DE1643296B2 - 1 aryl 2 alkylaminoathanoles and their physiologically acceptable acid addition salts, processes for their preparation and pharmaceuticals containing them - Google Patents
1 aryl 2 alkylaminoathanoles and their physiologically acceptable acid addition salts, processes for their preparation and pharmaceuticals containing themInfo
- Publication number
- DE1643296B2 DE1643296B2 DE1643296A DE1643296A DE1643296B2 DE 1643296 B2 DE1643296 B2 DE 1643296B2 DE 1643296 A DE1643296 A DE 1643296A DE 1643296 A DE1643296 A DE 1643296A DE 1643296 B2 DE1643296 B2 DE 1643296B2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- ethanol
- butylamino
- compounds
- aryl
- tert
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 title 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- -1 2-hexylamino- Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims 2
- OXWPYKMAKAZFRU-UHFFFAOYSA-N 5-[1-hydroxy-2-(methylamino)ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound CNCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 OXWPYKMAKAZFRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000006378 Catechol O-methyltransferase Human genes 0.000 claims 1
- 108020002739 Catechol O-methyltransferase Proteins 0.000 claims 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims 1
- 125000002004 n-butylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000572 bronchospasmolytic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 3
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N methyl cyanide Natural products CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFBOZEACKUKEBR-UHFFFAOYSA-N 1-[3,5-bis(phenylmethoxy)phenyl]-2-(tert-butylamino)ethanol Chemical compound C=1C(OCC=2C=CC=CC=2)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 QFBOZEACKUKEBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAZSHWVIEFFWDA-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethanone;hydrobromide Chemical compound Br.CC(=O)C1=CC=CC=C1 HAZSHWVIEFFWDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBKDIJHFUBRCST-UHFFFAOYSA-N 2-[[3,5-bis(phenylmethoxy)phenyl]methyl-tert-butylamino]-1-phenylethanone;hydrobromide Chemical compound Br.C=1C(OCC=2C=CC=CC=2)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1CN(C(C)(C)C)CC(=O)C1=CC=CC=C1 IBKDIJHFUBRCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000944 Soxhlet extraction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMFGRKABWCUUOL-UHFFFAOYSA-N [3-[2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]-5-propanoyloxyphenyl] propanoate;hydrobromide Chemical compound Br.CCC(=O)OC1=CC(OC(=O)CC)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 QMFGRKABWCUUOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBMMPWILENSAKM-UHFFFAOYSA-N [3-[[tert-butyl(phenacyl)amino]methyl]-5-(2,2-dimethylpropanoyloxy)phenyl] 2,2-dimethylpropanoate;hydrobromide Chemical compound Br.C=1C(OC(=O)C(C)(C)C)=CC(OC(=O)C(C)(C)C)=CC=1CN(C(C)(C)C)CC(=O)C1=CC=CC=C1 MBMMPWILENSAKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000006311 cyclobutyl amino group Chemical group [H]N(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- SZAZNSHZTGHEOF-UHFFFAOYSA-N ethanol;2-methylpropan-2-amine Chemical compound CCO.CC(C)(C)N SZAZNSHZTGHEOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEZNULIHEQCKJR-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrobromide Chemical compound Br.CCO OEZNULIHEQCKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- DLSOILHAKCBARI-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-methylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)(C)NCC1=CC=CC=C1 DLSOILHAKCBARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMNNFMKNCOKXLZ-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-methylpropan-2-amine;hydrobromide Chemical compound Br.CC(C)(C)NCC1=CC=CC=C1 MMNNFMKNCOKXLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N noradrenaline Chemical class NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006318 tert-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/48—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation involving decarboxylation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
R1OR 1 O
R1OR 1 O
■c—ch■ c — ch
ö οö ο
"-CH-CH1-N R"-CH-CH 1 -NO
in Gegenwart eines Amins der allgemeinen Formel H,N — R reduziert oder eine Epoxyverbindung de: alleemeinen Formelreduced in the presence of an amine of the general formula H, N - R or an epoxy compound de: all my formula
R'OR'O
/■ v./ ■ v.
R1OR 1 O
CH-CH,CH-CH,
mit einem Amin der allgemeinen Formel H2K —R umsetzt oder eine Verbindung dei allgemeinen Formelwith an amine of the general formula H 2 K —R or a compound of the general formula
R1OR 1 O
R1OR 1 O
R1OR 1 O
OHOH
worin R eine Tertiärbutyl- oder Cyclobutylgruppe und R1 ein Wasserstoffatom oder eine aliphatisehe Acylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren physiologisch verträgliche Säureadditions-where R is a tertiary butyl or cyclobutyl group and R 1 is a hydrogen atom or an aliphatic acyl group with up to 5 carbon atoms, and their physiologically acceptable acid addition
.'s salze..'s salts.
Diese Verbindungen besitzen eine lang andauernde bronchospasmolytische Wirksamkeit und verursachen überraschenderweise nur eine sehr geringe Steigerung der Herzfrequenz. Dies bedeutet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine unterschiedliche Affinität auf die /J-Rezcptoren in den Herz- und in den Bronchialmuskeln besitzen, was wahrscheinlich auf die Tatsache zurückzuführen ist, daß die ^-Rezeptoren in diesen beiden Organen nicht identisch sind.These compounds have long-lasting bronchospasmolytic activity and cause Surprisingly, only a very small increase in heart rate. This means that the invention Compounds have a different affinity for the / J receptors in the heart and in the Bronchial muscles, which is probably due to the fact that the ^ -receptors are not identical in these two organs.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, die in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Nach einer ersten Methode wird in an sich bekannter Weise eine Diketoverbindung der allgemeinen FormelThe invention also relates to processes for the preparation of these compounds, which in per se be carried out in a known manner. According to a first method in a manner known per se Diketo compound of the general formula
R1OR 1 O
reduziert und die Base gegebenenfalls in physiologisch verträgliche Säureadditionssalze überführt.reduced and the base optionally converted into physiologically acceptable acid addition salts.
