₁

in Präge, worin X das Anion einer Säure HX bedeutet· Typische X-Anionen sind Chlorid, Bromide jodid, Fluorid, AsId, Phenoxy, 2,4-Dinitrophenoxy, Fhenylmercapto, p-Hitrophenylinercapto, Imidazolyl, Alkoxy (das heisat Methoxy, Propoxy, Butoxy und dergleichen) Hydroxyl, Carbodiimidoxyl, ot, ß -ungesättigtes Alkanoxy (das heiset Vinyloxy, Allyloxy, Isopropenyloxy und dergleichen), aliphatisches Acyloxy, wie Acetoxy, Propionoxy und dergleichen, Alkoxy-carbamyloxy, Organoph08phato_r wie Alky!phosphatο und Dialky!phosphatο, Dialkylarseno, SuIfonoxy (das heiset -OSO*" )» Cyanoalkoxy und quaternäre Ammoniumsalse, wie N-Methylpyrroliniumoxyc hl or id und 17,N->Dimathyliminiumacetoz:ychlorid, das heiset

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Bevorzugt werden als Acetylierungsmittel Keten und Verbindungen, in denen X Chlorid (Acetylchlorid), firomid (Acetylbromid)s Acetoxy (Essigsäureanbydrid), Propionoxy (Bssigsäure-Propionsäureanhydrid) und Ieopropenyloxy (Isopropenylacetat). Mit diesen bevorzugten Acetylierungemitteln verläuft die Umsetzung unter Bildung von 0~Acetyl~5-(4-fluorphenyl)--salicylsäure verhältnismässig rasch. Sie Acetylierungsreaktion wird in Gegenwart von sauren oder basischen Katalysatoren» welche die Acetylierung beschleunigen» oder in Abwesenheit von Katalysatoren vorgenommen» Typische Katalysatoren sind Basen; wie Triethylamin und Pyridin und saure Substan« zen_s wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bortrifluorid, Bortrifluorid-wuecksilber(ll)oxid, Paratoluolaulfonsäure₉ Trifluoressigsäure, Natriumacetat ₉ Katriumformiat und lonenaus taus chharz e ο

Die umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, welches nicht schnell acetyliert wird_? durchgeführt«, Beispiele für diese Lösungsmittel sind Pyridine Benzol, Toluolt Dimethylformamid ₉ Aceton,, Tetrachlorkohlenstoff„ Chloroform_p Methylenchlorid₉ Essigsäureanhydrid und Essigsäure«

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^BAD

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Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen dem Gefrierpunkt und dem funkt« bei dem unerwünschte Zersetzung der Atisgangsmaterialien oder der Reaktionsprodukte stattfindet_t durchgeführt. Man arbeitet verzugsweise in einem Temperaturbereich von etwa 0 bis etwa 100° 0»

Pas Verhältnis der Acetylierungsmittel ist nicht kritisch» weil das Produkt erhalten wird» unabhängig davon welcher Keaktant im Überschuss vorhanden ist. Wird ein Überschuss an Acetylierungsmittel verwendet, so wird das Anhydrid der Formel II und Essigsäure gebildet. Ist die Bildung des Anhydrids unerwünscht; so muss man darauf achten, dass während der Umsetzung leine Überschüssigen Mengen des Acetylierungs«·. mittels vorhanden sind. Wird jedoch etwas Anhydrid gebildet, so kann dieses ansohliessend hydrolysiert werden, ζ.Β« mit einer wässrigen Säure unter Bildung von 0-Aeetyl-5-(4-fluorphenyl)salicylsäure. Di-- Umsetzung wird vorzugsweise mit einem Überschuss des Acetylierungsmittels im Bereich von etwa 100 bis 1000 ^, vorzugsweise von etwa 200 bis 600 Ji über die stöchiometriscb erforderliche Menge durchgeführt.

Das Reaktionsprodukt wird in bekannter Welse isoliert und gewonnen und gereinigt« z.B. durch Filtrieren, Waschen, Verdampfen, Trocknen und Umkristallisieren.

