DE1720021A1

DE1720021A1 - Verfahren zur Herstellung von Chinazolinonen

Info

Publication number: DE1720021A1
Application number: DE19671720021
Authority: DE
Inventors: Novack Robert Michael
Original assignee: Warner Lambert Pharmaceutical Co
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1966-09-09
Filing date: 1967-05-09
Publication date: 1972-04-20
Also published as: FR1522726A; DK118949B; GB1114920A

Description

S.MÄJ

Warner- Lambert Pharmaceutical Company ■ ' ' cUUL I Morris Plains _t N.J., Y. St« Am«

Verfahren zur Herstellung von Chinazolinonen

S SS SS !SS SS SS SS SS! SS SSi SS SS 5SI IS SS SSSSS SE 35 SZ SS SS S3! S5 555 SS

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Chinazolinonen der allgemeinen Formel

in der R ein Niedrigalky1, R₁ ein Halogenatom oder Niedrigalkyl und Rp ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder Niedrigalkyl bedeuten«

Unter den Begriff "Niedrigalkyl" fallen dabei gerad- oder verzweigtkettige Älkylreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Hexyl usw. und vor allem Methyl. Unter dem Begriff "Halogen" andererseits werden Fluor, Brom, Jod und vor allem Chlor verstanden.

Es ist bereits beispielsweise durch die amerikanische Patentschrift 3 215 094 bekannt, Verbindungen obiger Strukturformel I durch Dehydratisieren herzustellen, indem man beispielsweise zunächst •ine cyclische ο-Aminocarbonsäure, wie Anthranilsäure, mit einem Säureanhydrid, wie Acetanhydrid, zur entsprechenden N-aoylierten J Verbindung, also hier der N-Aoetylanthranilsäure und diese wiederum In Gegenwart eines starken chemischen Dehydratiaierungsmittels, wie

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Phosphortri-* oder -oxychloride mit einem Anilinderivat umsetzt. Dieses bekannte Verfahren bereitet aber zahlreiche Sicherheiten und Handhabungs· Schwierigkeiten, weil die Phosphorchloride wegen ihrer ehemischen Reaktivität und Giftigkeit sehr sorgfältig behandelt werden müssen.

Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass man die Umsetzung einer M-substituierten Anthranilsäure nachstehender Strukturformel IV mit einem Anilin der Formel V zu einer Formel I-Verbindung auch mit geringen Mengen eines Dehydratlsierungskatalysators anstelle eines chemischen Entwässerungsmittels erreichen kann. Hierfür geeignete Katalysatoren sind aüphatische und aromatische Sulfonsäuren, wie Äthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, und vor allem Kaliumhydrogensulfat, weil es sehr sicher und leicht handhabbar und ausserdem im Vergleich zu den bisher benutzten Dehydratisierungsmitteln, wie Phosphorchloriden, nicht nur bezüglich des Preises je Gewichtseinheit, sondern auch wegen des zur Kondensation erforderlichen Mengenbedarfs viel billiger 1st. Ausserdem kann bei erfindungsgemässer Arbeitsweise bereite durch einmaliges Umkristallisieren ein sehr reines Formel !-Endprodukt erhalten werden.

Das erfindungsgemässe Herstellungsverfahren läuft nach folgendem Reaktionsschema ab t

ο ο

Il N _

+ R-C-O-C'R

^NCOOH

RCOOH

COOH

III

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■-.-/■ ο
ν·/VHC R

COOH

Entwässerungskatalysator,

mit R, R, und TU in vorstehend angegebener Bedeutung.

Den vorstehenden zweiten Umsetzungsschritt führt man durch, indem man Anthranilsäure-und Anilinverbindung in etwa gleichmolaren Mengen lh

etwa Gegenwart von - Auf Anilingewicht bezogen - etwa 0,1 bis 25 und Vorzugs· weise etwa 1 bis etwa 15 Gew.-# Dehydratisierungskatalysator umsetzt. Man kann, wenn auch ohne Vorteil, mit mehr Katalysator arbeiten. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem neutralen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie Benzol selbst oder einer halogen- oder alkyl -· substituierten Benzolverbindung, wie Chlorbenzol, Toluol, Xylol oder dergleichen, vorzugsweise im Temperaturbereich zwischen etwa 100° und etwa 150° und am liebsten bei Gemischrückflusstemperatur in Toluol. Das bei der Reaktion entstehende Wasser lässt sich physikalisch, z.B. durch azeotropische Destillation, beseitigen. Das Formel I-Endprodukt wird aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise abgetrennt.

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Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäss durchgeführten Umsetzung besteht darin, dass man die aus Anthranilsäure und Formel III-Carbonsäureanhydrid gewonnene Ausgangs-Anthranilsäureverbindung der Formel IV ohne Zwischenabscheidung im gleichen Reaktionsgefäss mit der Anilinverbindung weiterumsetzen.

Die Formel I-Endprodukte sind als sedativ und hypnotisch wirkende — Pharmazeutika bekannt.

Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, ohne" einschränkend zu wirken.
Beispiel 1

Mecloa'qualon - 3-(o-Chlorphenyl)-2-methyl-4(3H)-chlnazolinon Man gibt 343,0'g (2,5 Mol) Anthranilsäure zu 350 ml auf 85⁰ vorgewärmtem Toluol, erhitzt das Gemisch wieder auf 85⁰ und fügt im Laufe von 20 Minuten 281,0 g (2,75 Mol) Acetanhydrid zu, wobei die Temperatur auf etwa 110° ansteigt, verrührt danach die Reaktionsmischung 30 Minuten bei dieser Temperatur und gibt zunächst 319,0 g (2,5 Mol) W o-Chloranilin in einer Portion und anschliessend 50,0 g Kaliumhydrogensulfat zu. Das Gesamtgemisch wird unter Rückfluss gekocht und das sich bildende Wasser zusammen mit Essigsäure bei verwendung eines Wasserabscheiders entfernt. Dann unterbricht man die Rückflusskochung, gibt 2,4 1 Toluol zu, hält das entstehende Gemisch auf 60-70° und wäscht es einmal mit 115 #ig«r Natronlauge und zweimal mit je 1 Liter Wasser. Die Waschflüssigkeiten werden verworfen,, und das Rohprodukt wird zunächst vom Toluol durch Unterdruckdestillation befreit, in 3 1 heissem Isopropanol gelöst, mit 65,0 g Aktivkohle behandelt, filtriert und abgekühlt. Das dabei auskristallisierende Reinprodukt wird gesammelt und stellt nach Auswaschen mit kaltem Isopropanol und Trocknen

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in 80 J^iger Ausbeute 537 g Meclo9lfqualon, F : 128-129°, dar, . Seispiel 2 .

Methaqualon = 3-(o-Tolyl)-2-methyl-4(3H)-chinazolinon Beispiel 1 wird mit der Abwandlung wiederholt, dass anstelle des Ghloranilins 268,0 g o-Toluidin zugesetzt werden, ; . Hierbei erhält man Methaqualon, F: 114-115°, in hoher Ausbeute und Reinheit. Beispiel 3

"5- fo-Chlorphenyl) -2 -äthyl-4 (3H) -chinazolinon Man gibt 34,3 g (0,25 Mol) Anthranilsäure zu 35 ml auf 85° vorgewärmtem Toluol, erhitzt das Gemisch wieder auf 85° und fügt im Laufe von 20 Minuten 35,8 g (0,275 Mol) Propionsäureanhydrid zu, wobei die Temperatur auf etwa 110° ansteigt, verrührt danach das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei dieser Temperatur und gibt zunächst 31,9 g (0,25 Mol) O-Chloranilin in einer Portion und anschliessend 5,0 g Kaliumhydrogensulfat zu. Das Gesamtgemisch wird unter Rückfluss gekocht und das sich bildende Wasser unter Verwendung eines Wasserabscheiders entfernt. Dann unterbricht man die Rückflusskoehung, gibt 240 ml Toluol zu, hält das entstehende Gemisch auf 6O°-7O° und wäscht es einmal mit 300 ml 5 #iger wässriger Natronlauge und zweimal mit Je 100 ml Wasser. Die Waschfllissigkeiten werden verworfen, und das Rohprodukt wird zunächst vom Toluol durch Unterdruckdestillation befreit, in 300 ml heissem Isopropanol aufgelöst, mit 6,5 g Aktivkohle (Fabrikat DARGO G-60) behandelt, filtriert und abgekühlt. Das dabei auskristallisierende Reinprodukt wird gesammelt und stellt nach Auswaschen mit kaltem Isopropanol und Trocknen in 75 #iger Ausbeute 54,0 g 3-(o-Chlorphenyl)-2-äthyl-4(3H)-ohinazolinon, F: 119-120°, dar.
Beispiel 4

3-f2,4-Dlchlorphenyl)-2-methyl-4(3Hy-chinazolinon Beiepiel 3 wird mit den Abwandlungen wiederholt, dass anstelle des

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PropionsMureanhydrids 28,1 g (0,275 Mol) Acetanhydrid und anstelle des o-Chloranilins 40,5 g (0,25 Mol) 2,4-Dichloranilin zugesetzt werden. So erhält man nach Umkristallisieren aus Acetonitril in 75 #iger Ausbeute 56,0 g 3-(2,4-Dichlorphenyl)-2-methyl-4(3H)-chinazolinon, F: 149-151°;

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Claims

P a tent a ns ρ r Ü c he

1) Verfahren zur Herstellung von Chinazolinonen der allgemeinen Formel I

in der R Niedrigalkyl, R, ein Halogenatom oder Niedrigalkyl und ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder Niedrigalkyl bedeuten, durch Kondensation einer Anthranllsäure-Verbindung der Formel IV

ο VHCR

^COOH

mit R in vorstehender Bedeutung mit einer Anilinverbindung der Formel V

mit R, und R₂ in vorstehender Bedeutung in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels, dadurch gekennzeichnet, dass nan die Kondensation in Gegenwart eines DehydratIsierungskatalysators in Form von Kaliumhydrogensulfat oder einer aliphatischen oder einer aromatischen SuIfon. säure durchführt.

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2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den Katalysator in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 25 und insbesondere etwa 1 bis etwa 15 (Jew.-^, auf die Menge an Anilinverbindung bezogen, anwendet.

3) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung im Temperaturbereich zwischen etwa 100° und

etwa 150° durchführt.

4) Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch

gekennzeichnet, dass man als Katalysator Kaliumhydrogensulfat verwendet.

5) Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man Anthranilsäure-und Anilinverbindung in etwa

äquimolaren Mengen anwendet.

6) Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem neutralen

Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel durchführt.

7) Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in unter Rückfluss kochendem Toluol durchführt.

8) Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche zur Herstellung von Meclo^qualon, dadurch gekennzeichnet, dass man N-Acetyl-

anthranilsäure mit o-Chloranilin kondensiert.

9) Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche zur Herstellung von Methaqualon, dadurch gekennzeichnet, dass man N-Acetylanthra-

nilsäure mit o-Toluidin kondensiert. 209817/1564