3. Arzneimittel mit bronchospasmolytischer Wirkung, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 1.3. Medicines with bronchospasmolytic effects, containing at least one compound according to claim 1.
R1OR 1 O
C-CHC-CH
Il Il ο οIl Il ο ο
Es ist eine große Zahl von l-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-2-aminoäthanolen mit bronchospasmolytischer Aktivität bekannt, doch werden diese Verbindungen im Organismus durch bestimmte Enzyme, ft wie Katcchol-O-methyltransferase, inaktiviert, so daß sie nur kurze Zeit wirksam sind. l-(3',5'-Dihydroxyrjhenvn-2-aminoäthanole, wie beispielsweise das aus in Gegenwart eines Amins der allgemeinen Formel H2N—R reduziert. Nach einer anderen Methode wird eine Epoxyverbindung der allgemeinen Forme!A large number of 1- (3 ', 4'-dihydroxyphenyl) -2-aminoethanols with bronchospasmolytic activity are known, but these compounds are inactivated in the organism by certain enzymes, such as catchol-O-methyltransferase, so that they only are effective for a short time. 1- (3 ', 5'-Dihydroxyrjhenvn-2-aminoethanols, such as, for example, that from reduced in the presence of an amine of the general formula H 2 N — R. According to another method, an epoxy compound of the general formula!
R1OR 1 O
mit einem Amin der allgemeinen Formel FI2N — Rwith an amine of the general formula FI 2 N - R
umgesetzt, und nach einer dritten Methode wird eine Verbindung der allgemeinen Formelimplemented, and a third method is used a compound of the general formula
R1OR 1 O
R1OR 1 O
-C-CH2N R
O H-C-CH 2 NR
OH
reduziert. Bei allen drei Methoden kann es /weckmäBiü oder erforderlich sein, die Wasserstoffatorncder Hydroxygruppen am Phenylring und hei der /weiten und dritten Methode auch ein Wasserstoffatom an der Aminogruppe durch eine Schutzgruppe wie eine mono- oder bicyclische Aralkylgruppe mil nicht mehr als 11 Kohlenstoffatomen als Schutzgruppe, wie beispielsweise cine Benzyl- oder Naphthylmethylszruppe. /.u substituieren.reduced. With all three methods it can be / weckmäBiü or it may be necessary to expand the hydrogen atoms of the hydroxyl groups on the phenyl ring and hot / wide and third method also includes a hydrogen atom on the amino group through a protecting group such as a mono- or bicyclic aralkyl group mil no longer than 11 carbon atoms as a protecting group such as a benzyl or naphthylmethyl group. /.u substitute.
In allen r.;ilen können die so erhaltenen Basen gegebenenfalls in üblicher Weise in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.In all r .; Iles, the bases obtained in this way can optionally be converted into their acid addition salts in the customary manner.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lieaen in der Form optisch aktiver Isomerer vor. die in an sich für die Trennung von Aminen bekannter Weise isoliert werden können.The compounds according to the invention exist in the form of optically active isomers. the in itself for the separation of amines can be isolated in a known manner.
Die zweckmäßigste Methode zur Herstellung der Verbindungen ist die oben aufgerührte dritte Methode. Die Reduktion kann dabei beispielsweise mit Raneynickel oder Palladiumkohle oder Platinoxid oder aber mit Lithiumalanat oder Natriumborhydrid erfolgen, wobei in letzteren-, Fall oegebenenfalls anschließend die Schutzgruppen durch katalytische Reduktion, beispielsweise mit Palladiumkv hie oder Platinoxid, entfernt werden. Wenn die Schutzgruppen der Hydroxylgruppen am Phenylrcst Alkylgruppen sind. können diese mit ätherspaltenden Verbindungen, wie Borlribromid bei niedriger Temperatur oder durch l.rhitzen mit Halogenwasserstoffen, abgespalten werden. Bei Verwendung von Bromwasserstoffsäure arbeitet man zweckmäßig in wasserfreiem Eisessig od^r in einem Gemisch von Eisessig und Essigsäureanhydrid, worauf anschließend hydrolysiert wird. Wenn die Schutzgruppen Acylreste sind, können diese mit Säuren abgespalten werden. Aralkylschutzgruppen können durch Hydrogenolyse entfernt werden.The most convenient method of making the connections is the third method listed above. The reduction can be carried out, for example, with Raney nickel or palladium-carbon or platinum oxide, or with lithium aluminum hydride or sodium borohydride, o egebenenfalls then hie letzteren- in case the protecting groups by catalytic reduction, for example with Palladiumkv or platinum oxide, are removed. When the protecting groups of the hydroxyl groups on the phenyl base are alkyl groups. these can be split off with ether-splitting compounds such as boron bribromide at low temperature or by heating with hydrogen halides. When using hydrobromic acid, it is expedient to work in anhydrous glacial acetic acid or in a mixture of glacial acetic acid and acetic anhydride, which is then hydrolyzed. If the protective groups are acyl radicals, these can be split off with acids. Aralkyl protecting groups can be removed by hydrogenolysis.