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Die folgenden Beispiele beschreiben dl· lrfindung. Beispiel Aoetyliermut alt Baslgaäureanbydrld

Zu 1 g (4t3 Mlllimol) M4-*luoirbenyl)salicylsäure und 2 g (21,2 Mlllinol) Eseigsäureanhydrid werden bei 25⁰O unter Rühren 40 Hikroliter konzentriert« Schwefelsäure ««gegeben. Man lässt die Temperatur bis 52⁰O ansteigen und hält sie bei dieser Temperatur 5 Minuten, Man gibt 20 al Wasser langsam su der Reaktionemieobung und läset 41t Temperatur auf 40⁰O ansteigen, me erhalten« Mieohung wird 5 Minuten bei 40° 0 gerührt. Das Produkt, 0-Aoetyl~5-(4-fluorphenyl)-aalioylsäure, kristalliaiert und wird au« der Reektlonsmlechung durch Filtrieren gewonnen· Sa« filtriert· Produkt wird mit 10 ml Wasser gewaschen und bie aua konstanten Oewicht bei 60° 0 getrocknet. Man erhält 1,16 g «it eine« Schmelzpunkt von 130 bis 145° 0·

1 g der eo hergestellten 0-i.oetjrl-5-(4-fluorphenyl)-ealioylsäure wird in 80 ml heissem Tetrachlorkohlenstoff gelöst und auf 70⁰O gekühlt. Basu werden 50 mg Sntfärbungekohle gegeben und dae Produkt wird ansohllessen 15 Minuten unter Btlhren unter RUokflue« erhltat. Die Kohl· wird duroh filtrieren der

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heissen Lösung entfernt und der Filterkuchen wird mit 2 ml heissem Tetrachlorkohlenstoff gewaschen. Die vereinten PiI-trate und Wäschen werden auf 50 ml im Vakuum konzentriert. Die erhaltene Aufschlämmung wird unter RUckfluse erhitzt und dann mit 20° C pro Stunde auf 25° C gekühlt. Nach 2 Stunden bei 25° C wird die 0-Acetyl-5-(4-fluorpbenyl)ealicyleäure filtriert und gewonnen und mit 2 ml Tetrachlorkohlenstoff und dann mit 5 ml Hexan gewaschen und eohliesslioh bei 60° C bis zur Gewichtskonstane im Vakuum getrocknet» Nan erhält so 0,75 g.

B e i 8 ρ i e 1 2

1 Grammol 5-(4-Fluorphenyl)salicylsäure und 110 g Essigsäureanhydrid (ein 6,8 #iger molarer Überschuss) wird 90 Minuten auf 75° C erhitzt und anschliessend wird ein Vakuum von 150 ml quecksilber angelegt. Das Vakuum wird allmählich in einem Zeitraum von etwa 90 Minuten auf etwa 30 mm Quecksilber erniedrigt und weitere 30 Minuten bei 30 mm und der erhöhten Temperatur gehalten. Aus dem Kolben werden 272 g (theoretische Ausbeute 274 g) der praktisch reinen O-Acetyl-5-(4-fluorpheriyl)-salicylsäure erhalten«

Beispiel 3

1 Grammol 5-(4~Fluorphenyl)salicylsäure, 120 g Essigsäure-

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anhydrid und 142 g Toluol als Verdünnungemittel werden in einen Glaskolben gefüllt und etwa 40 Minuten auf 85° G erhitzt. Der absolute Druck in dem Kolben wird auf 170 mm erniedrigt und die genannte Temperatur 3 Stunden aufrechterhalten. Der absolute Druck wird dann aHaäalioh in einem Zeitraum von etwa 30 Hinuten auf 2 mm Quecksilber erniedrigt. Aus dem Kolben können direkt kristalle der O-AcetyI-5-(4= fluorphenyl)salicylsäure gewonnen werden,die dann Bit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen und in eines elektrischen Ofen 2 Stunden bei 50° C getrocknet werden. Man gewinnt 272 g 0-Acetyl-5-(4-fluorphenyl)salicylsäure und 211 g Lösungsmittel (Toluol und überschüssiges Essigeäureanhydrid) und als Nebenprodukt Essigsäure· Die Ausbeute an O-Acetyl-5-(4-fluorphenyl)salicylsäure beträgt 99 # der Theorie und das Lösungsmittel wird zu 96₁5 $> wiedergewonnen. Das fertige Material schmilzt bei 135-138° 0.