Die neuen 1 - (3',5' - Dihydroxypbenyl) - 2 - alkylaminoäthanole besitzen sehr gute bronchenerweiternde Wirkung und nur eine sehr geringe herzbeschleunigende Wirkung. So erwies sich die Verbindung ! -(3\5'-DihydroxyphenyI)-2-(tert. - butyl)-amino)-äthanol sowohl in vitro wie auch in vivo als wirksamerer Bronchodilator als l-(3',5'-Dihydroxyph5nyl)-2-(isopropylamino)-äthanol, und die Dauer der Wirksamkeit ist langer als die dieser bekannten Verbindung, und bei einem Versuch am isolierten Kaninchenherz ist die herzbeschleunigende Wirkung nur '/,j von derjenigen der analogen Isopropylaminoverbindung. Das Verhältnis zwischen der nerzstimulierenden Wirkung und der bronchenerweiternden Wirkung wurde auch an spontan schlagenden Meerschweinchen-Herzvorhofpräparaten und spiralförmig geschnittenen Luftröhrenpräparaten demonstriert, wenn beide Präparate in das gleiche Bad gegeben wurden. Wenn die Verbindung nach der Erfindung langsam in die Badlösung eingegossen wurde, erhielt man eine Bronchodilation ohne irgendeinen Effekt auf das Hcrzmuskclpräparat. Der schwache hcrzbeschleunigende Effekt der tert.-Butylaminoverbindung wurde auch bei periodischen Studien der Verbindung mit anästhesierten Katzen beobachtet.The new 1 - (3 ', 5' - dihydroxypbenyl) - 2 - alkylaminoethanols have a very good bronchodilator effect and only a very low heart rate Effect. This is how the connection turned out! - (3 \ 5'-Dihydroxyphenyl) -2- (tert-butyl) -amino) -ethanol both in vitro and in vivo as a more effective bronchodilator than l- (3 ', 5'-dihydroxyph5nyl) -2- (isopropylamino) ethanol, and the duration of effectiveness is longer than that of these known ones Connection, and in an experiment on the isolated rabbit heart is the heart accelerating effect only '/, j of that of the analogous isopropylamino compound. The relationship between the mink-stimulating effect and the bronchodilator Effect was also observed on spontaneously beating guinea pig atrial preparations and in spiral form sectioned tracheal specimens demonstrated when both specimens are placed in the same bath became. When the compound of the invention was slowly poured into the bath solution, obtained bronchodilation without any effect on the heart muscle preparation. The weak heart accelerator Effect of the tert-butylamino compound was also found in periodic studies of the compound observed with anesthetized cats.
Die neuen Verbindungen nach der Erfindung kön- ; nen in der Form von Salzen physiologisch verträglicher Säuren verabreicht werden. Geeignete Säuren. d;e zur Herstellung solcher Salze Verwendung finden können, sind beispielsweise Salzsäure. Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure. Fumarsäure. Zitronensäure. μ Weinsäure, Maleinsäure oder Bernsteinsäure.The new compounds according to the invention can ; nen are administered in the form of salts of physiologically compatible acids. Suitable acids. d ; Examples of such salts that can be used to produce such salts are hydrochloric acid. Hydrobromic acid, sulfuric acid. Fumaric acid. Citric acid. μ tartaric acid, maleic acid or succinic acid.
Schließlich sind Gegenstand der Erfindung Arzneimittel mit bronchospasmolytischcr Wirkung, die wenigstens eine der Verbindungen nach der Erfindung, gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger, enthalten. Sie können für orale, bronchiale, rektale oder parenterale Verabreichung vorgesehen sein.Finally, the invention relates to medicaments with bronchospasmolytic action, the at least one of the compounds according to the invention, optionally in combination with a pharmaceutical carrier. They can be intended for oral, bronchial, rectal or parenteral administration be.
Die Herstellung der Arzneimittel geschieht in üblicher Weise.The pharmaceuticals are manufactured in the usual way.
l-(3',5'-Dihydroxyphenyl)-2-(tert.-butylamino)-älhanol und dessen Salze1- (3 ', 5'-Dihydroxyphenyl) -2- (tert-butylamino) -alhanol and its salts
2s a) Zu einer Lösung von 6,8 g des Hydrates von l-Glyoxyloyl-S.S-dibenzyloxybenzol in 5OmI Methanol wurden 7,0 g tert.-Butylamin und 3OmI Benzol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und eingedampft. Das zurückbleibende öl kristallisierte, wenn Äthanol zugegeben wurde. F. = 78,5 bis 79,5 C. 2,5 g dieser Verbindung in 75 ml absolutem Äthanol wurden unter Normalbedingungen mit Raneynickel hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und dem Eindampfen wurde das zurückbleibende öl mit Äthanol/Benzol getrocknet. Die Base in Äthanol wurde mit Bromwasserstoff in Äthanol behandelt und eingedampft. Der Rückstand kann aus F'sessig/Chloroform umkrisiallisicrt werden. F. = 93 bis 96° C.2s a) To a solution of 6.8 g of the hydrate of 1-glyoxyloyl-S.S-dibenzyloxybenzene in 50 ml of methanol 7.0 g of tert-butylamine and 30 ml of benzene were added. The reaction mixture was 3 hours heated to reflux and evaporated. The remaining oil crystallized when ethanol was added became. F. = 78.5 to 79.5 C. 2.5 g of this compound in 75 ml of absolute ethanol were under normal conditions hydrogenated with Raney nickel. After filtering off the catalyst and evaporation the remaining oil was dried with ethanol / benzene. The base in ethanol was made with hydrogen bromide treated in ethanol and evaporated. The residue can be crystallized from F'sessig / chloroform will. F. = 93 to 96 ° C.
Das IR-Spektrum dieses Produktes war identisch mit dem des Produktes der unter c) aufgeführten Methode.The IR spectrum of this product was identical to that of the product listed under c) Method.
b) Zu einer Lösung von 3.5 g 3'.5'-Dibenzyloxyphenylepoxyäthan in 100 ml Äthanol wurden 2,7 g tert.-Butylamin in 20 ml Äthanol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann eingedampft. Der kristalline Rückstand kann aus absolutem Äther umkristallisiert werden. Der Schmelzpunkt von l-(3',5'-Dibenzyloxyphenyl)-2-(tert.-butylamino)-äthanol beträgt 119 bis 122"C. Die Hydrierung wurde in gleicher Weise wie unter 2a) beschrieben durchgeführt. F. = 93 bis 97°C.b) 2.7 g were added to a solution of 3.5 g of 3'.5'-dibenzyloxyphenylepoxyethane in 100 ml of ethanol tert-Butylamine added in 20 ml of ethanol. The reaction mixture was refluxed for 4 hours boiled and then evaporated. The crystalline residue can be recrystallized from absolute ether. The melting point of 1- (3 ', 5'-dibenzyloxyphenyl) -2- (tert-butylamino) ethanol is 119 to 122 "C. The hydrogenation was carried out in the same way as as described under 2a). F. = 93 to 97 ° C.
c) 2,4 g 3,5 - Dibenzyloxy - (.1 - (tert. - butylamino)-acetophenonhydrobromid in 200 ml Eisessig wurdenc) 2.4 g of 3,5-dibenzyloxy- (.1 - (tert-butylamino) -acetophenone hydrobromide in 200 ml of glacial acetic acid
ss in Gegenwart von 0,3 g 1 Obiger Pa'ladiumkohle bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Äthanol wurde zugegeben, um ausgefallenes Reaktionsprodukt zu !Ösen. Der Katalysator wurde abfiltriert und der Rest zur Trockne eingedampft (F. = 205ss in the presence of 0.3 g of 1 above Pa'ladiumkohle hydrogenated at room temperature and normal pressure. Ethanol was added to precipitate reaction product close! eyelets. The catalyst was filtered off and the residue was evaporated to dryness (m.p. = 205
(>o bis 2060C). 50 ml absolutes Äthanol wurden zugesetzt, und die Lösung wurde in Gegenwart von 0,3 10%iger Palladiumkohle bei 35°C und 5atü hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und der Rest zur Trockne eingedampft. Dann wurde aus Eisessig/(> o to 206 0 C). 50 ml of absolute ethanol were added and the solution was hydrogenated in the presence of 0.3 10% palladium-on-carbon at 35 ° C. and 5 atmospheres. The catalyst was filtered off and the residue evaporated to dryness. Then glacial acetic acid became
<>s Chloroform umkristallisiert: F. = 93 bis 97°C für das Monohydrat.<> s Chloroform recrystallized: F. = 93 to 97 ° C for the monohydrate.
d) 15 g 3,5 - Dibenzyloxy -1» - (benzyl - tert. - butylamino)-acetophcnonhydrogensulfat in 200 ml Eisessigd) 15 g of 3,5 - dibenzyloxy - 1 »- (benzyl - tert - butylamino) acetophynone hydrogen sulfate in 200 ml of glacial acetic acid
wurden in einer Druckreaktionsapparatur in Gegenwart von 1.5 g 10°/oiger Pall.i liumkohle hei 5011C' und 5 atii hydriert. Die Reaktionszeit betrug 5 Stunden. Der Katalysator wurde abfiltriert, das I-'il!ral wurde zur Trockne eingedampft, und man erhielt dabei das Hydrogensulfat von l-(3.5-Dihydroxyphenyl)-2-(tert.-butylamino)-äthanol. Diese Verbindung ist hygroskopisch, jedoch kann sie in das nichthygroskopische Sulfat in der folgenden Weise umgewandelt werden:were hydrogenated in a pressure reaction apparatus in the presence of 1.5 g 10% Pall.i liumkohle at 50 11 C 'and 5 atii. The reaction time was 5 hours. The catalyst was filtered off, the I-'il! Ral was evaporated to dryness, and the hydrogen sulfate of 1- (3,5-dihydroxyphenyl) -2- (tert-butylamino) ethanol was obtained. This compound is hygroscopic, however it can be converted to the non-hygroscopic sulfate in the following ways:
Das Hydrogensulfat wurde in Wasser gelöst und der pH der Lösung auf 5.6 (pH-Meter) mit 0.1 n-Ndtriumhydroxyd'ösung eingestellt. Die Wasserlösung wurde zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde mit absolutem Äthanol Benzol getrocknet und noch einmal zur Tr· ~knc eingedampft. Das verbleibende Kris'allgemisch wurde in einer Soxhlet-Extraktionsapparatur mit absolutem Methanol extrahiert. Aus der Melhanotphase kristallisierte das Sulfat von 1 -(3',5'-Dihydroxyphenyl)-2-(tert.-butylamino)-äthanol. F. = 246 bis 248° C.The hydrogen sulfate was dissolved in water and the pH of the solution was increased to 5.6 (pH meter) with 0.1 n-Ndtriumhydroxyd'ösung set. The water solution was evaporated to dryness and the residue benzene was dried with absolute ethanol and evaporated again to dryness. That remaining crystal mixture was in a Soxhlet extraction apparatus extracted with absolute methanol. The sulfate crystallized from the melhanot phase of 1 - (3 ', 5'-dihydroxyphenyl) -2- (tert-butylamino) ethanol. F. = 246 to 248 ° C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3,5-Dibenzyl oxy - in - (benzyl - tert. - butylamino) - acetophenon - hydrogensulfat wurde folgendermaßen hergestellt:Used as a starting material 3,5-dibenzyl oxy - in - (. Benzyl - tert - butylamino) - acetophenone - hydrogen sulphate was prepared as follows:
Zu einer Lösung von 32 g Benzyl-leit.-butylamin in 300 ml absolutem Äthanol von Rückflußtemperatur wurden 32 g 3,5-Dibenzyloxy-i»-bromacetophenon in 100 ml trockenem Benzol zugesetzt. Das Gemisch wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann eingedampft. Wenn absoluter Äther zu dem Rückstand zugesetzt wurde, fiel Benzyl-tert.-butylaminhydrobromid aus. Die ausgefällte Verbindung wurde abfiltriert, und zu dem Filtrat wurde ein l'lberschuß an 2 η-Schwefelsäure zugegeben. Bei dieser Zugabe wurde das Hydrogensulfat von 3,5-Dibenzyloxy)-o)-(benzyl-tert.-butylam:no)-acetophenon ausgefällt. Es wurde aus Aceton/Äther umkrislallisiert. Da das Produkt mit verschiedenen organischer. Lösungsmitteln kristallisiert, variiert der Schmelzpunkt mit der Art und Menge des Kristallsolvates, doch kann das Produkt direkt für die Hydrierung verwendet werden.To a solution of 32 g of benzyl-leit.-butylamine in 300 ml of absolute ethanol at reflux temperature were 32 g of 3,5-dibenzyloxy-i »-bromoacetophenone in 100 ml of dry benzene were added. The mixture was refluxed for 20 hours and then evaporated. When absolute ether was added to the residue, benzyl tert-butylamine hydrobromide fell the end. The precipitated compound was filtered off and the filtrate became an excess of oil added to 2 η-sulfuric acid. With this addition, the hydrogen sulfate of 3,5-dibenzyloxy) -o) - (benzyl-tert-butylam: no) -acetophenone failed. It was recrystallized from acetone / ether. As the product with various organic. Solvents crystallizes, the melting point varies with the type and amount of the crystal solvate, but may the product can be used directly for the hydrogenation.