Beispiel 4 Acetylierung mit Acetylchlorid

Zu 0,1 Hol 5-(4-Fluorphenyl)salicylsäure in 200 ml Benzol werden 0,12 Hol Acetylchlorid und 0,01 Hol Acetylbromid gegeben. Die Reaktanten werden 1/2 Stunde unter Rückfluss erhitzt, anschlieseend wird der Ansatz gekühlt« mit 50 ml Was-

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ser, 50 ml 6n Natriumhydroxid und dann mit 50 ml Wasser gewaschen. BLe benzolische Lösung wird auf ein kleineres Volumen eingeengt. Die 0-Aoetyl-5-(4~flttorphenyl)salioyleäure kristallisiert und wird durch Filtrieren gesammelt, und mit 100 ml Hexan gewaschen und dann bis «ur Gewiohtskonstan· getrocknet. Der Schmelzpunkt dee Produktes ist 130-145° C und die Ausbeute beträgt 50 Gew.^ der Theorie·

Beispiel 5 Aoetylierung mit Keten

Zu Op1 Hol 5-(4-Pluorphe qrl)salicylsäure in 40 ml trockenem Äther werden 0,2 g p-Toluolsulfoneäure gegeben· Man lässt 1 1/2 Stunden Keten durch die Lösung perlen* Ua ein Verdampfen des Xthers su vermeiden» wird die Uaeetsung unterhalb 25° C vorgenommen. Man gibt 50 ml Essigsäure bineu. Der Äther wird im Vakuum verdampft und bei 40° 0 werden 250 ml Wasser langsam «ugefügt. Die 5-(4-?luorphenyl)acetylsalicyl-Bäure kristallisiert und wird durch Filtrieren gesammelt und mit 100 ml Wasser gewaschen»

Das Produkt, 0-Acetyl-5-(4-fluorphenyl)salicylsäure» aehmilst «wischen 150 und 145° C. Die Ausbeute beträgt 98 Gew.Jt der Theorie.

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Beispiel 6 Aoetylierung mit Isopropenylaoetat

Zu 0,1 Mol 5-(4-Fluorpbenyl)ealicylsäure in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 0,12 Mol Isopropenylaoetat und 2 g 2,4-Dinitrobeneolsulfon8äure sagegeben· lach 2-atündigem Kochen unter Rückfluss wird die Reale ti on auf 40° 0 gekühlt und 1 Liter Wasser langsam Bugegeben· Die Eeaktionsmisohung wird auf 0° C gekühlt, wobei 0-Acetyl-5-(4-fluorphenyl)-salioyleäure auskristallisiert, die durch filtrieren gesammelt, mit 100 ml Wasser gewaschen und bei 60° C bis but Gewi chtskonstana getrocknet wird·

Der Sohmelspunkt der O-Aeetyl-S-U-fluorphenylJsalicylsäure ist zwischen 130 und 145° C. Sie Ausbeute beträgt 80 Gew.* der Theorie.

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Claims

483 6. August 1968

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

COOH

dadurch gekennzeichnet, dass nan 5-(4-Fluorpbenyl)salicylsäure mit einer Verbindung umsetzt» die Acetyl-Reete zu bilden in der Lage ist, welche mit phenol!sehen Hydroxylgruppen unter Bildung der gewünschten O-Acetyl-5-(4-fluerphenyl)salicylsäure zu reagieren vermögen.

2. Verfahren nach Anspruch 1_e dadurch gekennzeichnet_v dass die Verbindung Easigsäureanhydrid ist.

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Al

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet! dass die Umsetzung in Gegenwart eines gegen die Acetylierung im wesentlichen inerten Lösungsmittel vorgenommen wird.

4* Verfahren nach Anspruch 1» dadurch gekennzeichnet» dass die Umsetzung in Gegenwart eines sauren Katalysators vorgenommen wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1? dadurch gekennzeichnet» dass die Umsetzung in Gegenwart von Schwefelsäure durchgeführt wird.

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