e) 1,1 g 3,5-Diacetoxy-(o-(benzyI-tert.-butylamino)-acetophenon, F. = 171 bis 173° C, wurden in warmem absolutem Äthanol gelöst, worauf 0,1 g 10%ige Palladiumkohle zugesetzt wurde. Die Lösung wurde dann bei 50° C und 5 atü über Nacht hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Volumen der Lösung durch Eindampfe,-· reduziert. Das Hydrobromid von 1 - (3',5' - Diacetoxyphenyl) - 2 - (terl. - butylamino)-äthanol mit 1 Mo! Kristallwasser wurde bei der Zugabe von Äther ausgefällt. F. = 108 bis 11 PC. Die schützenden Acetylgruppen wurden durch Kochen des 1 - (3',5' - Diacetoxyphenyl) - 2 - (lert. - butylamino)-äthanolhydrobromids mit l%iger Bromwasserstoffsäure während 3 Stunden entfernt. Nach dem Eindampfen und Trocknen wurde das Produkt wie unter 2c) beschrieben umkristallisiert. F. = 94 bis 97"C.e) 1.1 g of 3,5-diacetoxy- (o- (benzyI-tert-butylamino) -acetophenone, F. = 171 to 173 ° C, were dissolved in warm absolute ethanol, whereupon 0.1 g of 10% palladium carbon was added. The solution was then hydrogenated at 50 ° C. and 5 atmospheres overnight. The catalyst was filtered off and the volume of the solution was reduced by evaporation. The hydrobromide of 1 - (3 ', 5' - diacetoxyphenyl) - 2 - (terl. - butylamino) ethanol with 1 month! Water of crystallization was precipitated when ether was added. F. = 108 to 11 pcs. the Protective acetyl groups were obtained by boiling the 1 - (3 ', 5' - diacetoxyphenyl) - 2 - (lert. - butylamino) ethanol hydrobromide removed with 1% hydrobromic acid for 3 hours. After evaporation and drying the product was as below 2c) described recrystallized. F. = 94 to 97 "C.
l-(3',5'-Dihydroxyphenyl)-2-(cyclobutylamino)-iithanolhydrobromid 1- (3 ', 5'-dihydroxyphenyl) -2- (cyclobutylamino) -iithanol hydrobromide
4.2 g S^-Dibcnzyloxy-M-ibenzylcyclobutylamino)-aectophenonhydrobromid wurden in Äthanol gelöst, und 0,5 g 10%igc Palladiumkohle wurden zugesetzt. Die Hydrierung wurde in einer Druckreaktionsapparatur bei etwa 500C und 5 atü durchgeführt. Die Reaktionszeit betrug etwa 15 Stunden. Dei Katalysator wurde dann abfillricrt. und beim Eindampfen kristallisierte das l-(3'.5'-Dihydroxypheny!)-2-(cye!obutylaminoHithanolhydrobromid aus. Dieses wurde s ausÄthanol Äther (1 : IHimkristallisierl. F. = 227 bis 228; C.4.2 g of S ^ -dibcnzyloxy-M-ibenzylcyclobutylamino) -aectophenone hydrobromide were dissolved in ethanol, and 0.5 g of 10% palladium carbon was added. The hydrogenation was carried out in a pressure reaction apparatus at about 50 ° C. and 5 atm. The reaction time was about 15 hours. The catalyst was then bottled. and on evaporation the 1- (3'.5'-Dihydroxypheny!) - 2- (cye! obutylaminoHithanolhydrobromid crystallized out. This was s from ethanol ether (1: IHimkristallisierl. F. = 227 to 228 ; C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3.5-Dibenzyloxy - m - (benzylcyclobutylamino) - acetophenonhydrobromid wurde folgendermaßen hergestellt: The 3,5-dibenzyloxy - m - (benzylcyclobutylamino) - acetophenone hydrobromide used as starting material was prepared as follows:
ig 5.5 g BenzylcycTobutylamin wurden in 100 ml absolutem" Äthanol' gelöst, und 7.0 g 3.5-Dibcnzylo\yfii-bromacetopheno:1 in 30 ml trockenem Benzol wurden zu dieser Lösung zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Rückfluß gekocht 5.5 g of benzylcyc-to-butylamine were dissolved in 100 ml of absolute "ethanol", and 7.0 g of 3,5-Dibcnzylo \ yfii-bromoacetopheno: 1 in 30 ml of dry benzene were added to this solution. The reaction mixture was refluxed overnight
is und dann eingedampft. Wenn absoluter Äther /u dem Rückstand zugesetzt wurde, fiel das Benzylcjelobutylaminhydrobromid aus und wurde abfiliriert. Bei der Zugabe von 10%iger Bromwasserstoffsäure zu dem Filtrat fiel das 3.5-DiOenzyloxy-.^-(ben/.ylcyc'obutylam'inoj-acetophcnonhydrobromiii aus. Es wurde aus Aceton Äther mkris'allisiert. F. = 85 bis 88 C.is and then evaporated. When absolute ether / u dem The residue was added, the benzylcyelobutylamine hydrobromide fell and was filtered off. With the addition of 10% hydrobromic acid 3,5-DiOenzyloxy -. ^ - (ben / .ylcyc'obutylam'inoj-acetophynonhydrobromiii the end. It was crystallized from acetone, ether. F. = 85 to 88 C.
l-(3',5'-Dipivaloyloxyphenyl)-2-(tert.-butylatnino)-äthanolhydrobromid 1- (3 ', 5'-Dipivaloyloxyphenyl) -2- (tert-butylatnino) -ethanol hydrobromide
3,0 g 3,5 - Dipivaloyloxy - m - (benzyl - tert. - butylamino)-acetophenonhydrobromid wurden in absolutem Äthanol gelöst und in einem Druckreaktor 20 Stunden bei 50" C und 5 al in Gegenwart von 0,3 g Palladium auf Aktivkohle (10%ig) hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Fillrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Chloroform/Äther/Petroläther (Kp. 60 bis 85= C) umkristallisiert. Ausbeute 1,8 g. F. = 190 bis 192° C.3.0 g of 3,5 - Dipivaloyloxy - m - (benzyl - tert -. Butylamino) -acetophenonhydrobromid were dissolved in absolute ethanol and in a pressure reactor for 20 hours at 50 "C and 5 g of al in the presence of palladium on activated carbon 0.3 hydrogenated (10%). the catalyst was filtered and evaporated the Fillrat to dryness. the residue was recrystallized from chloroform / ether / petroleum ether (bp. = 60 to 85 C). yield 1.8 g. mp = 190-192 ° C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3,5-Dipivaloyloxy - ω - (benzyl - tert. - butylamino) - acetophenonhydrobromid wurde folgendermaßen hergestellt: The 3,5-dipivaloyloxy - ω - (benzyl - tert - butylamino) - acetophenone hydrobromide used as starting material was prepared as follows:
Zu 16,0 g 3,5-Dipivaloyloxy-</)-bromacetophenon in 200 ml trockenem Benzol wurden 22,0 g Benzyltert.-butylamin zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann bei Raumtemperatur 15 Stunden stehengelassen. Die Benzolphase wurde zur Trockne eingedampft, und absoluter Äther wurde zugesetzt. Benzyl-tert.-butylamhihydrcbromid kristallisierte aus und wurde abfiltriert. 50 ml 10%ige Bromwasserstoffsäure wurden dem Filtrat unter Rühren zugesetzt, worauf 3,5-Dipivaloyloxy - <» - (benzyl - tert. - butylamino) - acetophenonhydrobtomid auskristallisierte. Ausbeule 11,0g. F. = 162 bis 167°C.To 16.0 g of 3,5-dipivaloyloxy - </) - bromoacetophenone in 200 ml of dry benzene was added 22.0 g of benzyl-tert-butylamine. The reaction mixture was refluxed for 4 hours and then allowed to stand at room temperature for 15 hours. The benzene phase was evaporated to dryness and absolute ether was added. Benzyl-tert-butylamhihydric bromide crystallized out and was filtered off. 50 ml of 10% hydrobromic acid were added to the filtrate with stirring, whereupon 3,5-dipivaloyloxy - <»- (benzyl - tert - butylamino) - acetophenone hydrobtomide crystallized out. Dent removal 11.0g. M.p. = 162 to 167 ° C.
B e i s ρ i e 1 4B e i s ρ i e 1 4
l-(3',5'-Diaceloxyphenyl)-2-(tert.-butylamino)-äthanolhydrobromid 1- (3 ', 5'-diaceloxyphenyl) -2- (tert-butylamino) ethanol hydrobromide
1,0 g 3,5 - Diacetoxy -1» - (lert. - butylamino) - aceto-(K) phenonhydrobromid wurde in absolutem Äthanol gelöst und in einem Druckreaktor bei 500C und 5 at in Gegenwart von 0,1 g Palladiumkohle (10% ig) 17 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Volumen des Filtrates durch Eindampfen eingeengt. Nach Zugabe von absolutem Äther kristallisierte das Hydrobromid des l-(3',5'-Diacctoxyphenyl)-2-(tcrt.-butylamino)-äthanols aus. Ausbeute 0,7 g. F. = 108 bis 111°C.1.0 g of 3,5 - diacetoxy - 1 '- (lert -. Butylamino) - acetonitrile (K) was phenonhydrobromid dissolved in absolute ethanol and in a pressure reactor at 50 0 C and 5 atm in the presence of 0.1 g of palladium on carbon (10%) hydrogenated for 17 hours. The catalyst was filtered off and the volume of the filtrate was concentrated by evaporation. After the addition of absolute ether, the hydrobromide of 1- (3 ', 5'-diacctoxyphenyl) -2- (tert-butylamino) -ethanol crystallized out. Yield 0.7g. M.p. = 108 to 111 ° C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3,5-Diacctoxy - ο - (tert. - butylamino) - acetophenonhydrobromid wurde wie folgt hergestellt:The 3,5-diacctoxy- ο - (tert-butylamino) -acetophenone hydrobromide used as starting material was prepared as follows:
57,0 g 3,5 - Dibcnzyloxy - ω - (benzyl - tcrt. - butylamino)-acetophenonhydrobromid wurden in 400 ml Eisessig gelöst und bei Atmosphiirendruck und Raumtemperatur in Gegenwart von 3,0 g Palladiumkohle (10°/oig) hydriert. Nach Aufnahme der berechneten WasserstofTmenge wurde die Hydrierung abgebrochen. Absolutes Äthanol wurde zugesetzt, bis das gebildete kristalline Produkt gelöst war. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Volumen des Filtrates eingeengt, bis die Kristallisation begann. Ausbeute 20,0 g.57.0 g of 3,5-dibenzyloxy-ω - (benzyl-tert-butylamino) -acetophenone hydrobromide were dissolved in 400 ml of glacial acetic acid and at atmospheric pressure and room temperature hydrogenated in the presence of 3.0 g of palladium carbon (10%). After recording the calculated Hydrogen quantity, the hydrogenation was terminated. Absolute ethanol was added until it formed crystalline product was dissolved. The catalyst was filtered off and the volume of the filtrate was concentrated, until crystallization started. Yield 20.0g.
3,0 g des so gewonnenen 3,5-Dihydroxy-r«-{lert.-butylamino)-acetophenonhydrobromids wurden unter3.0 g of the 3,5-dihydroxy-r «- {lert.-butylamino) acetophenone hydrobromide obtained in this way were taking
Rühren mit 2,5 g Essigsäureanhydrid in 75 ml Eisessig unter einer Stickstoffatmosphäre 16 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückfluß stand in Äthanol gelöst. Nach Zugabe von absolutem Äther kristallisierte 3,5 - Diacetoxy - m - (tert. - butylamino) - acetophenonhydrobromid aus und wurde aus Methanol/Äther umkristallisiert. Ausbeute 2,0g. F. = 191 bis 193°C. Die Ester l-(3',5'-Diisobutyryloxyphcnyl)-2-(tert.-butylamino)-äthanolhydrobromid (F. = 168 bis 170"C) und l-(3',5'-Dipropionyloxyphenyl)-2-(tcrt.-butylamino) - äthanolhydrobromid (F. = 114 bis 117° C) können nach derselben Methode bereitet werden, wie tür 1 -(3',5'-Diacctoxyphenyl)-2-(tert.-butylamino)-äthanolhydrobromid beschrieben.Stirring with 2.5 g of acetic anhydride in 75 ml of glacial acetic acid under a nitrogen atmosphere under reflux for 16 hours. The solvent was evaporated and the reflux was dissolved in ethanol. After addition of absolute ether crystallized 3,5 - diacetoxy - m - (tert -. Butylamino) - acetophenonhydrobromid and was recrystallized from methanol / ether. Yield 2.0g. M.p. = 191 to 193 ° C. The esters 1- (3 ', 5'-Diisobutyryloxyphcnyl) -2- (tert-butylamino) -ethanol hydrobromide (F. = 168 to 170 "C) and 1- (3', 5'-Dipropionyloxyphenyl) -2- ( tert-butylamino) ethanol hydrobromide (temperature = 114 to 117 ° C) can be prepared using the same method as described for 1- (3 ', 5'-diacctoxyphenyl) -2- (tert-butylamino) ethanol hydrobromide.
Claims (2)
OH HCH-CH 2 -N -R
OH H
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE14182/66A SE335359B (en) | 1966-10-19 | 1966-10-19 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1643296A1 DE1643296A1 (en) | 1971-09-30 |
| DE1643296B2 true DE1643296B2 (en) | 1973-10-25 |
| DE1643296C3 DE1643296C3 (en) | 1974-06-12 |
Family
ID=20298669
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1793759A Expired DE1793759C3 (en) | 1966-10-19 | 1967-10-17 | H3 ', 5'-dihydroxyphenyl) -2- (imethylcyclobutylamino) ethanol and its physiologically acceptable acid addition salts, processes for their preparation and pharmaceuticals containing them |
| DE1643296A Expired DE1643296C3 (en) | 1966-10-19 | 1967-10-17 | l-Aryl-2-alkylaminoethanols and their physiologically acceptable acid addition salts, processes for their preparation and pharmaceuticals containing them |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1793759A Expired DE1793759C3 (en) | 1966-10-19 | 1967-10-17 | H3 ', 5'-dihydroxyphenyl) -2- (imethylcyclobutylamino) ethanol and its physiologically acceptable acid addition salts, processes for their preparation and pharmaceuticals containing them |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (4) | AT287678B (en) |
| BE (1) | BE704932A (en) |
| CH (1) | CH510625A (en) |
| DE (2) | DE1793759C3 (en) |
| DK (2) | DK128491B (en) |
| ES (5) | ES346131A1 (en) |
| FI (1) | FI50786C (en) |
| FR (1) | FR8011M (en) |
| GB (1) | GB1199630A (en) |
| IT (1) | IT8048168A0 (en) |
| NL (2) | NL151693B (en) |
| NO (1) | NO120686B (en) |
| SE (1) | SE335359B (en) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4138581A (en) | 1969-04-01 | 1979-02-06 | Sterling Drugs Inc. | 3(Hydroxy or hydroxymethyl)-4(hydroxy)-α-(aminomethyl)benzyl alcohols |
| EP0046144B1 (en) * | 1980-07-09 | 1984-04-11 | Aktiebolaget Draco | Therapeutically active derivatives of phenylethanol amines |
| DE3163871D1 (en) | 1980-07-09 | 1984-07-05 | Draco Ab | 1-(dihydroxyphenyl)-2-amino-ethanol derivatives; preparation, compositions and intermediates |
| US4853381A (en) * | 1984-04-17 | 1989-08-01 | Glaxo Group Limited | Ethanolamine compounds |
| US4581225A (en) * | 1984-04-25 | 1986-04-08 | Eli Lilly And Company | Sustained release intranasal formulation and method of use thereof |
| EP0213108A3 (en) * | 1985-06-26 | 1987-07-15 | Kurt Dr. Burghart | Pharmaceutical preparation containing an antihypotonic as the active agent |
| WO2013081565A1 (en) | 2011-11-21 | 2013-06-06 | Mahmut Bilgic | Pharmaceutical compositions comprising roflumilast and terbutaline |
| WO2014108449A1 (en) | 2013-01-08 | 2014-07-17 | Atrogi Ab | A screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment |
| WO2018182546A1 (en) | 2017-03-27 | 2018-10-04 | İlko Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Şirketi | Stabilized pharmaceutical syrup composition comprising terbutaline sulphate and ambroxol hydrochloride |
| GB201714745D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
| GB201714736D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
| GB201714734D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
| GB201714740D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
| CN110057932B (en) * | 2019-04-22 | 2022-03-15 | 上海旭东海普药业有限公司 | Method for analyzing terbutaline sulfate related substances by high performance liquid chromatography |
| CN111440078A (en) * | 2020-04-26 | 2020-07-24 | 梯尔希（南京）药物研发有限公司 | Preparation method of terbutaline derivative |
| CN113264839B (en) * | 2021-04-27 | 2022-08-30 | 苏州弘森药业股份有限公司 | Method for preparing levo-terbutaline by using chiral prosthetic group |
| GB202205895D0 (en) | 2022-04-22 | 2022-06-08 | Atrogi Ab | New medical uses |
-
1966
- 1966-10-19 SE SE14182/66A patent/SE335359B/xx unknown
-
1967
- 1967-10-10 AT AT09420/69A patent/AT287678B/en active
- 1967-10-10 AT AT09421/69A patent/AT287679B/en active
- 1967-10-10 AT AT941969A patent/AT288356B/en not_active IP Right Cessation
- 1967-10-10 AT AT915967A patent/AT286964B/en not_active IP Right Cessation
- 1967-10-11 BE BE704932D patent/BE704932A/xx not_active IP Right Cessation
- 1967-10-12 CH CH1425567A patent/CH510625A/en not_active IP Right Cessation
- 1967-10-16 ES ES346131A patent/ES346131A1/en not_active Expired
- 1967-10-17 FR FR124741A patent/FR8011M/fr not_active Expired
- 1967-10-17 DE DE1793759A patent/DE1793759C3/en not_active Expired
- 1967-10-17 DE DE1643296A patent/DE1643296C3/en not_active Expired
- 1967-10-18 NO NO170180A patent/NO120686B/no unknown
- 1967-10-18 GB GB47505/67A patent/GB1199630A/en not_active Expired
- 1967-10-18 DK DK518567AA patent/DK128491B/en unknown
- 1967-10-19 FI FI672811A patent/FI50786C/en active
- 1967-10-19 NL NL676714191A patent/NL151693B/en not_active IP Right Cessation
-
1968
- 1968-12-14 ES ES361432A patent/ES361432A1/en not_active Expired
- 1968-12-14 ES ES361431A patent/ES361431A1/en not_active Expired
- 1968-12-14 ES ES361429A patent/ES361429A1/en not_active Expired
- 1968-12-14 ES ES361433A patent/ES361433A1/en not_active Expired
-
1975
- 1975-11-27 NL NL7513854A patent/NL7513854A/en unknown
-
1976
- 1976-10-18 DK DK468876A patent/DK468876A/en unknown
-
1980
- 1980-03-14 IT IT8048168A patent/IT8048168A0/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES361429A1 (en) | 1970-11-01 |
| FR8011M (en) | 1970-07-27 |
| AT286964B (en) | 1971-01-11 |
| IT8048168A0 (en) | 1980-03-14 |
| AT287679B (en) | 1971-02-10 |
| FI50786C (en) | 1976-07-12 |
| NL151693B (en) | 1976-12-15 |
| DE1793759A1 (en) | 1973-08-16 |
| GB1199630A (en) | 1970-07-22 |
| DK128491B (en) | 1974-05-13 |
| DE1643296C3 (en) | 1974-06-12 |
| BE704932A (en) | 1968-02-15 |
| DE1643296A1 (en) | 1971-09-30 |
| FI50786B (en) | 1976-03-31 |
| ES361433A1 (en) | 1970-11-01 |
| ES361432A1 (en) | 1970-11-01 |
| DE1793759C3 (en) | 1979-01-11 |
| AT288356B (en) | 1971-03-10 |
| DK468876A (en) | 1976-10-18 |
| ES346131A1 (en) | 1969-05-16 |
| NL6714191A (en) | 1968-04-22 |
| ES361431A1 (en) | 1970-11-01 |
| NO120686B (en) | 1970-11-23 |
| NL7513854A (en) | 1976-03-31 |
| CH510625A (en) | 1971-07-31 |
| SE335359B (en) | 1971-05-24 |
| DE1793759B2 (en) | 1978-05-11 |
| AT287678B (en) | 1971-02-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE965036C (en) | Process for the preparation of p-(bis-2-chloroethylamino)-ª‰-phenyl-alanine | |
| DE1643296B2 (en) | 1 aryl 2 alkylaminoathanoles and their physiologically acceptable acid addition salts, processes for their preparation and pharmaceuticals containing them | |
| DE1493887C3 (en) | Alkanolamine derivatives, processes for their preparation and pharmaceuticals containing them | |
| DE2106209B2 (en) | p-substituted phenoxypropanolamines, processes for their production and pharmaceuticals based on them | |
| DE1275069B (en) | 1- (3 ', 5'-dihydroxyphenyl) -1-hydroxy-2-isopropylaminoalkanes and processes for their preparation | |
| DE1468092B2 (en) | AMINOPROPOXY DERIVATIVES OF TETRAHYDRONAPHTHALINE AND INDAN, THEIR ACID ADDITIONAL SALTS, THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND THE PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM | |
| DE2020864B2 (en) | p-Substituted 1-phenoxy-3-alkylaminopropan-2-ols, manufacturing process and pharmaceuticals | |
| DE1815808A1 (en) | Benzene derivatives | |
| DE1245357B (en) | Process for the preparation of basic ethers of substituted hydroxybenzoic acid amides | |
| CH640507A5 (en) | Process for preparing novel 1-aryloxy-2-hydroxy-3-aminopropanes | |
| DE2061864A1 (en) | ||
| DE951723C (en) | Process for the preparation of N-substituted normorphine or dihydronormorphine compounds or their esters and salts | |
| DE2013256C (en) | ||
| DE2612506C2 (en) | 4-Hydroxy-α- [(3,4-methylenedioxyphenyl) isopropylaminomethyl] -3- (methylsulfonylmethyl) benzyl alcohols, processes for their preparation and pharmaceuticals containing these compounds | |
| DE2237228A1 (en) | ALDEHYDE DERIVATIVES | |
| EP0003298A2 (en) | 4-Hydroxy-2-benzimidazolin-thion derivatives, process for their preparation and medicaments containing them | |
| DE1768818C3 (en) | Anthranilic acid amides and processes for their preparation | |
| CH644763A5 (en) | SCINTIGRAPHIC AGENT AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF. | |
| DE2157694C3 (en) | Phenylacetic acid derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing phenylacetic acid derivatives | |
| AT265530B (en) | Process for the preparation of new isoquinoline derivatives | |
| CH498836A (en) | Pharmaceutical piperidine derivs prodn | |
| AT276368B (en) | Process for the production of new pyrrole derivatives and their salts | |
| DE1493579C (en) | Process for the production of new pharmaceutically valuable compounds | |
| AT277226B (en) | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF NEW PYRROL DERIVATIVES AND THEIR SALT | |
| CH643536A5 (en) | ALKANOLAMINE DERIVATIVES. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |